为什么癌症风险在老年时急剧下降？

为什么癌症风险在老年时急剧下降？ 人体肺泡中充满肿瘤（人工染色）。一些证据表明，这些癌症的风险会随着年龄的增长而降低。图片来源：Moredun Animal Health Ltd/科学图片库研究结果似乎有悖常理:癌症是一种与衰老有关的疾病，许多癌症诊断的可能性在一个人六七十岁时达到顶峰。但在那之后，许多癌症的发病率神秘地下降了。在佛罗里达州坦帕市的H. Lee Moffitt癌症中心和研究所研究衰老和癌症的Ana Gomes说:“这是我们几十年来的观察结果。”她没有参与预印本的研究。“但我们真的无法解释为什么会这样。”年龄积累癌症是由长期积累的DNA突变引起的。寿命的延长意味着有更多的机会收集大量的突变，这些突变是产生不受控制的恶性癌细胞所必需的。曾经能够控制肿瘤的免疫反应也可能随着年龄的增长而变得更加温和。但是，随着年龄的增长，组织的变化也会通过改变癌细胞生存的环境来阻止肿瘤的生长。例如，年老的肺部往往比年轻的肺部有更多的疤痕组织。肺细胞的再生能力也会下降，对不受控制的生长压力的适应能力也会下降。Gomes说:“从结构和功能上讲，老年人所处的环境与年轻时完全不同。”为了进一步了解衰老是如何影响肿瘤生长的，加州斯坦福大学的癌症生物学家Emily Shuldiner和她的同事们研究了具有致癌突变的小鼠，作者通过基因开关控制了这种突变。研究小组打开了年轻小鼠和年老小鼠肺部的这些突变基因，发现年轻鼠的肿瘤比年老鼠的更大、更频繁。研究人员还在小鼠肿瘤中使用了CRISPR-Cas9基因编辑技术，以评估20多个通常抑制肿瘤生长的基因中的每一个失活的效果。平均而言，在所有年龄的小鼠中，关闭这些基因中的大多数会增加肿瘤的生长速度，但年轻的小鼠比年老的小鼠有更多的肿瘤，而且它们长得更大。这表明一个不同的过程可能在抑制老年小鼠的癌症中起作用。肿瘤的铁腕疗法另一个由纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的癌症生物学家Xueqian Zhuang领导的研究小组发现，衰老会增加小鼠和人类肺细胞中一种名为NUPR1的蛋白质的产生，这种蛋白质会影响铁的代谢。然后这些细胞表现得好像它们缺铁，限制了它们快速生长的能力，而快速生长是癌症的一个标志。为了进一步研究这一发现，研究小组使用CRISPR-Cas9基因编辑技术使老年小鼠的Nupr1基因失活。他们肺部的铁含量上升，小鼠变得更容易患肿瘤，就像年轻的小鼠一样。作者还发现，80岁以上的人比55岁以下的人在肺组织中有更多的NUPR1，这表明这种机制在小鼠和人类之间可能是保守的。癌症带来的压力Gomes说，研究结果很好地证明，衰老可以通过预防肿瘤的方式影响肺癌细胞的健康。但她补充说，人类和这些小鼠的肿瘤产生方式可能存在重要差异。在人类中，致癌突变通常是逐渐积累的，癌症的种子可能在肿瘤被发现之前几十年就已经埋下了。然而，在小鼠身上，当小鼠已经年老时，肿瘤是由致癌基因的突然开启引发的。斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所(Karolinska Institute)的肿瘤学家和癌症流行病学家Cecilia Radkiewicz说，肺癌的结果可能不会转化为其他组织的癌症。她说:“不同的癌症部位有很大的不同，因为有不同的生物驱动因素。”Radkiewicz发现，在许多癌症中，随着年龄的增长发病率的明显下降可能是人为的。当她观察在尸检中发现肿瘤的频率时，这种下降往往消失了。她说，这表明，即使在老年时期，各种癌症的发病率往往保持不变，但这些癌症在75岁以上的人群中被诊断或报告的频率较低。她补充说，肺癌是一个例外:即使考虑到尸检数据，肺癌在老年人中的发病率实际上也有所下降。总的来说，这些发现强调了研究老年小鼠癌症的重要性。她说，这样的研究可能很困难:把小鼠养到老年既昂贵又耗时。但这一结果可能会为治疗老年人和年轻人的癌症提供新的途径，并突出再生医学的重要目标。“人们通常认为衰老就是坏事，”斯坦福大学的进化生物学家Dmitri Petrov说，他和Zhuang一起发表了这份预印本。“但如果这项研究是正确的，那么衰老就会发挥有益的作用。” ... PC版： 手机版：

科学家揭示一种肺癌如何转化为另一种肺癌

科学家揭示一种肺癌如何转化为另一种肺癌 研究人员捕捉到肺癌转化的蛛丝马迹：免疫荧光图像显示，小细胞肺癌（紫粉色）在小鼠肺部的支气管（绿色）中扩散，支气管中含有残留的肺腺癌肿瘤细胞（蓝色）。图片来源：瓦默斯实验室埃里克-加德纳博士研究人员的研究结果发表在《科学》（Science）杂志上，他们发现，在从肺腺癌向小细胞肺癌（SCLC）转变的过程中，突变细胞似乎通过一种类似干细胞的中间状态发生了细胞身份的改变，从而促进了转变。"在人类患者身上研究这一过程非常困难。因此，我的目标是在小鼠模型中揭示肺腺癌向小细胞肺癌转化的内在机制，"研究带头人埃里克-加德纳博士说，他是刘易斯-托马斯大学医学教授、威尔康奈尔医学院桑德拉和爱德华-迈耶癌症中心成员哈罗德-瓦尔穆斯博士实验室的博士后研究员。这种复杂的小鼠模型耗时数年才开发完成并定性，但却让研究人员破解了这一难题。这项研究是与生理学和生物物理学助理教授、威尔康奈尔医学院迈耶癌症中心成员阿什利-劳格尼（Ashley Laughney）博士，以及劳格尼实验室研究生、三院计算生物学和医学项目成员伊桑-厄利（Ethan Earlie）合作进行的。瓦默斯博士说："众所周知，癌细胞会不断进化，尤其是为了逃避有效治疗的压力。这项研究表明，新技术（包括检测单个癌细胞的分子特征）与基于计算机的数据分析相结合，可以描绘出致命癌症进化过程中戏剧性的复杂事件，揭示出新的治疗目标。"SCLC最常发生在重度吸烟者身上，但这种类型的肿瘤也发生在相当多的肺腺癌患者身上，尤其是在接受了针对一种叫做表皮生长因子受体（EGFR）的蛋白质的治疗后，这种蛋白质会促进肿瘤生长。新的 SCLC 型肿瘤对抗表皮生长因子受体疗法具有抗药性，因为它们的生长是由一种新的癌症驱动因子高水平的 Myc 蛋白所推动的。为了揭示这些癌症途径之间的相互作用，研究人员设计小鼠患上了一种常见的肺腺癌，在这种癌症中，肺上皮细胞受 表皮 生长因子受体基因突变的驱动。然后，他们把腺癌肿瘤变成了SCLC型肿瘤，这种肿瘤通常来自神经内分泌细胞。为此，他们关闭了表皮生长因子受体，同时还发生了其他一些变化，包括肿瘤抑制基因Rb1和Trp53的缺失，以及已知的SCLC驱动基因Myc的增殖。表皮生长因子受体（EGFR）和Myc等癌基因是正常控制细胞生长的基因的变异形式。它们在推动癌症生长和扩散方面的作用众所周知。另一方面，抑癌基因通常会抑制细胞增殖和肿瘤发展。令人惊讶的是，这项研究表明，致癌基因的作用方式与环境有关。虽然大多数肺细胞对Myc的致癌作用有抵抗力，但神经内分泌细胞对Myc的致癌作用却非常敏感。相反，肺气囊的上皮细胞是肺腺癌的前体，它们在表皮生长因子受体突变的作用下过度生长。Laughney 博士说："这表明，在错误的细胞类型中，'癌基因'不再像癌基因那样发挥作用。因此，它从根本上改变了我们对致癌基因的看法。"研究人员还发现了一种既不是腺癌也不是SCLC的干细胞样中间体。只有当肿瘤抑制基因RB1和TP53 发生突变时，处于这种过渡状态的细胞才会变成神经内分泌细胞。他们观察到，另一种名为Pten的肿瘤抑制因子的缺失加速了这一过程。在这一阶段，致癌基因Myc可以驱动这些中间干样细胞形成SCLC型肿瘤。这项研究进一步支持了寻找靶向Myc蛋白疗法的努力，Myc蛋白与多种癌症有牵连。研究人员现在计划利用他们的新小鼠模型进一步探索腺癌-SCLC的转变，例如详细研究免疫系统如何正常应对这种转变。编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：

研究发现癌症可以在没有基因突变的情况下发生

研究发现癌症可以在没有基因突变的情况下发生 虽然已有研究描述了这些过程对癌症发展的影响，但这是科学家们首次证明基因突变并非癌症发病的必要条件。这一发现迫使我们重新考虑 30 多年来一直认为癌症主要是遗传疾病的理论，即癌症必然是由基因组水平上累积的DNA变异引起的。通过降低多聚核蛋白的表达水平而获得肿瘤的例子。左边是正常发育过程中眼睛前体组织的例子。右图是通过降低多聚核蛋白的表达水平而诱发的肿瘤。DNA 被染成蓝色。位于细胞末端的一种蛋白质被标记为绿色，以显示细胞在组织中的组织方式。肿瘤中失去了正常的组织结构。比例尺：100 微米。图片来源： Giacomo Cavalli为了证明这一点，研究小组重点研究了能改变基因活动的表观遗传因素。通过在果蝇体内造成表观遗传失调，然后将细胞恢复到正常状态，科学家们发现基因组的部分功能仍然失调。这种现象会诱发一种肿瘤状态，这种肿瘤状态会自主维持并继续发展，即使导致肿瘤的信号已经恢复，这些细胞的癌变状态仍会保持在记忆中。这些结论将于2024年4月24日发表在《自然》杂志上，为肿瘤学开辟了新的治疗途径。说明在人类遗传学研究所（法国国家科学研究中心/蒙彼利埃大学）工作。表观遗传学研究的是在相同的 DNA 序列下，不同基因表达谱的遗传机制。基因组被定义为细胞或生物体内所含的遗传物质集合，也就是整个 DNA 序列。科学家们重点研究了被称为多聚核蛋白的表观遗传因子，它们调控着关键基因的表达，在许多人类癌症中都出现了失调。当这些蛋白被实验性地移除时，目标基因的活性就会被打乱：一些基因可以激活自身的转录并自我维持。当多聚核糖蛋白重新整合到细胞中时，一部分基因会对这些蛋白产生抗性，并在细胞分裂过程中保持失调，从而使癌症继续发展。编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：

中国科学家在癌症精准治疗上获新突破

中国科学家在癌症精准治疗上获新突破 据统计，超过半数的人类肿瘤中发现了p53突变基因，突变后的p53蛋白不仅丧失了原有的抑癌能力，还异常聚集在细胞内，致使肿瘤发生、侵袭、转移以及化疗耐药等。研究人员通过NanoTAC技术形成仿生模拟人体天然降解系统的选择性自噬关键受体蛋白。该仿生纳米受体成功实现对肿瘤细胞中突变p53的自噬性降解，并在多种肿瘤细胞和卵巢癌患者来源的肿瘤动物模型中均展现出了显著治疗效果。NanoTAC技术作为一种全新的仿生纳米平台，不仅能够实现药物递送，还能够通过诱导自噬靶向降解致病蛋白，为解决癌症等重大疾病的精准治疗难题提供了新思路新方向。 ... PC版： 手机版：

慢性压力助长癌症转移原因已被找到

慢性压力助长癌症转移原因已被找到 图为小鼠的肺癌转移图。该小鼠接受了旨在模拟癌症患者所经历的压力的实验。图片来源：埃格布拉德实验室/冷泉港实验室与对照组（左侧）相比，应激小鼠（中间一栏）的癌细胞扩散得更快更猛。相比之下，用一种名为 DNase I 的酶处理应激小鼠体内的癌细胞（右栏）后，癌细胞基本不再增殖，而且应激诱导的转移也明显减少。研究团队通过模拟患有癌症的小鼠的慢性压力得出了这一发现。他们首先切除了小鼠乳房中生长的肿瘤并将癌细胞扩散到肺部。接下来，他们让小鼠承受压力，并观察到小鼠的转移性病变惊人地增加，转移率增加了4倍。团队发现，称为糖皮质激素的应激激素作用于中性粒细胞。这些“应激”的中性粒细胞形成蜘蛛网状结构，这被称为中性粒细胞胞外陷阱（NET）。当中性粒细胞排出DNA时，NET就会形成。通常，它们可保护人体免受微生物的入侵。然而在癌症中，NET创造了一个有利于转移的环境。为了确认压力会触发NET的形成而导致转移增加，研究人员进行了3项测试。首先，使用抗体去除小鼠体内的中性粒细胞；然后给动物注射一种破坏NET的药物；最后，使用体内中性粒细胞对糖皮质激素没有反应的小鼠。最终每项测试都取得了相似的结果。研究团队发现，即使在没有癌症的小鼠中，慢性压力也会导致NET的形成进而改变肺组织。“这几乎是在为身体组织患上癌症作好准备。”研究人员称，减轻压力应成为癌症治疗和预防的一个组成部分。 ... PC版： 手机版：

科学家设计的人类T细胞杀死癌细胞的能力提高了100倍

科学家设计的人类T细胞杀死癌细胞的能力提高了100倍 研究人员设计出了具有癌症基因突变的 T 细胞，使其抗肿瘤能力提高了 100 多倍，且无毒性，这标志着免疫疗法取得了重大进展，可将免疫疗法的有效性扩展到实体瘤。目前的免疫疗法只对血液和骨髓癌症有效西北大学和加州大学旧金山分校设计的 T 细胞能够杀死小鼠皮肤、肺部和胃部的肿瘤细胞疗法可提供长期抗癌免疫力目前的免疫疗法只针对血癌和骨髓癌，而西北大学和加州大学旧金山分校设计的T细胞能够杀死小鼠皮肤、肺部和胃部的肿瘤。研究小组已经开始着手在人体内测试这种新方法。西北大学范伯格医学院皮肤病学和生物化学与分子遗传学副教授 Jaehyuk Choi 博士说："我们利用大自然的路线图制造出了更好的 T 细胞疗法。使癌细胞变得如此强大的超能力可以转移到T细胞疗法中，使其强大到足以消除曾经无法治愈的癌症。"加州大学旧金山分校微生物学和免疫学副教授、加州大学旧金山分校帕克研究所癌症免疫治疗中心主任、格拉德斯通基因组免疫学研究所成员科勒-罗伊巴尔（Kole Roybal）说："癌细胞的恢复力和适应力所蕴含的突变可以为T细胞提供超级能量，使其在肿瘤创造的恶劣条件下生存和发展。"该研究报告于 2 月 7 日发表在《自然》杂志上。克服肿瘤防御机制事实证明，针对大多数癌症开发有效的免疫疗法十分困难，因为肿瘤会创造一个专注于维持自身生存的环境，为了自身的利益重新分配氧气和营养等资源。通常，肿瘤会劫持人体的免疫系统，使其防御癌症，而不是攻击癌症。这不仅损害了普通 T 细胞靶向癌细胞的能力，还破坏了免疫疗法中使用的工程 T 细胞的有效性，因为这些 T 细胞很快就会疲于应对肿瘤的防御。罗伊巴尔说："要想让基于细胞的疗法在这些条件下发挥作用，我们需要赋予健康的T细胞超出其自然能力的能力。"西北大学和加州大学旧金山分校的研究小组筛选了在T细胞淋巴瘤患者身上发现的71种突变，并确定了哪些突变可以增强小鼠肿瘤模型中的工程T细胞疗法。最终，他们分离出一种既有效又无毒的突变，并对其进行了一系列严格的安全性测试。西北大学罗伯特-H-卢里综合癌症中心成员Choi说："我们的发现使T细胞能够杀死多种癌症类型。这种方法比我们以前见过的任何方法都更有效"。科学家们说，他们的发现可以用于多种癌症的治疗。Choi 说："T 细胞有可能治愈那些接受过大量预处理且预后不佳的患者。细胞疗法是活的药物，因为它们在患者体内存活和生长，可以提供长期的抗癌免疫力"。癌症治疗的新领域在帕克癌症免疫疗法研究所（Parker Institute for Cancer Immunotherapy）和Venrock的合作下，Roybal和Choi正在建立一家新公司月光生物公司（Moonlight Bio），以实现其突破性方法的潜力。他们目前正在开发一种癌症疗法，希望在未来几年内开始在人体上进行试验。"我们认为这是一个起点，"Roybal 说。"关于如何增强这些细胞并使其适应不同类型的疾病，我们可以从大自然中学到很多东西"。编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：