科学家竞相完善有望取代Paxlovid的新型COVID-19口服药

科学家竞相完善有望取代Paxlovid的新型COVID-19口服药 他们发表在《科学》杂志上的报告显示，一种替代药物病毒木瓜蛋白酶样蛋白酶抑制剂能抑制动物的疾病进展，这是人类药物试验前的必要步骤。该研究的资深作者、罗格斯大学欧内斯特-马里奥药学院研究实验室副教授王军（音译）说："COVID-19仍然是全美第三大死亡原因，因此，我们已经非常需要更多的治疗方案。当 COVID-19 不可避免地发生突变，导致 Paxlovid 无法发挥作用时，这种需求将变得更加迫切。"罗格斯大学的研究小组希望研制出一种能干扰病毒木瓜蛋白酶（PLpro）的药物，这种蛋白在所有已知的 COVID-19 株系中都发挥着重要功能。制作这种药物需要有关 PLpro 结构的详细信息，而王军的团队从罗格斯大学先进生物技术和医学中心 (CABM) 的 Arnold 实验室获得了这些信息。对 PLpro 结构的精确了解使王军的团队能够设计和合成 85 种候选药物，这些药物将与这一重要蛋白质结合并对其产生干扰。PLpro晶体结构显示了候选药物分子与蛋白质靶点结合的意想不到的排列方式，这为王教授的药物化学团队提供了创新的设计思路，CABM和罗格斯大学化学与化学生物学系教授Eddy Arnold说，"PLpro晶体结构显示了候选药物分子与蛋白质靶点结合的意想不到的排列方式，这为王教授的药物化学团队提供了创新的设计思路，"Eddy Arnold说。实验室测试表明，这些候选药物中最有效的是一种名为 Jun12682 的化合物，它能抑制几种SARS-CoV-2病毒株，包括能抵抗 Paxlovid 治疗的病毒株。俄克拉荷马州立大学的Deng实验室随后对感染 SARS-CoV-2 的小鼠进行的测试表明，口服 Jun12682 可以减少病毒的肺负荷和病变，同时提高存活率。王说："我们在小鼠身上的治疗效果与 Paxlovid 在最初动物试验中的效果差不多。Paxlovid会干扰许多处方药，而大多数面临严重COVID-19最高风险的人都会服用其他处方药，因此这确实是个问题，我们针对主要的药物代谢酶测试了我们的候选药物Jun12682，没有证据表明它会干扰其他药物。"罗格斯大学已为 Jun12682 和其他 84 种候选药物提交了专利申请，并正在寻找合作伙伴，以帮助候选药物进入进一步的测试和开发阶段。编译来源：ScitechDailyDOI: 10.1126/science.adm9724 ... PC版： 手机版：

远古海洋和行星碰撞的遗迹 科学家揭开地球神秘"D"层的新面纱

远古海洋和行星碰撞的遗迹 科学家揭开地球神秘"D"层的新面纱 与完美的球体不同，D"层出人意料地错落有致。它的厚度因地而异，有些地区甚至完全没有"D"层就像大陆高出地球海洋一样。这些有趣的变化吸引了地球物理学家的注意，他们将 D"层描述为一个异质或非均匀区域。由胡青阳博士（高压科学与技术高等研究中心）和邓杰博士（普林斯顿大学）领导的一项新研究表明，"D"层可能起源于地球的早期。他们的理论基于"巨型撞击假说"（Giant Impact hypothesis），该假说认为一个火星大小的天体撞击了原地球，在撞击后形成了一个覆盖整个地球的岩浆海洋。他们认为，"D"层可能是这一巨大撞击留下的独特成分，可能蕴藏着地球形成的线索。邓杰博士强调，在这个全球岩浆海洋中存在大量的水。这些水的确切来源仍是一个争论不休的话题，人们提出了各种理论，包括通过星云气体和岩浆之间的反应形成，或由彗星直接输送。普遍的观点认为，水会随着岩浆的冷却而向岩浆海洋的底部集中。到最后阶段，最靠近地核的岩浆所含的水量可能与地球现今的海洋相当。海底岩浆海洋中的极端压力和温度条件创造了一种独特的化学环境，促进了水和矿物之间发生意想不到的反应。胡青阳博士解释说："我们的研究表明，这种含水岩浆海洋有利于形成一种富铁相，即过氧化铁镁。这种过氧化物的化学式为（Fe, Mg）O2，与下地幔中的其他主要成分相比，它对铁的偏好更为强烈。根据我们的计算，这种过氧化物对铁的亲和力可能会导致在几公里到几十公里厚的地层中积累以铁为主的过氧化物。"地核-地幔边界异质结构的形成这种富铁过氧化物相的存在将改变 D"层的矿物组成，偏离我们目前的理解。根据新的模型，D"层的矿物将以一种新的组合为主：贫铁硅酸盐、富铁（铁、镁）过氧化物和贫铁（铁、镁）氧化物。这种以铁为主的过氧化物还具有低地震速度和高导电性，使其成为解释 D"层独特地球物理特征的潜在候选物质。这些特征包括超低速度区和高电导率层，两者都是 D"层众所周知的成分异质性的原因。研究结果表明，由岩浆海洋中的古水形成的富铁过氧化物在形成"D"层的异质结构方面发挥了至关重要的作用。这种过氧化物对铁的强烈亲和力在这些富铁斑块和周围地幔之间形成了鲜明的密度对比。从根本上说，它就像一个绝缘体，阻止它们混合，并有可能解释在下地幔底部观察到的长期异质性。这个模型与最近的数值建模结果非常吻合，表明最下层地幔的异质性可能是一个长期存在的特征。编译自/scitechdaily ... PC版： 手机版：

将艾滋病毒扼杀在摇篮中新型抗病毒疗法：破解病毒保护罩

将艾滋病毒扼杀在摇篮中新型抗病毒疗法：破解病毒保护罩 新南威尔士大学悉尼分校医学研究人员领导的一个国际研究小组现在掌握了这种新型药物如何将艾滋病病毒外壳推向破裂点，从而阻止病毒传播的细节。他们发现的分子机制发表在《生命》（eLife）杂志上，有助于完善和设计更有效的抗病毒疗法。艾滋病病毒将其遗传物质包裹在蛋白质外壳中，以保护病毒在进入靶细胞后将其基因组RNA转化为DNA的途中。Lenacapavir由生物制药公司吉利德科学（Giliad Sciences）开发，其设计目的正是为了阻断病毒衣壳提供的这种保护。这种强效长效药物是第一种，也是迄今为止唯一一种获得批准的抗艾滋病毒疗法。与戴维-雅克博士一起领导研究小组的蒂尔-伯金教授说："囊壳在病毒生命周期的多个阶段发挥着核心作用，因此是一个非常好的药物靶点，这一概念是近几年才出现的。"通过将细胞感染研究与单分子成像相结合，研究人员展示了Lenacapavir如何破坏艾滋病病毒的生命周期。有人推测，这种药物会使囊壳变硬，从而锁住病毒，阻止它建立感染。相反，研究小组发现，经过药物强化的囊膜实际上变得非常脆弱。Böcking教授说："我们发现，这种过度稳定实际上导致了囊壳过早破裂，病毒还来不及将其RNA转化为DNA。"Lenacapavir会导致艾滋病病毒的囊膜破裂，然后才能将其遗传物质运送到宿主细胞核中。图片来源：公共卫生图片库，疾病预防控制中心在靶细胞中，囊壳会在病毒到达细胞核之前破裂，使其遗传物质暴露在宿主细胞细胞质的敌对环境中。为了研究来Lenacapavir对单个囊壳的长期影响，研究小组使用了细胞产生的非感染性艾滋病病毒样颗粒。"利用我们的显微镜装置，我们可以观察病毒外壳的完整性。通过监测载入囊壳的荧光标签的释放情况，我们可以准确地确定囊壳何时破裂，"该研究的主要作者之一沃尔什博士说。研究小组还与英国分子生物学实验室的Leo James博士和其他同事一起研究了新的囊壳的构建过程，再现了新制作的病毒基因组拷贝被捆绑起来以便从感染细胞中释放出来的过程。他们发现，Lenacapavir在艾滋病病毒生命周期的这一阶段也破坏了囊壳的完整性，因为它加速了囊壳的构建，迫使囊壳出现构建错误。产生的畸形噬菌体无法正常闭合，也就无法保护病毒基因组免受攻击。这项研究不仅解决了关于"噬菌体靶向药物是增强还是削弱噬菌体"的争论，而且发现的机制还可用于靶向其他病毒，这些病毒通过构建噬菌体来躲避宿主的防御。"Lenacapavir比其他任何靶向囊膜的化合物都要好得多。"沃尔什博士说："我们的研究结果提供了一个非常好的蓝图，说明这种药物为何能够如此有效。"编译自:ScitechDaily ... PC版： 手机版：

科学家工程改造皮肤细菌 使其生产普通药物对抗痤疮

科学家工程改造皮肤细菌 使其生产普通药物对抗痤疮 痤疮的起因是毛囊被死皮细胞和油脂堵塞，继而发炎，形成我们再熟悉不过的粉刺、丘疹和白头。在打算不挤破它们的时候，我们可以用杀死油脂分泌细胞的药物或针对毛囊中细菌的抗生素来治疗。最近更多的实验性研究包括粉刺疫苗、益生菌或微针贴片，它们都能攻击致病的细菌。但如果我们能让这些细菌为我们工作呢？在这项新研究中，西班牙庞培法布拉大学（UPF）的科学家们研究了如何设计皮肤细菌来生产痤疮药物中的活性成分。他们的目标是痤疮丙酸杆菌，这是皮肤上最常见的细菌种类，也是生活在毛囊深处的细菌。过度分泌一种叫做皮脂的油脂是痤疮的常见诱因，许多痤疮药物如异维A酸都是通过杀死产生皮脂的细胞来发挥作用的。在这种情况下，痤疮丙酸杆菌被设计成能产生一种名为 NGAL 的蛋白质，这种蛋白质能介导自然产生的异维A酸。研究小组在实验室培养的人类皮肤细胞中测试了这种经过编辑的细菌，发现它能够产生和分泌 NGAL，减少皮脂分泌。在对小鼠的测试中，这种细菌也能存活并发挥作用，但由于小鼠的皮肤与我们的皮肤差别很大，因此无法通过这种方式测试其对痤疮的影响。这种技术不仅能帮助清除痤疮，还能减少对抗生素的依赖，因为抗生素正日益导致细菌产生抗药性。研究人员说，虽然还需要做更多的工作，包括首先在三维皮肤模型上进行尝试才能将这种技术用于人体试验，但它也可用于治疗其他皮肤病。首先是特应性皮炎。这项研究的首席研究员马克-居尔（Marc Güell）说："我们开发了一个技术平台，为编辑任何细菌治疗多种疾病打开了大门。现在的重点是利用痤疮丙酸杆菌治疗痤疮，但我们也可以提供基因电路来创建智能微生物，用于与皮肤传感或免疫调节相关的应用。"这项研究发表在《自然-生物技术》杂志上。 ... PC版： 手机版：

科学家发现 COVID-19 如何暗中损害心脏 带来严重健康后果

科学家发现 COVID-19 如何暗中损害心脏 带来严重健康后果 不过，研究人员说，这些发现可能与心脏以外的器官有关，也可能与SARS-CoV-2以外的病毒有关。科学家们早就知道 COVID-19 会增加心脏病发作、中风和长 COVID 的风险，而之前的成像研究也表明，50% 以上的 COVID-19 感染者的心脏会出现一些炎症或损伤。科学家们不知道的是，这种损害是因为病毒感染了心脏组织本身，还是因为人体对病毒的免疫反应引发了全身炎症。美国国立卫生研究院下属的国家心肺血液研究所（NHLBI）基础与早期转化研究项目副主任米歇尔-奥利弗博士说："这是一个关键问题，找到答案将使我们对这种严重肺损伤与可能导致心血管并发症的炎症之间的联系有一个全新的认识。研究还表明，通过治疗抑制炎症可能有助于最大限度地减少这些并发症。"为了得出结论，研究人员重点研究了被称为心脏巨噬细胞的免疫细胞，这些细胞通常在保持组织健康方面发挥着关键作用，但在心脏病发作或心力衰竭等损伤时会变成炎性细胞。研究人员分析了21名死于SARS-CoV-2相关ARDS的患者的心脏组织标本，并与33名死于非COVID-19原因的患者的标本进行了比较。他们还用 SARS-CoV-2 感染了小鼠，以观察巨噬细胞在感染后发生了什么变化。在人类和小鼠身上，他们发现 SARS-CoV-2 感染增加了心脏巨噬细胞的总数，也使它们改变了正常的作息规律，变得具有炎症性。该研究的资深作者、哈佛医学院放射学教授、医学博士马蒂亚斯-纳伦多夫（Matthias Nahrendorf）说，当巨噬细胞不再从事正常工作（包括维持心脏的新陈代谢和清除有害细菌或其他外来物质）时，它们就会削弱心脏和身体的其他部分。研究人员随后设计了一项小鼠研究，以检验他们观察到的反应是由于 SARS-CoV-2 直接感染了心脏，还是由于肺部的 SARS-CoV-2 感染严重到足以使心脏巨噬细胞更加炎症。这项研究模拟了肺部炎症信号，但没有实际的病毒存在。结果是：即使在没有病毒的情况下，小鼠也能表现出足够强的免疫反应，产生与研究人员在死于 COVID-19 的病人和感染了 SARS-CoV-2 的小鼠身上观察到的相同的心脏巨噬细胞转移。纳伦多夫说："这项研究表明，COVID感染后，免疫系统会引发全身严重炎症，从而对其他器官造成远程损害这还不包括病毒本身直接对肺组织造成的损害。这些发现也可以更广泛地应用，因为我们的研究结果表明，任何严重的感染都会给全身带来冲击。"研究小组还发现，用中和抗体阻断小鼠的免疫反应可以阻止炎性心脏巨噬细胞的流动，保护心脏功能。虽然他们还没有在人体中进行试验，但这样的治疗方法可以作为一种预防措施，帮助COVID-19患者或那些可能因SARS-CoV-2相关ARDS而导致更严重后果的人。编译自:ScitechDaily ... PC版： 手机版：

科学家发现前所未闻的慢性病毒感染"游侠"免疫钥匙

科学家发现前所未闻的慢性病毒感染"游侠"免疫钥匙 人类免疫系统的一个未解之谜是，为什么一种被称为 B 细胞的细胞能够保留对过去感染的记忆确保我们能够抵御曾经经历过的疾病却往往只有微弱的能力保护我们免受持续感染？莫纳什大学生物医学发现研究所的研究人员发现了慢性病毒感染如何诱导一种以前未知的免疫 B 记忆细胞，这种细胞不会产生大量抗体，从而基本上解开了这个谜团。由金-古德-雅各布森教授和露西-库珀博士领导的研究小组还确定了抗病毒和抗癌药物等疗法在免疫反应期间的最有效时间，以更好地促进免疫记忆细胞的发育。"我们发现了一种以前未知的细胞，它是由慢性病毒感染产生的。"古德-雅各布森教授说："我们还确定，早期治疗干预对阻止这种记忆细胞的形成最有效，而晚期干预则无效。"库珀博士认为，慢性病毒感染会改变我们形成有效的长期保护性抗体反应的能力，但这种情况是如何发生的还不得而知。她说："未来，这项研究可能会产生新的治疗目标，目的是减少慢性传染病对全球健康的破坏性影响，特别是那些目前无法通过疫苗预防的疾病。揭示这种新的免疫记忆细胞类型及其表达的基因，使我们能够确定如何以其为治疗靶点，以及这是否会带来更好的抗体反应"。研究小组还在研究这一人群是否是Long-COVID 的特征，这将导致一些人在病毒消散后很长时间内抵御 COVID-19 感染症状的能力下降。编译自:ScitechDaily ... PC版： 手机版：