科学家解密艾滋病毒的防御系统 创新疫苗策略大有可为

科学家解密艾滋病毒的防御系统 创新疫苗策略大有可为 HIV-1 病毒颗粒(粉红色/褐黄色)从慢性感染的 H9 细胞(茶色)的一个片段中萌发和复制的透射电子显微镜照片。颗粒处于不同的成熟阶段;弧形/半圆形是开始形成的不成熟颗粒,但仍是细胞的一部分。未成熟颗粒的形态会慢慢转变为成熟形态,并表现出典型的"圆锥形或球形核心"。图片拍摄于马里兰州德特里克堡的 NIAID 综合研究设施(IRF)。图片来源:NIAID艾滋病病毒的基因多种多样,因此难以用疫苗对其进行靶向治疗,但 bNAbs 可以克服这一障碍,因为它们能与病毒中即使发生变异也保持不变的部分结合。基因靶向是一种刺激免疫系统的方法,它能引导幼稚(前体)B细胞发育成能产生bNAbs的成熟B细胞。一类名为 10E8 的 bNAbs 是开发 HIV 疫苗的优先选择,因为它能中和特别广泛的 HIV 变种。10E8 bNAb 与艾滋病毒表面糖蛋白 gp41 的一个保守区域结合,该区域参与了艾滋病毒进入人类免疫细胞的过程。由于 gp41 的关键区域隐藏在 HIV 表面的凹陷缝隙中,因此设计一种免疫原一种用于疫苗中、能引起特定免疫系统反应的分子来刺激 10E8 bNAb 的产生一直是一项挑战。之前的疫苗免疫原没有产生具有物理结构的 bNAbs,无法到达 gp41 并与之结合。为了应对这一挑战,研究人员在纳米颗粒上设计了免疫原,模仿 gp41 的特定部分的外观。他们用这些免疫原为猕猴和小鼠接种疫苗,引起了10E8 B细胞前体的特异性反应,诱导出的抗体显示出成熟为bNAbs的迹象,可以到达隐藏的gp41区域。当他们在小鼠体内使用 mRNA 编码的纳米颗粒时,也观察到了类似的反应。研究人员还发现,同样的免疫原产生的B细胞能成熟产生另一种名为LN01的gp41定向bNAb。最后,他们在实验室对人类血液样本进行分析后发现,10E8类bNAb前体自然存在于没有感染艾滋病病毒的人体内,而且他们的免疫原能与具有10E8类特征的人类幼稚B细胞结合并将其分离出来。这些观察结果表明,小鼠和猕猴的免疫数据很有希望转化为人类的免疫数据。编译来源:ScitechDaily ... PC版: 手机版:

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艾滋病毒疫苗取得突破:抗体有效地保护了创新研究中的动物

艾滋病毒疫苗取得突破:抗体有效地保护了创新研究中的动物 HIV-1 病毒颗粒(红色)从慢性感染的 H9 细胞(蓝色)的一个片段中萌发和复制的透射电子显微照片。颗粒处于不同的成熟阶段;弧形/半圆形是开始形成的不成熟颗粒,但仍是细胞的一部分。未成熟颗粒的形态会慢慢转变为成熟形态,并表现出典型的"圆锥形或球形核心"。图片拍摄于马里兰州德特里克堡的 NIAID 综合研究设施(IRF)。图片来源:NIAID这些抗体一种人类广谱中和抗体和两种从以前接种过疫苗的猴子身上分离出来的抗体靶向融合肽,这是艾滋病病毒表面蛋白上的一个位点,有助于病毒与细胞融合并进入细胞。这项发表在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)上的研究由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)下属的国立过敏与传染病研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases,NIAID)疫苗研究中心(Vaccine Research Center,VRC)领导。以融合肽为靶标的抗体可以在体外(即在活体之外的试管或培养皿中)中和多种艾滋病病毒株。NIAID VRC 从一名捐献血液样本用于研究的 HIV 感染者身上分离出了一种融合肽定向人类抗体,名为 VRC34.01。他们还从猕猴体内分离出了两种抗体猕猴的免疫系统与人类类似猕猴曾接受过一种疫苗治疗,这种疫苗旨在产生融合肽定向抗体。证明这些抗体能保护动物将验证融合肽是人类疫苗设计的目标。SHIV 挑战向猕猴注射感染剂量的 SHIV是一种广泛用于评估 HIV 抗体和疫苗性能的动物模型。实验结果和影响在这项研究中,四组猕猴分别接受一种抗体2.5或10毫克/千克体重剂量的VRC34.01,或两种疫苗诱导的猕猴抗体中的一种的单次静脉输注,其他猴子则接受安慰剂输注。为了确定抗体的保护作用,每只猴子在输液五天后都要接受一株已知对融合肽导向抗体敏感的SHIV的挑战。所有输注安慰剂的猴子在接受挑战后都感染了SHIV。在接受 VRC34.01 输注的猴子中,接受 10 毫克/千克剂量输注的猴子中没有一只感染SHIV,接受 2.5 毫克/千克剂量输注的猴子中有 25% 感染了 SHIV。在接受疫苗诱导的猕猴抗体的猴子中,没有接受名为DFPH-a.15抗体的猴子感染SHIV,而接受名为DF1W-a.01抗体的猴子中有25%感染了SHIV。随着时间的推移,接受DFPH-a.15抗体的动物血液中的抗体浓度有所下降。这些动物在30天后再次接受挑战,以观察较低浓度的抗体是否降低了保护效果,结果有一半的动物感染了SHIV。所研究的三种抗体都能对 SHIV 产生统计学意义上的保护作用,而且这种作用与剂量有关,即血液中抗体浓度越高的猴子的保护作用越强。研究成果有助于研制有效的艾滋病毒疫苗作者称,这些发现证明了融合肽引导的抗体可以提供对SHIV的保护,并有助于确定疫苗需要产生多大浓度的抗体才能起到保护作用。他们认为,他们在一些动物体内发现的疫苗诱导抗体支持了进一步设计以融合肽为目标的预防性艾滋病疫苗概念的工作。研究人员总结说,针对艾滋病病毒融合肽的有效艾滋病病毒疫苗很可能需要扩展本研究中使用的概念,产生多种融合肽定向抗体。这将使疫苗更有可能在流通的多种艾滋病病毒变种中保持预防效果。编译来源:ScitechDaily ... PC版: 手机版:

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第5例被治愈的艾滋病患者出现 科学家释疑痊愈过程 1988年,埃德蒙首次被诊断出患有艾滋病,其于1997年开始接受抗逆转录病毒治疗,压制艾滋病病毒。然而,病毒从未消失,其DNA一直蛰伏在免疫细胞中。事情的转机出现在了骨髓移植上。与埃德蒙成功配型的捐赠对象,拥有一种罕见的德尔塔32突变基因。这是一种先天具有抵御艾滋病病毒能力的突变基因,大约只有1-2%的人拥有这种突变基因。手术后,保罗的骨髓和血液干细胞完全被捐献者的健康细胞所取代,从此他再未出现白血病和艾滋病的发病迹象。2021年3月,埃德蒙决定停止服用抑制艾滋病的药物。此后,经过近三年的严密监测,医生们确认埃德蒙体内已无任何艾滋病病毒踪迹。 ... PC版: 手机版:

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荷兰研究人员用CRISPR基因编辑疗法在实验室环境下“消灭”艾滋病毒 “分子剪刀”定向灭活HIV在此次医学会议上,荷兰阿姆斯特丹大学的研究人员提前发表了一项新研究,展示了如何使用最新的CRISPR-Cas基因编辑技术消除实验室环境下受感染细胞中的所有艾滋病病毒痕迹。该研究原计划于今年4月27日至30日在西班牙巴塞罗那举行的欧洲临床微生物学和传染病大会(ECCMID 2024)发表。相关研究由荷兰阿姆斯特丹大学医学中心的埃琳娜·埃雷拉-卡里略(Elena Herrera-Carrillo)博士及其团队成员包元玲(音)、于正浩(音)和帕斯卡·克鲁恩(Pascal Kroon)领导。据新华社报道,CRISPR全名为“成簇的、规律间隔的短回文重复序列”,原本是细菌防御病毒侵入的一种机制,被科学家用于编辑基因。法国科学家埃玛纽埃勒·沙尔庞捷和美国科学家珍妮弗·道德纳因为开发出相关技术而获得2020年诺贝尔化学奖。这项技术已成为可高效、精确、程序化修改细胞基因的工具。HIV治疗的重大挑战之一是该病毒具有将自身基因组整合到宿主DNA中的能力,尽管目前有多种有效的抗病毒药物用于治疗HIV感染,但只能抑制HIV在人体内的复制,无法将其清除,故患者需要接受终身抗病毒治疗,因为一旦抗病毒治疗停止,HIV可能会卷土重来。HIV可以感染体内不同类型的细胞和组织,每种细胞和组织都有其独特的环境和特征。荷兰研究人员对此表示, CRISPR-Cas的功能就像“分子剪刀”一样,在向导RNA (gRNA) 的指导下,可以在指定点切割DNA,他们正在寻找一种在所有这些情况下都可灭活艾滋病毒的方法,“我们的目标是开发一种强大且安全的组合CRISPR-Cas方案,可以在不同的细胞环境中灭活不同的艾滋病毒毒株。”在这项研究中,荷兰研究人员使用“分子剪刀”与两种gRNA来对抗所有已知的HIV 毒株中保持相同的病毒基因组部分,并成功治愈了HIV感染者的T细胞。荷兰研究人员进一步评估了来自不同细菌的各种CRISPR-Cas系统,并展示了saCas9和cjCas两个系统的应用结果。saCas9表现出出色的抗病毒性能,成功地用单个gRNA完全灭活HIV,并用两个gRNA切除HIV的DNA。荷兰研究人员证明,当在培养皿中的免疫细胞上进行测试时,他们的CRISPR系统可以灭活所有HIV病毒,将其从免疫细胞中清除。实际运用或仍需时日值得注意的是,荷兰阿姆斯特丹大学医学中心团队在医学会议上强调他们的工作仍然只是“概念证明”,不会很快成为HIV的治疗方法。英国诺丁汉大学干细胞和基因治疗技术副教授詹姆斯·迪克森博士对此表示同意,称完整的研究结果仍需要仔细审查,“需要做更多的工作来证明这些细胞测定的结果可以在未来的治疗中发生在整个身体中。在该疗法对HIV感染者产生影响之前,还需要进行更多的开发。”其他科学家也在尝试使用CRISPR来对抗HIV。美国生物制药公司Excision BioTherapeutics 2023年10月曾表示,三名感染HIV的志愿者在接受48周后的CRISPR疗法后没有出现严重的副作用。不过,伦敦弗朗西斯·克里克研究所的病毒专家乔纳森·斯托伊博士表示,尽管荷兰阿姆斯特丹大学医学中心团队的结果令人鼓舞,但下一步是在动物身上进行试验,最终在人体上进行试验,以证明这种治疗方法可以触及所有携带休眠艾滋病毒的免疫细胞。斯托伊指出,其中一些细胞被认为存在于骨髓中,但也可能涉及其他身体部位。“治疗的脱靶效应以及可能的长期副作用仍然令人担忧。”斯托伊说,“因此,即使假设这种基于CRISPR的疗法被证明是有效的,在任何此类基于CRISPR的疗法似乎还需要很多年的时间才可以成为常规疗法。” ... PC版: 手机版:

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