麻省理工学院的新型核磁共振成像技术揭示大脑深处隐藏的光线

麻省理工学院的新型核磁共振成像技术揭示大脑深处隐藏的光线 现在，麻省理工学院的工程师们想出了一种新方法来检测大脑中这种被称为生物发光的光：他们改造了脑血管，使其表达一种蛋白质，这种蛋白质能使血管在光的作用下扩张。这种扩张可以通过磁共振成像（MRI）观察到，从而使研究人员能够精确定位光源。"我们在神经科学以及其他领域面临的一个众所周知的问题是，在深层组织中使用光学工具非常困难。"麻省理工学院生物工程、脑与认知科学以及核科学与工程学教授艾伦-贾萨诺夫（Alan Jasanoff）说："我们研究的核心目标之一就是想出一种方法，以相当高的分辨率对深层组织中的生物发光分子进行成像。"贾萨诺夫和他的同事们开发的新技术可以让研究人员比以前更详细地探索大脑的内部运作。贾萨诺夫同时也是麻省理工学院麦戈文大脑研究所的副研究员，他是这项研究的资深作者，研究报告发表在今天（5月10日）的《自然-生物医学工程》上。麻省理工学院前博士后罗伯特-奥伦多夫（Robert Ohlendorf）和李楠是这篇论文的主要作者。一种利用磁共振成像（MRI）检测大脑生物发光的新方法。麻省理工学院开发的这项技术可以让研究人员比以前更详细地探索大脑的内部运作。图为血管在转导了光敏基因后呈现鲜红色。图片来源：研究人员提供生物发光蛋白存在于许多生物体内，包括水母和萤火虫。科学家利用这些蛋白质标记特定的蛋白质或细胞，然后用发光仪检测它们的发光。荧光素酶就是经常用于此目的的蛋白质之一，它有多种形式，能发出不同颜色的光。贾萨诺夫的实验室专门研究利用核磁共振成像技术为大脑成像的新方法，他们希望找到一种方法来检测大脑深处的荧光素酶。为此，他们想出了一种将脑血管转化为光探测器的方法。一种流行的核磁共振成像是通过成像大脑中血流的变化来实现的，因此研究人员设计了血管本身，使其通过扩张对光做出反应。贾萨诺夫说："血管是功能性核磁共振成像和其他无创成像技术中成像对比度的主要来源，因此我们认为可以通过光敏血管本身，将这些技术成像血管的内在能力转化为成像光的手段。"为了使血管对光敏感，研究人员设计血管表达一种叫做Beggiatoa光活化腺苷酸环化酶（bPAC）的细菌蛋白质。当暴露在光线下时，这种酶会产生一种叫做 cAMP 的分子，从而导致血管扩张。血管扩张时，会改变含氧血红蛋白和脱氧血红蛋白的平衡，而这两种血红蛋白具有不同的磁性。这种磁性的变化可以通过核磁共振成像检测到。BPAC 专门对波长较短的蓝光做出反应，因此它能检测到近距离内产生的光线。研究人员使用病毒载体将 bPAC 的基因专门传递给构成血管的平滑肌细胞。将这种载体注射到小鼠体内后，整个大脑大面积的血管都变得对光敏感。"血管在大脑中形成了一个极为密集的网络。大脑中的每个细胞距离血管都在几十微米之内，"贾萨诺夫说。"我喜欢用这样的方式来描述我们的方法：我们基本上把大脑的血管变成了一台三维照相机"。一旦血管对光敏感，研究人员就植入经过改造的细胞，如果存在一种叫做CZT的底物，这些细胞就会表达荧光素酶。在大鼠身上，研究人员能够通过核磁共振成像检测荧光素酶，从而发现扩张的血管。研究人员随后测试了他们的技术能否检测到大脑自身细胞产生的光，如果这些细胞被设计成能表达荧光素酶的话。他们将一种名为GLuc的荧光素酶基因植入大脑深部区域（即纹状体）的细胞中。将CZT底物注入动物体内后，核磁共振成像会显示出发光的部位。贾萨诺夫说，这项技术被研究人员称为利用血液动力学的生物发光成像技术（BLUsH），可以通过多种方式帮助科学家了解更多有关大脑的信息。其一，通过将荧光素酶的表达与特定基因联系起来，可用于绘制基因表达变化图。这有助于研究人员观察基因表达在胚胎发育和细胞分化过程中或新记忆形成时的变化。荧光素酶还可用于绘制细胞间的解剖连接图，或揭示细胞如何相互交流。研究人员现在计划探索其中的一些应用，并将该技术用于小鼠和其他动物模型。编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：

梅奥诊所的新研究揭示了阿尔茨海默病的分子线索

梅奥诊所的新研究揭示了阿尔茨海默病的分子线索 梅奥诊所的研究人员及其合作者发现了这种功能障碍的独特分子特征，有可能为这种疾病带来新的诊断和治疗方法。他们的研究成果发表在《自然通讯》（Nature Communications）上。"这些特征很有可能成为捕捉阿尔茨海默病大脑变化的新型生物标记物，"资深作者、佛罗里达州梅奥诊所神经科学系主任、梅奥诊所阿尔茨海默病遗传学和内表型实验室负责人、医学博士Nilüfer Ertekin-Taner说。为了开展这项研究，研究小组分析了梅奥诊所脑库中的人类脑组织，以及已发表的数据集和合作机构的脑组织样本。研究队列包括 12 名阿尔茨海默病患者和 12 名未确诊阿尔茨海默病的健康患者的脑组织样本。所有参与者都捐献了自己的组织用于科学研究。研究人员说，利用这些数据集和外部数据集，研究小组分析了六个以上脑区的数千个细胞，使这项研究成为迄今为止对阿尔茨海默病血脑屏障最严格的研究之一。他们重点研究了脑血管细胞（占大脑细胞类型的一小部分），以研究与阿尔茨海默病有关的分子变化。他们特别研究了在维持血脑屏障方面发挥重要作用的两种细胞类型：维持血管完整性的大脑"守门员" - 周细胞，以及它们的支持细胞 - 星形胶质细胞，以确定它们是否以及如何相互作用。他们发现阿尔茨海默病患者的样本显示出这些细胞之间的交流发生了改变，这种改变是由一对分子介导的，这对分子被称为VEGFA和SMAD3，前者能刺激血管生长，后者则在细胞对外部环境的反应中发挥着关键作用。研究人员利用细胞和斑马鱼模型验证了他们的发现，即血管内皮生长因子水平升高会导致大脑中SMAD3水平降低。研究小组使用了阿尔茨海默病患者捐献者和对照组捐献者的血液和皮肤样本中的干细胞。他们用VEGFA处理这些细胞，观察它对SMAD3水平和整体血管健康的影响。VEGFA处理导致脑周细胞中SMAD3水平下降，表明这些分子之间存在相互作用。研究人员说，血液中SMAD3水平较高的捐献者血管损伤较小，阿尔茨海默病相关结果较好。研究小组说，还需要更多的研究来确定大脑中的SMAD3水平如何影响血液中的SMAD3水平。研究人员计划进一步研究 SMAD3 分子及其对阿尔茨海默病的血管和神经退行性结果，并寻找其他可能参与维持血脑屏障的分子。编译自/ScitechDailyDOI: 10.1038/s41467-024-48926-6 ... PC版： 手机版：

突破性研究揭示 COVID-19 脑雾的潜在治疗方法

突破性研究揭示 COVID-19 脑雾的潜在治疗方法 记忆力减退和学习困难是COVID-19 患者在康复过程中出现的许多令人困惑的症状之一。然而，人们对造成这些认知障碍（俗称脑雾）的机制知之甚少。在一项新的研究中，伊利诺伊大学芝加哥分校的研究人员发现了导致感染SARS-CoV-2（COVID-19 背后的病毒）的小鼠出现神经系统问题的机制。研究人员还找到了一种有助于预防这些变化的治疗方法。医学院解剖学和细胞生物学助理教授莎拉-卢茨（Sarah Lutz）领导了这项发表在《大脑》（Brain）杂志上的研究。研究小组重点研究了血脑屏障，它在多发性硬化症等其他神经系统疾病中也发挥着作用。正常情况下，血脑屏障保护大脑免受血液中潜在有害细胞或分子的侵害。但研究人员发现，受感染的小鼠血脑屏障血管渗漏，记忆力或学习能力受损。为了了解原因，研究人员观察了受感染小鼠大脑中的血管，看看哪些基因发生了最大的改变。他们发现，一种名为Wnt/β-catenin的信号通路明显减少，而这种信号通路有助于维持血脑屏障的健康，保护大脑免受损伤。根据这些结果，研究小组探讨了刺激 Wnt/beta-catenin 通路的基因疗法能否防止感染 SARS-CoV-2 的小鼠脑损伤。事实上，它就是这样做的。Lutz说："他们的血脑屏障渗漏较少，免疫细胞对大脑的浸润也较少，从而改善了学习和记忆能力。"大脑中的血管内皮细胞（绿色）和基底膜（红色）。图片来源：Sarah Lutz由于年龄是感染 COVID-19 的人类出现认知障碍的一个风险因素，研究小组在研究中重点关注年龄较大的小鼠。他们特别追踪了小鼠的轻度感染情况。由于接种了疫苗，目前人类感染COVID-19的大多数病例都是轻度感染，而不是重度感染。然而，即使是轻度感染也会导致认知障碍，Lutz 说。虽然这项研究距离为人类确立一种预防感染后认知障碍的疗法还有很长的路要走，但这项研究是在这条道路上迈出的重要一步。任何时候，只要能确定一种导致疾病的分子机制，就能了解基础生物学和一般疾病的病因。这项研究表明，改善血脑屏障的完整性对预防COVID-19并发症有好处。本杰明-戈德堡（Benjamin Goldberg）教授、UIC 生物化学与分子遗传学系主任、该研究的合著者贾莱斯-雷曼（Jalees Rehman）博士解释说，从 COVID-19 大流行中得到的一个重要教训是，即使是轻微感染也会对包括大脑在内的器官产生深远影响。"有必要对可能影响大脑的呼吸道感染开展更多研究，"雷曼说。"好消息是，通过研究感染激活的分子信号以及随后免疫系统对感染做出反应时的炎症过程，我们可以开发出新的靶向疗法，防止大脑和其他器官受到进一步损害。"编译自:ScitechDaily ... PC版： 手机版：

流感病毒如何潜入大脑 以及我们能做些什么？

流感病毒如何潜入大脑 以及我们能做些什么？ 现在，在发表于《神经病理学》（Acta Neuropathologica）的一项研究中，研究人员揭示了 IAE 可能是由病毒通过特定细胞类型进入大脑引起的，并确定了可能的治疗策略。尽管IAE越来越常见，但令人惊讶的是，人们对流感病毒如何真正进入大脑并导致脑病（脑部疾病的总称）症状知之甚少。值得注意的是，IAE 的确切治疗方法仍然缺乏，而这正是大阪大学的研究人员想要解决的问题。为了研究流感病毒如何可能导致IAE，研究小组采用了一系列方法。除了在死于IAE的人的大脑中寻找病毒颗粒外，他们还通过向血液中注射甲型流感病毒，创建了一个该疾病的小鼠模型。他们还使用细胞培养方法来观察病毒感染不同类型细胞的情况。"在人脑、注射病毒的小鼠和培养细胞中，流感病毒倾向于积聚在内皮细胞中，"该研究的主要作者 Shihoko Kimura-Ohba 解释说。"这些细胞在血液和大脑之间建立了一道屏障，对于保护大脑免受有害物质的侵害非常重要。"由流感病毒引起严重脑水肿的IAE发病机制可以在没有病毒增殖的情况下建立：流感病毒蛋白在受流感病毒感染的内皮细胞（EC）中产生和积累。在不产生子代病毒的情况下，积累的病毒蛋白会诱导内皮细胞坏死，破坏血脑屏障，导致血管渗漏和出血。图片来源：©2024 Kimura-Ohba因此，在人脑和小鼠模型中，血液和大脑之间的屏障都受到了破坏。此外，研究人员还注意到，病毒实际上并没有在这些内皮细胞中繁殖，但却有大量由病毒制造的蛋白质。该研究的资深作者 Tomonori Kimura 说："当我们看到这种病毒蛋白在大脑中积累时，我们意识到，旨在阻止病毒增殖的抗病毒药物不太可能有帮助。然而，旨在阻止病毒转录和翻译制造蛋白质的重要过程的抗病毒药物也是可用的"。当研究小组在用流感病毒处理的内皮细胞中试用这些抗病毒药物时，他们观察到病毒蛋白和细胞死亡减少了。在IAE的小鼠模型中，这些抗病毒药物在早期使用时也非常有效，这表明它们可能对人类患者有用。鉴于包括COVID-19 在内的多种不同病毒都可导致脑病，这些发现具有广泛的影响。此外，尽管IAE的护理工作在不断改进，但仍有一半以上的患者死亡或症状持续时间较长。更好地了解病毒如何导致脑病对于开发新的有效治疗方法非常重要。编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：

针对阿尔茨海默氏症的研究发现女性大脑中有更多"老"细胞

针对阿尔茨海默氏症的研究发现女性大脑中有更多"老"细胞 加利福尼亚大学圣迭戈分校的工程师们发现，某些脑细胞比其他脑细胞衰老得更快，在阿尔茨海默氏症患者中更为常见。他们还注意到，特定脑细胞的衰老在性别间存在差异，与男性大脑皮层相比，女性大脑皮层中"老"少突胶质细胞的比例相对于"老"神经元更高。这一发现得益于一种名为MUSIC（单细胞多核酸相互作用图谱）的新技术，它能让研究人员窥视单个脑细胞内部，并绘制出染色质即DNA和RNA的紧密盘绕形式之间的相互作用图谱。这项技术使研究人员能够以单细胞分辨率观察这些相互作用，并研究它们如何影响基因表达。这项工作的详细情况发表在《自然》杂志上的一篇论文中。该研究的资深作者、加州大学圣地亚哥分校雅各布斯工程学院舒建-基因-雷生物工程系教授钟胜说："MUSIC 是一种强大的工具，可以让我们更深入地挖掘阿尔茨海默病的复杂性。这项技术有可能帮助我们发现阿尔茨海默病病理的新分子机制，从而为更有针对性的治疗干预和改善患者预后铺平道路。"人脑中的细胞组成了一个复杂的网络，它们以错综复杂的方式进行交流和互动。在每个细胞中，包括染色质和 RNA 在内的基因成分动态地相互作用，决定着细胞的关键功能。随着脑细胞的生长和衰老，染色质和 RNA 之间的相互作用也会发生变化。而在每个细胞内，这些复合物也会发生很大变化，尤其是在成熟细胞中。然而，揭示这些相互作用的细微差别仍然是一项艰巨的挑战。MUSIC是一种尖端工具，它为了解单个脑细胞的内部运作提供了一个窗口。钟教授的团队利用 MUSIC 分析了 14 名 59 岁及以上捐献者的死后大脑样本，特别是人类额叶皮层组织，其中有些人患有阿尔茨海默病，有些人则没有。他们发现，不同类型的脑细胞表现出染色质和 RNA 之间不同的相互作用模式。有趣的是，短程染色质相互作用较少的细胞往往表现出衰老和阿尔茨海默病的迹象。钟说："通过这种变革性的单细胞技术，我们发现有些脑细胞比其他脑细胞'老'。他解释说，值得注意的是，与健康人相比，阿尔茨海默氏症患者的这些老化脑细胞比例更高。"这一发现有助于开发阿尔茨海默病的新疗法。如果能确定这些老化细胞中的失调基因，并了解它们在局部染色质结构中的功能，那就能确定新的潜在治疗靶点。研究还发现了脑细胞衰老的性别差异。在雌性小鼠的大脑皮层中，研究人员发现老化的少突胶质细胞与老化的神经元的比例更高。少突胶质细胞是一种脑细胞，为神经元周围提供保护层。鉴于少突胶质细胞在维持大脑正常功能方面的关键作用，老化少突胶质细胞的增加可能会加剧认知能力的衰退。女性大脑皮层中存在不成比例的老化少突胶质细胞，这可能会对女性患神经退行性疾病和精神疾病的风险增加带来新的启示。接下来，研究人员将致力于进一步优化MUSIC，以便利用它来识别导致特定脑细胞加速衰老的因素，如调控基因和基因回路。随后，研究人员将制定策略来阻碍这些基因或基因回路的活动，希望能减轻大脑的衰老。编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：

解码小鼠的思维：索尔克研究所具有里程碑意义的表观基因组大脑图谱

解码小鼠的思维：索尔克研究所具有里程碑意义的表观基因组大脑图谱 这些工作由美国国立卫生研究院的"通过推进创新神经技术进行大脑研究计划"（BRAINInitiative）负责协调，该计划的最终目标是为哺乳动物的大脑绘制一幅全新的动态图像。索尔克教授、遗传学国际理事会主席、霍华德-休斯医学研究所研究员约瑟夫-埃克（Joseph Ecker）说："通过这项工作，我们不仅获得了关于哪些细胞构成了小鼠大脑的大量信息，还了解了这些细胞内的基因是如何被调控的，以及这些基因是如何驱动细胞功能的。当利用这个基于表观基因组的细胞图谱，开始研究已知会导致人类疾病的基因变异时，就会对哪些细胞类型在疾病中可能最脆弱有了新的认识"。美国国立卫生研究院大脑计划于 2014 年启动，已为研究人员提供了 30 多亿美元的资金，用于开发变革性技术并将其应用于脑科学。2021年，得到"脑神经启示录计划"（BRAIN Initiative）支持的研究人员包括索尔克（Salk）的团队公布了小鼠大脑图谱的初稿，该图谱开创了描述神经元特征的新工具，并将这些工具应用于小鼠大脑的小切片。今年早些时候，许多相同的技术被用于绘制最初的人脑图谱。在最新的工作中，研究人员扩大了研究细胞的数量和小鼠大脑的区域，并使用了过去几年才出现的新的单细胞技术。左上图：解剖小鼠大脑的三维效果图，根据解剖的脑区划分为不同的部分；左下图：小鼠大脑的三维效果图，根据解剖的脑区划分为不同颜色的部分（黄色、蓝色、水蓝色、绿色、粉色、橙色、棕色、红色）。右上角：小鼠大脑的垂直切片，不同颜色（橙色、绿色、蓝色、水蓝色、红色、紫色）代表不同细胞类型，代表特定细胞类型在该切片中的空间位置；右下角：小鼠大脑的垂直切片，不同颜色（橙色、绿色、蓝色、水蓝色、红色、紫色）代表不同细胞类型，代表特定细胞类型在该切片中的空间位置：多色圆圈（黄色、蓝色、水蓝色、绿色、粉红色、橙色、棕色、红色）代表根据表观基因组剖析在小鼠整个大脑中发现的细胞类型的数量和多样性。资料来源：索尔克研究所全脑分析和公众可及性两篇新论文的资深作者爱德华-卡拉韦教授说："这是整个大脑的研究，以前从未有过。观察整个大脑会产生一些想法和原理，而这些想法和原理是你每次观察一个部分所无法了解的"。为了帮助其他研究小鼠大脑的研究人员，新数据通过一个在线平台公开发布，不仅可以通过数据库进行搜索，还可以使用人工智能工具 ChatGPT 进行查询。索尔克研究教授玛格丽塔-贝伦斯（Margarita Behrens）补充说："将小鼠作为模式生物的人非常多，这为他们在涉及小鼠大脑的研究中提供了一个非常强大的新工具。"这期《自然》特刊共刊登了 10 篇美国国立卫生研究院大脑计划（NIH BRAIN Initiative）的文章，其中 4 篇由索尔克研究人员合著，描述了小鼠大脑的细胞及其连接。这四篇论文中的亮点包括单细胞 DNA 甲基化图谱为了确定小鼠大脑中的所有细胞类型，索尔克研究人员采用了一次分析一个脑细胞的尖端技术。这些单细胞方法既研究细胞内DNA的三维结构，也研究DNA上附着的甲基化学基团的模式这是基因受细胞控制的两种不同方式。2019年，埃克的实验室小组开创了同时进行这两项测量的方法，这让研究人员不仅能研究出不同细胞类型中哪些基因程序被激活，还能研究出这些程序是如何开启和关闭的。研究小组发现了基因在不同细胞类型中通过不同方式被激活的例子，就像用两个不同的开关打开或关闭电灯一样。了解了这些重叠的分子回路，研究人员就能更容易地开发出干预脑部疾病的新方法。埃克实验室的博士后研究员、本文第一作者刘汉清说："如果你能了解这些细胞类型中所有重要的调控元素，你也就能开始了解细胞的发育轨迹，这对了解自闭症和精神分裂症等神经发育疾病至关重要。"研究人员还对大脑的哪些区域含有哪些细胞类型有了新的发现。在对这些细胞类型进行编目时，他们还发现脑干和中脑的细胞类型远远多于大得多的大脑皮层这表明大脑的这些较小部分可能进化出了更多的功能。单细胞染色质图另一种间接确定DNA结构以及细胞正在积极利用哪段遗传物质的方法是测试哪些DNA可以被其他分子结合。加州大学圣地亚哥分校的任兵（Bing Ren）领导的研究人员（包括索尔克的埃克和贝伦斯）利用这种称为染色质可及性的方法，绘制了来自117只小鼠的230万个脑细胞的DNA结构图。然后，研究小组利用人工智能，根据这些染色质可及性模式，预测DNA的哪些部分是细胞状态的总体调控因子。他们发现的许多调控元件都位于DNA片段中，而这些DNA片段已经与人类脑部疾病有牵连；关于哪些细胞类型使用哪些调控元件的新知识有助于确定哪些细胞与哪些疾病有牵连。神经元投射和连接在贝伦斯、卡拉韦和埃克共同撰写的另一篇论文中，研究人员绘制了整个小鼠大脑神经元之间的连接图。然后，他们分析了这些图谱与细胞内甲基化模式的对比。这让他们发现了哪些基因负责引导神经元到达大脑的哪些区域。埃克实验室的博士后研究员、该论文的共同第一作者周景天（音译）说："我们发现了某些规则，这些规则根据细胞的DNA甲基化模式决定细胞投射到哪里。"神经元之间的连接对其功能至关重要，而这套新规则可能有助于研究人员研究疾病中出现问题的原因。比较小鼠、猴子和人类的运动皮层运动皮层是哺乳动物大脑中参与计划和执行自主肢体运动的部分。贝伦斯、埃克和任领导的研究人员研究了来自人类、小鼠和非人灵长类运动皮层的 20 多万个细胞的甲基化模式和 DNA 结构，以更好地了解运动皮层细胞在人类进化过程中的变化。他们能够确定特定调控蛋白的进化与基因表达模式进化之间的相关性。他们还发现，近 80% 的人类特有的调控元件是可转座元件DNA 的移动小段，可以很容易地改变在基因组中的位置。"我认为，总的来说，这一整套研究为其他人未来的研究提供了蓝图，"索尔克分子神经生物学文森特-科茨讲座教授卡拉韦说。"研究特定细胞类型的人现在可以查看我们的数据，了解这些细胞的所有连接方式以及它们的所有调控方式。这是一种资源，可以让人们提出自己的问题"。编译自:ScitechDaily ... PC版： 手机版：