钙过量 - 科学家开发出杀死癌细胞的新方法

钙过量-科学家开发出杀死癌细胞的新方法钙离子在细胞功能中起着至关重要的作用，但如果钙离子含量过高，就会对细胞造成危害。研究人员最近开发出一种化合物，可通过调节细胞内的钙离子流入来靶向摧毁肿瘤细胞。这种创新方法利用了肿瘤组织内已有的钙离子，无需外部钙源。《AngewandteChemie》杂志上发表的一篇论文详细介绍了这一研究成果。生物细胞需要钙离子来维持线粒体（细胞的动力室）的正常运转。然而，如果钙离子过多，线粒体过程就会失衡，细胞就会窒息。由韩国首尔梨花女子大学的尹珠英（JuyoungYoon）领导的研究小组与来自中国的研究小组一起，利用这一过程开发出了一种协同抗肿瘤药物，它可以打开钙离子通道，从而在肿瘤细胞内引发致命的钙离子风暴。研究人员瞄准了两个通道，第一个是外膜上的通道，另一个是内质网中的钙通道，内质网也是一个储存钙离子的细胞器。位于外膜的通道在暴露于大量活性氧（ROS）时打开，而内质网中的通道则被一氧化氮分子激活。为了产生能打开外膜钙通道的ROS，研究人员使用了染料吲哚菁绿。这种生物活性剂可通过近红外线照射激活，不仅能引发导致ROS的反应，还能使环境升温。研究小组解释说，局部高温会激活另一种活性剂BNN-6释放一氧化氮分子，从而打开内质网中的通道。在肿瘤细胞系试验成功后，研究小组又在植入肿瘤的小鼠体内测试了一种注射制剂。为了创造出一种生物兼容的复合药物，研究人员将活性成分装入了微小的改性多孔硅珠中，这种硅珠对人体无害，但能被肿瘤细胞识别并转运到细胞内。将这些微珠注入小鼠血液后，研究人员观察到药物在肿瘤内积聚。照射近红外线成功地触发了作用机制，接受这种制剂的小鼠几天后肿瘤就消失了。作者强调，这种离子流入方法可能也适用于相关的生物医学研究领域，因为类似的机制可以激活不同于钙离子通道的离子通道，从而找到新的治疗方法。编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1415569.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1415569.htm

科学家发现新型非阿片类止痛药 其副作用少于现有止痛片

科学家发现新型非阿片类止痛药其副作用少于现有止痛片科学家已经发现了一种有前途的新型非阿片类止痛药（镇痛剂），其副作用可能比其他强效止痛药更少。由华威大学生命科学学院的科学家领导的一组研究人员分析了一种称为BnOCPA（苄氧基-环戊基腺苷）的化合物，发现该化合物是一种强大的镇痛剂，在测试模型系统中不会上瘾。BnOCPA还具有独特的作用方式，可为镇痛药物的创制提供新的途径。这项研究由华威团队与伯尔尼大学、剑桥大学、考文垂大学、莫纳什大学和工业组织的研究人员合作进行，最近发表在《自然通讯》杂志上。在英国，三分之一到一半的人口报告患有中度或重度致残的慢性疼痛。这种疼痛会对生活质量产生负面影响，而且许多常用的止痛药都有副作用。如吗啡和羟考酮阿片类药物会导致成瘾，过量使用是危险的。因此，对新型强效止痛药的需求尚未得到满足。许多药物通过激活细胞表面上称为G蛋白的衔接分子起作用。G蛋白的激活可引起多种细胞效应。因为只有一种G蛋白被BnOCPA激活，所以它的作用是非常有选择性的，将负面副作用的可能性降到最低。马克·沃尔（MarkWall）教授表示：“BnOCPA的选择性和效力使其真正独一无二，我们希望通过进一步的研究，有可能产生有效的止痛药来帮助患者应对慢性疼痛”。他来自华威大学生命科学学院，是这项研究的负责人。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1312419.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1312419.htm

科学家发现增强免疫系统的新方法

科学家发现增强免疫系统的新方法研究人员开发出一种使用双特异性单域抗体（称为BiCEs）的方法，这种抗体能激活补体系统，比目前的方法更有效地靶向杀死癌细胞。这种创新方法能调动人体更多的免疫反应，从而彻底改变癌症免疫疗法，具有临床应用潜力。在这项新研究中，研究人员开发出一种使用双特异性单域抗体（称为BiCEs）激活补体系统的方法。这些抗体可以同时与两个不同的目标结合：一种名为C1q的补体蛋白和一种存在于癌细胞表面的特定蛋白。通过连接C1q和癌细胞蛋白，BiCE分子能强烈激活补体系统，从而特异性地杀死目标癌细胞。CommitBiologics、基尔克里斯蒂安-阿尔布雷希茨大学和奥胡斯大学的研究人员发现了一种增强免疫系统的新方法。左起斯蒂芬-蒂尔、安妮特-G.Hansen、DennisV.Pedersen、NickS.Laursen、HeidiGytzOlesen、GregersR.Andersen和MikaelB.L.Winkler。资料来源：奥胡斯大学LisbethHeilesen与目前临床上使用的抗体相比，BiCE分子在激活补体系统和杀死癌细胞方面更胜一筹。与传统癌症疗法相比，这种新方法有几大优势，其中之一就是利用先天免疫系统的力量，有可能激活更广泛的免疫反应，包括招募免疫细胞进入肿瘤微环境，以增强抗肿瘤活性。这项研究结果不仅彰显了奥胡斯大学开展的创新研究，也为进一步推动癌症免疫疗法领域的发展铺平了道路。展望未来，这项合作产生的分拆企业旨在将研究成果转化为临床应用。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1377017.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1377017.htm

打造更好的阿片类药物 科学家们又向前迈进了一步

打造更好的阿片类药物科学家们又向前迈进了一步阿片类药物是一类用于缓解疼痛并提供放松和欣快感的药物。它们通过与大脑和全身的阿片类受体相互作用而发挥作用。虽然阿片类药物可以有效地控制严重的疼痛，但它们也有很高的成瘾和过量的风险，使它们成为有争议的、受到严格监管的一类药物。这些研究结果发表在《细胞》杂志上，提供了一个全面的结构框架，有助于药物开发者创造出更安全的药物来缓解严重的疼痛。这项工作由中国科学院受体研究重点实验室的EricXu博士实验室牵头，与联合国大学医学院的BryanL.Roth博士实验室合作，后者的研究生JeffDiBerto领导了药理学实验以了解受体的信号传导机制。阿片类药物通过模仿我们神经症状中自然产生的止痛功能来缓解疼痛。它们是我们拥有的最好、最强的止痛剂。不幸的是，它们也有副作用，一些严重的副作用如麻痹、成瘾和呼吸抑制，摄入过量甚至会导致死亡。肽结合的阿片类受体的排列揭示了结构特征，如立体效应，这有助于在生化试验中观察到的亚型选择性结合和功能结果。资料来源：罗思实验室，联合国大学医学院科学家们多年来一直试图以各种方式克服副作用问题，都涉及到四种阿片受体中的一种或多种，但无济于事。科学家们继续探索的一种方式是创造肽或肽启发的小分子药物。肽是氨基酸的短链；可以把它们想象成短蛋白。某些天然存在的或内源性的肽与细胞表面的阿片受体结合，产生镇痛效果，也被称为止痛。把镇痛剂想象成麻醉剂，只是镇痛剂不会"关闭"神经以麻痹身体或改变意识。因此，研究人员的想法是创造一种具有强烈镇痛效果的肽类药物，它不麻木神经或改变意识，也不引起消化、呼吸或成瘾问题。"该领域的问题是我们一直缺乏对阿片类肽及其受体之间相互作用的分子理解，"共同第一作者、迈克尔-胡克药理学特聘教授Roth说。"我们需要这种理解，以便尝试合理地设计有效和安全的肽或肽启发的药物"。利用低温电子显微镜，或低温电子显微镜，以及在细胞中进行的一系列生物力学实验，Xu和Roth实验室系统地解决了与所有四个阿片受体结合的内源性肽的详细结构。这些结构揭示了特定的自然发生的阿片类肽如何选择性地识别和激活阿片类受体的细节和见解。研究人员还在一些实验中使用了外源性肽，或类似药物的化合物，以了解它们如何激活受体。激动剂结合的受体与它们的G蛋白效应器（称为"活性状态"）的低温EM结构代表了这些受体在细胞中发出信号时的样子，提供了肽-受体相互作用的详细视图。Roth实验室利用Xu实验室解决的结构来指导突变体受体的设计，然后在细胞的生化试验中测试这些受体，以确定它们如何改变受体的信号传导。了解这些相互作用，然后可以用来设计对阿片类受体亚型具有选择性的药物，以及产生某些可能比传统阿片类药物更有益的信号传导结果。"这项合作揭示了所有四种阿片受体的保守或共享的激活和识别机制，以及可用于创造亚型选择性药物的肽识别差异，"Roth实验室的第一作者和博士候选人DiBerto说。"我们提供了更多需要的信息，以继续推动该领域的发展，回答我们之前一直无法回答的基础科学问题"。以前的研究显示了阿片类受体在非活性或类似活性状态下的结构，活性状态的结构只存在于mu-阿片类受体亚型，这是芬太尼和吗啡等药物的主要目标。在《细胞》这篇论文中，作者展示了激动剂结合的受体与它们的G蛋白效应器的复合体，这通过低温电镜技术得以实现，而在目前使用的药物被开发时，这种技术还不存在。奥施康定、羟考酮和吗啡等药物在细胞内和整个神经症状中引起各种效应，包括缓解疼痛。但它们在消化系统和呼吸系统中也有影响，并与细胞相互作用，导致成瘾。同时，芬太尼是另一种强大的止痛剂，但它与阿片类受体结合的方式会导致严重的副作用，包括呼吸系统的关闭。Xu和Roth领导的这类研究背后的主旨是在不触发导致严重副作用和过量服用的细胞机制的情况下，研究镇痛效力的机制原因。"我们正试图建立一种更好的阿片类药物，"Roth说，"如果没有这些基本的分子洞察力，我们永远无法达到这个目标，在这里我们可以看到为什么疼痛得到缓解，为什么会出现副作用。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1346327.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1346327.htm

科学家发现可治疗白血病的新一类药物 副作用小于现有药物

科学家发现可治疗白血病的新一类药物副作用小于现有药物科学家们发现了两种有助于治疗白血病的分子，其对健康细胞的损害远远小于现有的化疗药物。这些化合物利用一种不同的机制发挥作用，对癌细胞的选择性更强，重要的是，它们已经被用于其他用途。一种名为DNMT3A的酶的异常活动先前已被发现与急性髓系白血病有关，它促进了异常血细胞的形成。目前许多化疗药物通过禁用DNMT3A酶而发挥作用--但不幸的是，它们也干扰了DNMT1的活性，DNMT1是一种类似的酶，在健康细胞中发挥着重要作用。这导致了接受化疗的病人所经历的许多毒副作用。在这项新研究中，研究人员调查了单独针对DNMT3A的方法。众所周知，这种酶在发挥作用时与“伙伴”蛋白形成复合物，因此研究小组搜索了现有药物的化学库，直到他们找到两种干扰这种伙伴合作过程的药物。这两种化合物，即吡唑啉酮和哒嗪，针对DNMT3A上的一个非活性位点，其作用是防止它形成复合物，并最终阻止可能导致白血病的级联效应。重要的是，这种机制意味着它不会影响DNMT1。该团队表示，这一突破可能为一类新的药物奠定基础，最终可以帮助治疗白血病和其他形式的癌症，其毒性比现有的化疗药物小得多。然而，仍有许多工作要做，以揭示它是如何长期发挥作用的，以及如何使它变得更有效力。值得庆幸的是，在这个过程中少了一个障碍--因为这些药物已经被用于其他疾病，所以让它们被批准用于治疗白血病应该是一个更简单的过程。该研究发表在《药物化学杂志》上。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1309029.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1309029.htm

科学家开发出阻止癌症生长的新方法 挑战现有范式

科学家开发出阻止癌症生长的新方法挑战现有范式凯斯西储大学的生物化学家们正在集中研究一种驱动癌症的关键蛋白质的降解问题；这是研究领域的一个重大转变。这种蛋白质就是LSD1（赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1A），它在人体细胞内起着交通警察的作用。它在胚胎发育过程中控制基因活动，并在整个生命过程中调节基因表达。近年来，科学家们还发现，LSD1的过度表达--例如产生过多的蛋白质--会导致癌症和心脏病的发生。最近，一些研究人员希望通过阻止LSDI的催化活性来减缓癌症的生长--LSDI的化学反应会刺激细胞生长，但似乎也会导致其过度表达。但生物化学助理教授曹开祥正带领一个团队挑战这一假设：医学院的研究人员认为，他们可以通过降解整个LSD1蛋白，而不仅仅是短路导致其过度表达的化学反应，来取得更大的成功，从而减缓或阻止干细胞中癌症的生长。他们的研究最近发表在《自然-通讯》（NatureCommunications）杂志上。曾诚艾玛莉-库克（EmmaleeCooke）曹说："我们需要一种真正精确有效的方法来靶向这些蛋白质，我们的研究表明，停止催化可能在15%的情况下有效（阻止过度表达），而我们的方法接近80%。因此，如果我们能开发出一种LSD1的降解剂，我们就能帮助病人减少治疗的次数--即使我们不能完全治愈癌症"。他和他的团队对LSD1主要以催化无关的方式发挥作用感到惊讶，但既然他们已经为研究界提供了"理论基础，这将是治疗这些疾病的更有效方法"，他们将开始进一步测试，首先在癌症组织中测试，然后是动物模型，最终是人体试验。他说："这就是未来--加入降解剂，就能完全杀死蛋白质。这项技术已经存在，因为其他研究人员已经对其他蛋白质进行过研究，但还没有对LSD1进行过研究。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1401491.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1401491.htm