科学家用钠来减少芬太尼的有害影响 有望产生一种更安全的阿片类药物

科学家用钠来减少芬太尼的有害影响有望产生一种更安全的阿片类药物芬太尼是一种强大的合成阿片类药物，其效力是吗啡的50至100倍。它经常被用来控制严重的疼痛，但它也有很高的成瘾和过量的可能性。长期使用芬太尼会导致身体依赖性、耐受性和戒断症状。来自南加州大学、圣路易斯华盛顿大学和斯坦福大学的科学家们在《自然》杂志上发表了一项研究，他们在研究中表明，通过将芬太尼与神经细胞受体内的钠袋进行化学连接，他们能够防止该药物的有害副作用，同时仍然有效地减轻疼痛。这一切还需要进一步的研究，如果顺利，不仅对于药物开发，而且对于解决用药成瘾和过量危机都有着重大意义。根据美国国家药物滥用研究所的数据，2020年有近7万名美国人死于阿片类药物过量--其中大部分人死于合成阿片类药物芬太尼。20世纪90年代，食品和药物管理局批准使用芬太尼来缓解癌症患者的剧烈疼痛，但此后芬太尼进入了街头，加剧了全国阿片类药物滥用危机。"以其目前的形式，芬太尼就像一种大规模杀伤性武器，"南加州大学米歇尔森融合生物科学中心桥梁研究所的计算科学家和该研究的通讯作者VsevolodKatritch说。"我们新的合作工作表明，我们可以重新设计这种药物，将这种频繁的过量杀手转化为一种更为良性但仍然有效的镇痛剂。"所有种类的药物都被设计为针对神经细胞上的某些受体，这些受体被称为GPCRs，或G-蛋白偶联受体，它们充当信号发射器。这些受体就像开关一样，介导药物对大脑和身体的预期效果，但也会产生意想不到的副作用。就芬太尼而言，它是所有阿片类药物中最有效的止痛剂，病人可能会上瘾，并可能因呼吸停止而死亡。Katritch指出，自从大约十年前他们首次在腺苷和阿片类受体中发现钠机制以来，他和他在桥梁研究所和南加州大学Dornsife文学、艺术和科学学院的科学家RayStevens和VadimCherezov一直在研究该机制的潜力。Katritch和他的合作者说，尽管还需要进一步的研究来证明他们的芬太尼的危害较小的版本将在人类身上发挥作用，但这些结果为科学家们打开了一扇新的大门，有可能改善止痛药的安全性。圣路易斯华盛顿大学的通讯作者SusrutaMajumdar说："我们正在急切地寻找方法来维持阿片类药物的镇痛效果，同时避免危险的副作用，如成瘾和呼吸困难，这些副作用常常导致死亡。我们的研究仍处于早期阶段，但我们对其可能导致更安全的止痛药感到兴奋。"卡特里奇指出，除了阿片类受体外，这项工作还为其他几十种GPCRs开辟了一个新的分子设计概念，在这些GPCRs中，现有药物的这种功能转换将是可取的。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1341111.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1341111.htm

打造更好的阿片类药物 科学家们又向前迈进了一步

打造更好的阿片类药物科学家们又向前迈进了一步阿片类药物是一类用于缓解疼痛并提供放松和欣快感的药物。它们通过与大脑和全身的阿片类受体相互作用而发挥作用。虽然阿片类药物可以有效地控制严重的疼痛，但它们也有很高的成瘾和过量的风险，使它们成为有争议的、受到严格监管的一类药物。这些研究结果发表在《细胞》杂志上，提供了一个全面的结构框架，有助于药物开发者创造出更安全的药物来缓解严重的疼痛。这项工作由中国科学院受体研究重点实验室的EricXu博士实验室牵头，与联合国大学医学院的BryanL.Roth博士实验室合作，后者的研究生JeffDiBerto领导了药理学实验以了解受体的信号传导机制。阿片类药物通过模仿我们神经症状中自然产生的止痛功能来缓解疼痛。它们是我们拥有的最好、最强的止痛剂。不幸的是，它们也有副作用，一些严重的副作用如麻痹、成瘾和呼吸抑制，摄入过量甚至会导致死亡。肽结合的阿片类受体的排列揭示了结构特征，如立体效应，这有助于在生化试验中观察到的亚型选择性结合和功能结果。资料来源：罗思实验室，联合国大学医学院科学家们多年来一直试图以各种方式克服副作用问题，都涉及到四种阿片受体中的一种或多种，但无济于事。科学家们继续探索的一种方式是创造肽或肽启发的小分子药物。肽是氨基酸的短链；可以把它们想象成短蛋白。某些天然存在的或内源性的肽与细胞表面的阿片受体结合，产生镇痛效果，也被称为止痛。把镇痛剂想象成麻醉剂，只是镇痛剂不会"关闭"神经以麻痹身体或改变意识。因此，研究人员的想法是创造一种具有强烈镇痛效果的肽类药物，它不麻木神经或改变意识，也不引起消化、呼吸或成瘾问题。"该领域的问题是我们一直缺乏对阿片类肽及其受体之间相互作用的分子理解，"共同第一作者、迈克尔-胡克药理学特聘教授Roth说。"我们需要这种理解，以便尝试合理地设计有效和安全的肽或肽启发的药物"。利用低温电子显微镜，或低温电子显微镜，以及在细胞中进行的一系列生物力学实验，Xu和Roth实验室系统地解决了与所有四个阿片受体结合的内源性肽的详细结构。这些结构揭示了特定的自然发生的阿片类肽如何选择性地识别和激活阿片类受体的细节和见解。研究人员还在一些实验中使用了外源性肽，或类似药物的化合物，以了解它们如何激活受体。激动剂结合的受体与它们的G蛋白效应器（称为"活性状态"）的低温EM结构代表了这些受体在细胞中发出信号时的样子，提供了肽-受体相互作用的详细视图。Roth实验室利用Xu实验室解决的结构来指导突变体受体的设计，然后在细胞的生化试验中测试这些受体，以确定它们如何改变受体的信号传导。了解这些相互作用，然后可以用来设计对阿片类受体亚型具有选择性的药物，以及产生某些可能比传统阿片类药物更有益的信号传导结果。"这项合作揭示了所有四种阿片受体的保守或共享的激活和识别机制，以及可用于创造亚型选择性药物的肽识别差异，"Roth实验室的第一作者和博士候选人DiBerto说。"我们提供了更多需要的信息，以继续推动该领域的发展，回答我们之前一直无法回答的基础科学问题"。以前的研究显示了阿片类受体在非活性或类似活性状态下的结构，活性状态的结构只存在于mu-阿片类受体亚型，这是芬太尼和吗啡等药物的主要目标。在《细胞》这篇论文中，作者展示了激动剂结合的受体与它们的G蛋白效应器的复合体，这通过低温电镜技术得以实现，而在目前使用的药物被开发时，这种技术还不存在。奥施康定、羟考酮和吗啡等药物在细胞内和整个神经症状中引起各种效应，包括缓解疼痛。但它们在消化系统和呼吸系统中也有影响，并与细胞相互作用，导致成瘾。同时，芬太尼是另一种强大的止痛剂，但它与阿片类受体结合的方式会导致严重的副作用，包括呼吸系统的关闭。Xu和Roth领导的这类研究背后的主旨是在不触发导致严重副作用和过量服用的细胞机制的情况下，研究镇痛效力的机制原因。"我们正试图建立一种更好的阿片类药物，"Roth说，"如果没有这些基本的分子洞察力，我们永远无法达到这个目标，在这里我们可以看到为什么疼痛得到缓解，为什么会出现副作用。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1346327.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1346327.htm

科学家们通过新的算法发现儿科药物的更多副作用

科学家们通过新的算法发现儿科药物的更多副作用一项新的研究确定了整个儿科发展阶段的药物副作用。儿科药物的副作用约占儿科住院人数的10%，其中近50%的副作用会危及生命。尽管需要更多地了解这些药物和它们对儿童的负面影响，但目前几乎没有证据。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1318037.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1318037.htm

科学家发现开发无副作用药物的新方法

科学家发现开发无副作用药物的新方法有趣的是，大约三分之一的现有药物都是通过控制这种蛋白质的活化来发挥作用的。日本研究人员现在揭示了一种通过引发受体细胞内区域形状变化来激活GPCR的新方法。这种新方法可以帮助研究人员设计出副作用更小甚至没有副作用的药物。如果说细胞膜就像奥利奥饼干夹心饼干，那么GPCR就像一条蛇，有七段在饼干夹心饼干表面穿来穿去。细胞外环是信息的收件箱。当信息分子与受体的细胞外侧结合时，会引发形状变化，激活G蛋白和连接在受体细胞内侧的ß-arrestin蛋白。就像分子中继一样，信息向下游传递并影响身体的各种过程。这就是我们的视觉、嗅觉和味觉，即对光、嗅觉和味觉信息的感觉。如果作用于GPCR的药物激活了多种信号通路，而不是特定的目标通路，就会产生不良副作用。因此，药物研发的重点在于激活细胞内的特定分子信号通路。从细胞内而不是细胞外激活GPCR可能是实现特异性的一种方法。但到目前为止，还没有证据表明，只有细胞内侧的GPCR可被直接激活，而无需细胞外侧的启动。以东京大学教授OsamuNureki及其实验室为首的研究小组发现了一种与骨代谢相关的GPCR，即人类甲状旁腺激素1型受体（PTH1R）的新的受体激活模式，而无需从细胞外侧进行信号转导。这项研究的作者、博士生小林一弘（KazuhiroKobayashi）说："了解分子机制将使我们能够设计出最佳药物。这种药物'有望治疗骨质疏松症'。"小林从大学本科开始就一直从事动物模型骨形成方面的研究。他说："针对PTH1R的骨质疏松症治疗需要严格的剂量，有行政限制，而且目前还没有更好的替代品。这促使他们的团队寻找针对甲状旁腺激素受体的更好的药物设计策略。"为了通过结构了解功能，他们使用冷冻电子显微镜揭示了与信息分子结合的PTH1R和G蛋白的三维结构。研究小组合成了一种名为PCO371的非肽信息分子，它与受体的细胞内区域结合，并直接与G蛋白亚基相互作用。换句话说，PCO371进入细胞后会激活受体。与PCO371结合的PTH1R结构可以直接稳定地调节PTH1R的胞内侧。而且，由于PCO371只激活G蛋白而不是ß-arrestin，因此不会产生副作用。它的这种特异性结合和受体激活模式使其成为目前缺乏口服药物配体的B1类GPCR（如PTH1R）潜在小分子药物的合适候选者。这类药物可作用于特定的分子通路，从而减少不良反应，减轻患者负担。这项研究的发现将有助于"开发治疗肥胖、疼痛、骨质疏松症和神经系统疾病等疾病的新药"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1373409.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1373409.htm

海关：若发现旅客行李箱装满止痛药非自用　将会执法

海关：若发现旅客行李箱装满止痛药非自用将会执法政府宣布后日起，实施与内地首阶段免检疫通关，海关在落马洲支线口岸进行演练。海关副关长陈子达说，旅客携带受管制药物入境或出境，需要出示由衞生署签发的许可证，若携带药物以供合理自用，可获豁免，受管制药物包括止痛药及抗生素等。他以止痛药为例，一般人携带数盒药物属合理，但若旅客整个行李箱装满止痛药，明显知道并非供个人使用，届时将采取执法行动。至于水货客方面，陈子达说，水货客通常多次来往两地，首阶段通关有配额限制，相信通关初期不会出现大量水货客，但会密切留意情况，不排除逐步放宽通关后，水货客会有死灰复燃的情况。2023-01-0615:32:34

更少的副作用：科学家发现一个潜在的癌症治疗目标

更少的副作用：科学家发现一个潜在的癌症治疗目标哥德堡大学的研究人员发现了一种以前未被发现的机制，该机制可调节小鼠和培养细胞的肿瘤发展，这一发现最终可能为创造治疗各种癌症疾病的新药物铺平道路。来自哥德堡的研究人员在最近发表于《自然通讯》的一项研究中详细介绍了他们的发现。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1320247.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1320247.htm