AI用作辅助工具 助力缩短新药研发流程降低成本

AI用作辅助工具 助力缩短新药研发流程降低成本 一项新研究显示，科研人员能利用人工智能工作辅助开发原创新药，成功实现一款候选药物早期研发降本增效，并在一期临床试验中取得理想结果。 新华社星期二（3月12日）报道，这是一款治疗特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）的小分子候选药物，由人工智能（AI）驱动的生物医药公司英矽智能领衔的团队，利用AI药物发现平台Pharma.AI筛选靶点，并设计药物。 IPF是一种原因不明，以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱最终导致肺间质纤维化为特征的疾病。 科研人员与平台反复互动，给予平台正向或负向的反馈，不断缩小潜在靶点和化合物分子结构筛选范围，优化靶点和化合物选择。据介绍，英矽智能基于该公司自2014年成立以来积累的大量数据来建立了Pharma.AI平台。 研究论文作者之一、英矽智能研究员赵衡说，针对科研人员关注的病症，Pharma.AI可以分析多种数据和生物通路，以筛选出相应的潜在靶点，再根据选定靶点列举分子结构。该平台还可以“反向”筛选，针对已知分子结构列举相应的作用靶点和适用的病症，通过“老药新用”等策略缩短新药研发流程。 论文第一作者、英矽智能联合首席执行官兼首席科学官任峰介绍说，在这款候选药物进入临床前，研究团队历时18个月共生成78个候选化合物。相比传统制药方法，由人工智能驱动的药物研发效率显著提升，而成本大幅降低。 目前，这款候选药物正在中美两国同步展开两项随机双盲对照2a期临床试验，有望成为首款作用靶点与化合物分子均由人工智能平台发现且研发成功的创新药物。 英矽智能创始人兼首席执行官亚历克斯·扎沃龙科夫说，医药研发是需要全球共同应对的挑战，这项研究让人们可以更深入了解以科学数据为支撑、用人工智能发现和设计新药的成效。 这项研究已刊发在英国《自然·生物技术》杂志，科研人员来自中国、美国、加拿大、阿联酋等国。 2024年3月12日 9:03 PM

耶鲁大学化学家从海洋生物中分离出独特的抗癌分子

耶鲁大学化学家从海洋生物中分离出独特的抗癌分子 将近三十年前，研究人员在原产于热带水域的一类海洋无脊椎动物 - 苔藓虫内发现了一组独特的抗癌化合物。这些分子的化学结构由氧化环和氮原子组成，结构复杂而密集，引起了全世界有机化学家的兴趣，他们希望在实验室中从头开始重新创造这些结构。然而，尽管付出了相当大的努力，这仍然是一项难以实现的任务。现在，耶鲁大学的一个化学家小组在《科学》杂志上撰文指出，他们采用一种将创造性的化学策略与最新的小分子结构测定技术相结合的方法，首次成功合成了其中的八种化合物。"这些分子一直是合成化学领域的一项杰出挑战，"耶鲁大学文理学院米尔顿-哈里斯（Milton Harris），化学教授、新研究的通讯作者塞斯-赫松（Seth Herzon）说。"许多研究小组都曾试图在实验室中重现这些分子，但它们的结构非常致密、错综复杂，因此一直无法实现。从本世纪初我还是一名研究生的时候，我就一直在阅读有关合成这些化合物的文章"。在自然界中，这些分子存在于某些种类的外肛动物门动物体内，它们是小型水生动物，通过细小的触手过滤水中的猎物。全世界的研究人员都认为苔藓虫是新药物的潜在宝贵来源，许多从苔藓虫中分离出来的分子已被研究用作新型抗癌剂。然而，分子的复杂性往往限制了它们的进一步发展。赫松的研究小组研究了一种名为"Securiflustra securifrons"的贝类。他介绍说："大约十年前，我们曾研究过这些分子，虽然当时没有成功地再现它们，但我们对它们的结构和化学反应性有了深入的了解，这为我们的思考提供了依据。"新方法涉及三个关键的战略要素。首先，Herzon 和他的团队避免在整个过程的最后阶段构建反应性杂环（即吲哚）。杂环包含两个或两个以上的元素，而这种特定的环是众所周知的反应性环，会产生问题。其次，研究人员使用了被称为氧化光环化的方法来构建分子中的一些关键键。其中一种光环化反应涉及杂环与分子氧的反应，耶鲁大学的哈里-瓦瑟曼（Harry Wasserman）在 20 世纪 60 年代首次对这种反应进行了研究。最后，赫松和他的团队采用了微晶电子衍射（MicroED）分析来帮助观察分子结构。在这种情况下，传统的结构测定方法是不够的。新方法的成果是八种具有治疗潜力的新合成分子，并有望产生更多新化学物质。"就分子量而言，它们与我们实验室研究的其他分子相比并不算大。但从化学反应性的角度来看，它们是我们所面临的最大挑战之一"。赫松介绍说，同时他也是耶鲁大学癌症中心的成员，并在耶鲁大学医学院药理学和放射治疗学领域担任联合职务。编译自:ScitechDaily ... PC版： 手机版：

科学家通过基因编辑诱使癌细胞自毁

科学家通过基因编辑诱使癌细胞自毁 创新的关键在于引入了两个新的"开关"。第一个开关能使改造细胞在接触某种药物时，超越并主宰癌细胞群的其他部分。第二个开关会释放一种毒素，杀死现在占主导地位的改造细胞及其未改造的邻近细胞。发表在《自然-生物技术》（Nature Biotechnology）上的一项研究强调，这种"双开关选择基因驱动"方法解决了现有癌症治疗方法的核心难题。一些癌细胞不可避免地会进化出抗药性机制，从而在治疗中存活下来。细胞可能会使药物失活，关闭药物靶向的通路，或做出其他分子改变以维持生命。为了应对这种情况，医生通常会使用多种药物组合，以不同的方式攻击肿瘤。然而，这些选择是有限的，尤其是对于缺乏有效治疗靶点的难治癌症。新技术采用了一种截然不同的方法。它不是寻找新的药物或靶点，而是利用肿瘤快速进化的能力来对付它。在概念验证实验中，研究人员使用了肺癌细胞和药物厄洛替尼。通常，厄洛替尼是通过阻断表皮生长因子受体蛋白的活化来发挥作用的，而表皮生长因子受体蛋白是细胞不受控制生长的驱动力。然而，科学家们改造了肺癌细胞，通过第一个"自杀基因"来逆转厄洛替尼的作用，使细胞产生抗药性，并在接触药物后迅速增殖。将厄洛替尼应用于混合修饰和未修饰的癌细胞，可使经过编辑的细胞迅速成为肿瘤样本中的主要群体。一旦达到这种效果，研究人员就停止给药。然后，他们用一种名为 5-FC 的无害化合物激活了第二个"自杀基因"。这种基因能表达一种酶，将 5-FC 转化为剧毒抗癌药物 5-FU。由于被编辑的细胞现在占了肿瘤的大部分，释放的毒素有效地杀死了整个癌细胞群。研究人员在患有非小细胞肺癌（最常见的肺癌类型）的小鼠身上测试了这种方法，发现经过改造的细胞在20天内就超越了原来的肿瘤。到第80天，肿瘤完全消退。研究小组目前正努力在其他癌症类型和药物组合上测试这种方法。如果试验成功，它将为战胜癌症提供一种新方法。 ... PC版： 手机版：

Nature发布2024年值得关注的七大技术 中国科学家成果首次入选

Nature发布2024年值得关注的七大技术 中国科学家成果首次入选 值得一提的是，高彩霞团队开发的大片段DNA精准定点插入新工具PrimeRoot入选，这也是自2018年首次评选以来，第一项来自中国学者的技术成果入选。大片段DNA插入2023年12月，美国FDA批准了首个基于CRISPR-Cas9的基因编辑疗法上市，用于治疗镰状细胞病，几天前，FDA进一步批准了该疗法用于治疗输血依赖性β-地中海贫血。这是基因编辑在临床应用中的重大胜利。CRISPR-Cas9及相关基因编辑技术通过使用Cas9等核酸酶切割DNA双链实现对基因的敲除或引入小的序列变化，其很难实现精确的可编程的大片段DNA序列的插入。而最近的一些研究成果，让科学家们能够替换或插入大片段DNA。2023年4月，中国科学院遗传与发育生物学研究所高彩霞团队在 Nature Biotechnolgy 期刊发表了题为：Precise integration of large DNA sequences in plant genomes using PrimeRoot editors 的研究论文。该研究将团队之前开发的ePPE（Engineered Plant Prime Editor）与刘如谦团队开发的epegRNA（Engineered pegRNA）结合，在植物细胞内建立了dual-ePPE系统，实现了最高效率可达50%以上的短片段DNA的精准定点插入。然后将dual-ePPE与筛选出的高效的酪氨酸家族位点特异性重组酶Cre相结合，开发了能够实现大片段DNA精准插入的PrimeRoot系统。该系统在水稻和玉米中能够实现一步法大片段DNA的精准定点插入，效率可达6%，成功插入的片段长度最长达11.1kb，且插入完全精准可预测，在编辑效率和精准性上具有显著优势。高彩霞研究员，照片来源：Stefen Chow高彩霞研究员表示，PrimeRoot系统高效、精准插入大片段DNA的能力，可通过基因敲入广泛用于赋予作物对疾病和病原体的抗性，从而继续推动基于CRISPR的植物基因组工程的创新浪潮。相信这项新技术可以应用于任何植物物种。2022年11月，麻省理工学院的 Omar Abudayyeh、Jonathan Gootenberg 团队在 Nature Biotechnology 期刊发表了题为：Drag-and-drop genome insertion of large sequences without double-strand DNA cleavage using CRISPR-directed integrases 的研究论文。该研究将来自噬菌体的丝氨酸整合酶与Cas9切口酶（只切断DNA一条链，而不造成DNA双链断裂）结合，开发了一种名为PASTE的新型基因编辑技术。PASTE在gRNA的引导下切割特定基因组位点，此时Cas9切口酶融合的逆转录酶将整合酶所需的附着位点序列整合进切割位点。通过这种方式，就可以将整合酶所需的附着位点插入基因组中的任何位置，而且这种插入不引起DNA双链断裂，此时，整合酶就可以与附着位点结合，将大片段DNA序列插入。该技术能够以更安全、更有效的方式替换突变基因，还可向哺乳动物及人类细胞中定点插入长达36kb的超长DNA片段。2022年2月，斯坦福大学丛乐团队在 Nature Cell Biology 期刊发表了题为：dCas9-based gene editing for cleavage-free genomic knock-in of long sequences 的研究论文。该研究将来自噬菌体的DNA精确重组酶单链退火蛋白（SSAP），与DNA切割活性丧失的dCas9系统结合，开发出了一种新型基因编辑工具dCas9-SSAP，可在不产生DNA双链断裂的情况下，实现长达2kb的大片段DNA的高效、精准定点插入。丛乐认为，对于体内基因编辑而言，PASTE尺寸太大，需要三个独立的AAV病毒载体毒才能递送，因此，其编辑效率可能不如尺寸更小的dCas9-SSAP。深度学习用于蛋白质设计20年前，华盛顿大学的 David Baker 等人在Science 期刊发表论文【2】，取得了一项里程碑式成就：他们使用计算工具从头设计了一个全新蛋白质Top7，该蛋白由93个氨基酸残疾组成，能够如预期般折叠，且非常稳定，但它没有任何有意义的生物学功能。David Baker教授而现在，在 David Baker 等人的努力下，从头设计蛋白质已经一种成熟的工具，用于生成定制酶，及其他基于蛋白质的药物、疫苗和药物递送载体。这种进步的大部分归因于越来越多的将蛋白质序列与其结构联系起来的数据库，但人工智能的技术进步也同样重要。例如，2023年2月，David Baker 团队在 Nature 期刊发表论文，从头设计了人造荧光素酶，这也是科学界首次基于深度学习的人工智能来创造自然界不存在的酶。2023年4月，David Baker 团队在 Science 期刊发表论文，利用基于强化学习的人工智能从头设计了全新且有功能的蛋白纳米颗粒，为疫苗和药物递送载体开发开辟了全新道路。2023年12月，David Baker 团队在 Nature 期刊发表论文，利用基于深度学习的人工智能从头设计了具有高亲和力和特异性的全新蛋白质，这为抗体设计和疾病诊断打开了新思路。脑机接口2012年，Pat Bennett 被诊断出患上了渐冻症（ALS），而且她的情况比较特殊，她的脑干更早开始恶化，她在还能行走、打字的时候，就已经无法使用嘴唇、舌头、喉部和下颚的肌肉运动来清晰地发声，她的大脑能够尝试发声，但肌肉已无法执行这一命令，从而失去了说话的能力。2022年3月，她参加了斯坦福大学 Francis Willett 教授领导的脑机接口临床试验，研究团队在她的 大脑皮层表面植入了四个微型 细电极阵列（每个阵列包含8×8个电极），用于收集单个细胞的神经活动，植入的阵列连接到金线上并通过电缆连接到电脑上，并训练人工智能（AI）来解码她试图进行的发声。Pat Bennett 在进行测试2023年8月，Francis Willett 团队将这项研究以：A high-performance speech neuroprosthesis 为题，发表在了 Nature 期刊。该论文显示，通过植入皮质内脑机接口（iBCI），并通过训练人工智能（AI）软件，能够将渐冻症（ALS）患者 Pat Bennett 大脑中的神经活动实时转化为文字，转化速度可达每分钟62个单词，总词汇量高达125000，相比已有的脑机接口速度更快、准确性更高、词汇覆盖率更大。 这项研究展示了一条可行的路径以恢复渐冻症等瘫痪者的语言沟通能力。Nature 同期还发表了来自 加州大学旧金山分校的张复伦（Edward Chang）团队题为：A high-performance neuroprosthesis for speech decoding and avatar control 的研究论文 。该研究开发了一种新型脑机接口（BCI） ，结合人工智能（AI）技术，可以高性能、实时将因脑干中风而严重瘫痪的患者大脑信号同时转化为三种输出形式： 文字 、语音和 控制一个头像 ，从而帮助严重瘫痪者恢复沟通能力。这些脑机接口装置的开发成功应用，代表了神经科学和神经工程学研究的重大进步，对于缓解因瘫痪性神经损伤和疾病而失声的人的痛苦有巨大潜力。细胞图谱Wellcome Sanger研究所的 Sarah Teichmann 和现任基因泰克公司的研究和早期开发负责人 Aviv Regev 于2016年发起了一项规模庞大、雄心勃勃的人类细胞图谱 （Human Cell Atlas，HCA） 计划。该计划有近100个国家的约3000名科学家参与，而HCA本身也是一个更广泛的细胞和分子图谱交叉生态系统的一部分，包括人类生物分子图谱计划（HuBMAP）和脑计划（BICCN）。去年，已有数十项研究展示了使用这些技术生成器官特异性图谱的进展。2023年，Nature 发布了一个论文集，重点介绍了HuBMAP的进展，Science 则发布了一篇论文集，详细介绍了BICCN的工作。人类肺部的细胞图谱描述了不同的细胞类型及其调节方式Sarah Teichmann 表示，还有相当多的工作要做，估计至少需要五年时间才能完成HCA计划。但当该计划完成时，产生的人类细胞图谱将是无价之宝。例如可以使用细胞图谱数据来指导组织和细胞特异性药物开发，还有助于了解癌症等复杂疾病的风险和病因。超高分辨率显微成像Stefan Hell 、Eric Betzig和William Moerner因打破限制光显微镜空间分辨率的“衍射极限”而获得2014年诺贝尔化学奖，... PC版： 手机版：

有关稀土元素钷的新发现将改写化学教科书

有关稀土元素钷的新发现将改写化学教科书 概念图展示了小瓶中的稀土元素钷，周围环绕着有机配体。ORNL 科学家发现了钷的隐藏特征，为研究其他镧系元素开辟了道路。图片来源：Jacquelyn DeMink，艺术；Thomas Dyke，摄影；ORNL，美国能源部钷于 1945 年在克林顿实验室（即现在的美国能源部橡树岭国家实验室）被发现，并一直在橡树岭国家实验室进行微量生产。尽管稀土元素被用于医学研究和长寿命核电池，但它的一些特性仍然难以捉摸。它以神话中的泰坦命名，泰坦将火传递给人类，其名字象征着人类的奋斗。美国国家实验室的突破性研究共同领导这项研究的ORNL科学家亚历克斯-伊万诺夫（Alex Ivanov）说："整个想法就是探索这种非常罕见的元素，以获得新的知识。意识到这是在这个国家实验室和我们工作的地方发现的，我们就觉得有义务进行这项研究，以维护 ORNL 的传统"。由 ORNL 领导的科学家团队制备了一种钷的化学复合物，从而首次在溶液中描述了钷的特性。因此，他们通过一系列细致的实验揭开了这种原子序数为 61 的极其罕见镧系元素的秘密。这项具有里程碑意义的研究于 5 月 22 日发表在《自然》杂志上，标志着稀土研究取得了重大进展，并有可能改写化学教科书。左起：亚历克斯-伊万诺夫（Alex Ivanov）、桑塔-扬松-波波娃（Santa Jansone-Popova）和伊尔亚-波波夫斯（Ilja Popovs），均来自美国国家实验室。图片来源：Carlos Jones/ORNL，美国能源部镧系元素的特性共同领导这项研究的 ORNL 的 Ilja Popovs 说："由于没有稳定的同位素，钷是最后发现的镧系元素，也是最难研究的镧系元素。大多数稀土元素都是镧系元素，即元素周期表上从57（镧）到71（镥）的元素。它们具有相似的化学性质，但大小不同。"人们对其他 14 种镧系元素都很了解。它们是具有有用特性的金属，在许多现代技术中不可或缺。它们是激光器、风力涡轮机和电动汽车中的永久磁铁、X 射线屏幕甚至抗癌药物等应用的主力军。"数以千计的关于镧系元素化学的出版物中都没有钷。这对所有科学来说都是一个明显的空白，"ORNL 的 Santa Jansone-Popova 说，她是这项研究的共同负责人。"科学家们不得不假设钷的大部分特性。现在我们可以实际测量其中的一些特性了。"左起：Richard Mayes、Frankie White、April Miller、Matt Silveira 和 Thomas Dyke。图片来源：Carlos Jones/ORNL，美国能源部独特的研究能力这项研究依赖于能源部国家实验室的独特资源和专业知识。作者利用研究反应堆、热电池和超级计算机，以及 18 位科学家在不同领域积累的知识和技能，详细描述了对溶液中钷复合物的首次观测。ORNL 的科学家将放射性钷与称为二甘醇酰胺配体的特殊有机分子结合或螯合。然后，他们利用 X 射线光谱测定了络合物的性质，包括钷与邻近原子的化学键长度这是科学界的创举，也是元素周期表中长期缺失的部分。钷非常稀有，在任何时候，地壳中自然存在的钷只有一磅左右。与其他稀土元素不同，由于钷没有稳定的同位素，因此只能获得微量的合成钷。在这项研究中，ORNL 小组生产了半衰期为 2.62 年的同位素钷-147，其数量和纯度足以研究其化学特性。ORNL 是美国唯一的钷-147 生产商。站在 ORNL 放射化学工程开发中心前的钷研究小组成员，从左至右依次为：Santanu Roy、Thomas Dyke、Ilja Popovs、Richard Mayes、Darren Driscoll、Frankie White、Alex Ivanov、April Miller、Subhamay Pramanik、Santa Jansone-Popova、Sandra Davern、Matt Silveira、Shelley VanCleve 和 Jeffrey Einkauf。资料来源：Carlos Jones/ORNL, 美国能源部值得注意的是，研究小组首次展示了整个镧系元素在溶液中的镧系收缩特征，包括原子序数为 61 的钷。镧系元素收缩是指原子序数在 57 到 71 之间的元素比预期的要小。随着这些镧系元素原子序数的增加，其离子半径也随之减小。这种收缩产生了独特的化学和电子特性，因为相同的电荷被限制在一个不断缩小的空间内。ORNL 的科学家们得到了一个清晰的钷信号，这使他们能够更好地确定整个系列的趋势形状。伊万诺夫说："从科学的角度来看，这确实令人震惊。当我们获得所有数据后，我感到非常震惊。这种化学键的收缩在原子序列中是加速的，但在钷之后，这种收缩就大大减慢了。这是了解这些元素的化学键特性及其在元素周期表中的结构变化的一个重要里程碑。"其中许多元素，如镧系元素和锕系元素的应用范围很广，从癌症诊断和治疗到可再生能源技术和用于深空探测的长寿命核电池。对技术和科学的影响扬松-波波娃表示，这一成果将减轻分离这些宝贵元素的工作难度。长期以来，研究小组一直致力于全系列镧系元素的分离，"但钷是最后一块拼图。这相当具有挑战性，"她说。"现代先进技术无法将所有这些镧系元素作为混合物使用，因为首先需要将它们分离。这就是收缩变得非常重要的地方；它基本上使我们能够分离它们，而这仍然是一项相当困难的任务。"研究小组在该项目中使用了能源部的多个主要设施。在 ORNL，钷在高通量同位素反应堆（能源部科学办公室的用户设施）合成，并在放射化学工程开发中心（多用途放射化学处理和研究设施）纯化。然后，研究小组在位于能源部布鲁克海文国家实验室的能源部科学办公室用户设施国家同步辐射光源 II 进行了 X 射线吸收光谱分析，特别是在由美国国家标准与技术研究院资助和运营的材料测量光束线工作。研究小组还在橡树岭领先计算设施（Oak Ridge Leadership Computing Facility）进行了量子化学计算和分子动力学模拟，该设施是能源部科学办公室在 ORNL 的用户设施，使用的是实验室的 Summit 超级计算机，这是当时唯一能够提供必要计算的计算资源。此外，研究人员还使用了 ORNL 科学计算和数据环境的资源。他们预计未来的计算将在 ORNL 的 Frontier 超级计算机上进行，这是世界上最强大的超级计算机，也是第一个超大规模系统，每秒能进行超过五万亿次计算。波波夫斯强调说，ORNL领导取得的成就归功于团队合作。他说，《自然》杂志论文的18位作者中的每一位都对项目至关重要。科学家们说，这项成果为研究的新时代奠定了基础。波波夫斯说："任何我们称之为现代技术奇迹的东西，都会或多或少地包含这些稀土元素。我们正在添加缺失的环节。"编译来源：ScitechDaily ... PC版： 手机版：