研究人员发现引发COVID-19的冠状病毒的关键"弱点"

研究人员发现引发COVID-19的冠状病毒的关键"弱点"英属哥伦比亚大学的研究人员发现了SARS-CoV-2病毒的所有主要变体的一个关键漏洞，包括新发现的BA.1和BA.2Omicron亚变体。中和抗体可以针对这一弱点，有可能为对各种变体普遍有效的治疗打开大门。冷冻电子显微镜显示了VHAb6抗体片段（红色）如何附着在SARS-CoV-2尖峰蛋白（灰色）的脆弱部位，以阻止病毒与人类ACE2细胞受体（蓝色）结合。这项研究发表在《自然-通讯》杂志上，它使用低温电子显微镜（cryo-EM）来确定病毒尖峰蛋白上的脆弱区域或表位的原子结构。该研究还报告了一个VHAb6抗体片段，它能与该位置结合并中和每一个主要变体。UBC大学医学院教授、该研究的资深作者SriramSubramaniam博士说："这是一种高度适应性的病毒，已经进化到可以逃避大多数现有的抗体治疗，以及疫苗和自然感染赋予的大部分免疫力。这项研究揭示了一个弱点，这个弱点在不同的变体中基本没有变化，可以被一个抗体片段中和。它为设计有可能帮助许多脆弱人群的泛变种治疗方法创造了条件。"识别COVID-19的万能钥匙我们的身体自然地制造抗体来对抗感染，但它们也可能在实验室中被制造出来，并作为一种治疗方法给病人使用。尽管已经为COVID-19创造了一些抗体治疗方法，但面对像Omicron这样高度变异的变体，它们的疗效已经下降。"抗体以一种非常具体的方式附着在病毒上，就像一把钥匙进入一把锁。但当病毒发生变异时，钥匙就不再适用了，"Subramaniam博士说。"我们一直在寻找万能钥匙--即使在广泛的变异后仍能继续中和病毒的抗体。这篇新论文将抗体片段VHAb6确定为"万能钥匙"，已经发现它对Alpha、Beta、Gamma、Delta、Kappa、Epsilon和Omicron变种有效。通过与尖峰蛋白上的表位结合并阻止SARS-CoV-2感染人体细胞，该片段可中和病毒。这一发现是苏布拉马尼亚姆博士的团队与匹兹堡大学MitkoDimitrov和WeiLi博士领导的同事之间长期而富有成效的合作的最新成果。匹兹堡的团队一直在筛选大型抗体库并测试它们对COVID-19的有效性，而UBC的团队一直在使用低温电镜研究尖峰蛋白的分子结构和特征。专注于COVID-19的薄弱点UBC团队因其在使用低温电镜以原子分辨率观察蛋白质-蛋白质和蛋白质-抗体相互作用的专业知识而闻名于世。在今年早些时候发表在《科学》上的另一篇论文中，他们首次报告了Omicron尖峰蛋白和人类细胞受体ACE2之间的接触区结构，为Omicron增强的病毒适应性提供了分子解释。通过绘制每个尖峰蛋白的分子结构图，该团队一直在寻找可能为新疗法提供信息的脆弱区域。苏布拉马尼亚姆博士说："我们在这篇论文中描述的表位大多远离突变的热点，这就是为什么它的能力在不同的变体中得以保留。现在我们已经详细描述了这个部位的结构，它开启了一个全新的治疗可能性领域。"Subramaniam博士说，这个关键的弱点现在可以被制药商利用，而且由于该部位相对无突变，所产生的治疗方法可以对现有的，甚至是未来的变种有效。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1311789.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1311789.htm

预测溢出风险：科学家意外发现MERS冠状病毒与蝙蝠携带的病毒有近亲关系

预测溢出风险：科学家意外发现MERS冠状病毒与蝙蝠携带的病毒有近亲关系然而，目前这种被称为NeoCoV的冠状病毒和一种类似的病毒PDF-2180，只与人类ACE2细胞受体较弱地结合，作为进入细胞的入口。它们也不会在人体内引起疾病爆发。报告这项最新研究的科学家指出，"迄今为止，没有证据表明NeoCoV和PDF-2180可以感染蝙蝠以外的任何哺乳动物。"令人震惊的是，MERS冠状病毒，像其他几个相关的、特征明显的merbecoviruses病毒一样，利用一种完全不同的细胞受体，称为DPP4（二肽肽酶-4）。merbecoviruses病毒是Betacoronavirus属病毒的一个亚属，包括人类病原体中东呼吸综合征相关冠状病毒（MERS-CoV）。ACE2是一种血管紧张素转换酶受体，是SARS-CoV-2（引起COVID-19的冠状病毒）患者感染的主要细胞进入受体。它也是SARS-CoV-1的人类细胞受体，SARS-CoV-1是严重急性呼吸系统综合症的病因，2003年在一次肺炎爆发后被确认为跨物种跳跃。总的来说，许多其他的sarbecoviruses病毒、一种阿法罗纳病毒（setracovirus）和一组merbecoviruses病毒都有能力在某些动物的细胞中与ACE2结合。导致广泛不同的冠状病毒使用ACE2作为进入受体的趋同进化仍不清楚。冷冻电子显微镜分析显示，与其他已知使用ACE2受体的冠状病毒相比，NeoCoV具有与蝙蝠ACE2受体结合的独特方式。由一个国际科学家团队进行的这项研究的结果出现在12月7日的《自然》杂志上。DavidVeesler在华盛顿大学医学院生物化学实验室的显微镜下这项研究的研究人员发现ACE2是NeoCoV和PDF-2180的宿主细胞受体，这与致命的人类病原体MERS-CoV密切相关，这是完全出乎意料的，并为准备应对这些病毒未来可能的人畜共患传播开辟了新途径。这一信息对于建立一个有可能作为人畜共患疾病出现的动物病毒家族观察清单至关重要。研究人员解释说，缺乏关于蝙蝠冠状病毒使用哪些细胞受体的知识，限制了对其细胞进入策略和病毒的种间传播倾向的科学理解。论文中指出，观察冠状病毒如何使用细胞受体的复杂性，突出了对这些病毒进行额外研究和监测的重要性，以保持技术领先，为未来的爆发做好准备。目前这项研究的研究人员还试图收集可能为MERS-CoV的起源提供线索的数据。他们的结果支持先前的假设，即MERS-CoV可能是在像NeoCoV的病毒和嗜好DPP4细胞受体的病毒之间发生重组事件后出现的。虽然这一事件的历史尚未得到证实，但科学家们推测，当宿主动物与不同的冠状病毒共同感染时，病毒的这种基因重组就会发生。通过这种方式，一种新的冠状病毒可以出现，使用一种独特的细胞受体，并可能扩大宿主范围。对于MERS-CoV，科学家们指出，仍然不确定这样的事件是否会发生在蝙蝠、骆驼或其他动物身上，或者何时会转换为新的动物（或人类）宿主。这两种病毒，NeoCoV和PDF-2180，更喜欢属于Vespertilionidae物种的维氏蝙蝠的ACE2细胞受体。大多数merbecoviruses病毒都在该物种中发现。这是一个非常多样化的、广泛分散的蝙蝠物种。虽然NeoCoV对人体细胞上的ACE2受体没有很强的亲和力，但科学家指出NeoCoV可能发生适应性变化，使其更容易进入人体细胞。COVID-19病毒（SARS-CoV-2）的关键细胞结合区域的广泛突变，特别是Omicron变体，表明其他冠状病毒可能拥有仍未实现的通过突变来适应的能力。另一方面，病毒从一个动物物种溢出到另一个动物物种是一个复杂的过渡，不仅涉及到识别跳入物种的细胞受体，还涉及到颠覆宿主的免疫反应、接触机会、适合病毒复制的条件以及许多其他因素。研究人员还提到，MERS-CoV抗体和目前COVID-19疫苗接种产生的抗体并不能充分中和NeoCoV和PDF2180。然而，他们的研究结果显示，针对NeoCoV和PDF-2180的进化保守区域的广义中和抗体确实抑制了这些病毒进入细胞。他们建议，应该考虑使用这些作用更广泛的抗体，以防止这些病毒蔓延到人类身上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1334651.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1334651.htm

受体"诱饵"药物可中和包括Omicron和其他变种在内的新冠病毒

受体"诱饵"药物可中和包括Omicron和其他变种在内的新冠病毒这种研究性药物是由达纳·法伯癌症研究所的研究人员开发的。正如12月7日发表在《科学进展》杂志上的一份报告所描述的那样，该药物不是一种抗体，而是一种被称为ACE2受体诱饵的相关分子。与抗体不同，ACE2诱饵对SARS-CoV-2病毒来说更难躲避，因为使其能够躲避该药物的病毒突变也将降低病毒感染细胞的能力。达纳-法伯公司的科学家们找到了一种方法，使这种类型的药物在感染COVID-19的动物身上更有力地中和冠状病毒，并使其安全地提供给病人。这份报告是在用于治疗COVID-19的抗体药物逐渐失去效力的时候发布的，因为病毒的尖峰蛋白已经发生突变，以逃避抗体的攻击。由第一作者JamesTorchia博士和资深作者GordonFreeman博士领导的研究人员确定了使ACE2诱饵特别有效和持久的特点。例如，他们发现，当他们包括ACE2蛋白中被称为collectrin-like结构域的部分时，它使药物更紧密地粘附在病毒上，并在体内有更长的有效性。他们的实验表明，ACE2诱饵对COVID-19病毒具有强大的活性，因为它们引发了病毒结构的不可逆变化--它们"弹出"了病毒尖峰蛋白的顶部，因此它不能与细胞表面的ACE2受体结合并感染细胞。SARS-CoV-2病毒覆盖着被称为尖峰蛋白的突起，使病毒能够感染细胞。穗状蛋白与细胞表面的ACE2受体结合，然后重新折叠，推动穗状蛋白进入细胞，使病毒得以进入。ACE2诱饵引诱病毒与诱饵结合，而不是与细胞结合，"弹开"尖峰，在病毒进入细胞之前使其失活。这解释了该药物的惊人效力：它不仅具有竞争性抑制剂的功能，而且还能永久地使病毒失活。由于感染需要与ACE2结合，变种可以改变，但它们必须继续与ACE2结合，这使得该药物对所有变种都具有持久的活性。研究人员说，除了治疗SARS-CoV-2的抗体抗性变种之外，这项研究中描述的药物还可以用于治疗未来可能出现的感染人类的新冠状病毒。这是因为自然界中许多准备进入人类的冠状病毒也利用ACE2来感染细胞。虽然这种名为DF-COV-01的药物尚未在人体中进行测试，但生产开发已接近完成，监管部门批准所需的临床前研究也正在进行，目标是将该药物推进到临床试验。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1336389.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1336389.htm

科学家们发现可令SARS-CoV-2病毒尖峰蛋白失效的小分子药物

科学家们发现可令SARS-CoV-2病毒尖峰蛋白失效的小分子药物一些小分子可以将SARS-CoV-2尖峰蛋白锁定在无害的封闭构型（左），而不是传染性的开放构型（右）。穗状蛋白在攻击细胞时改变形状。在它们的"开放"结构中，它们暴露出一个被称为受体结合域（RBD）的部分，因此它可以附着在人类细胞的ACE2蛋白上。在"封闭"结构中，这个RBD部分被藏在尖峰蛋白内，不能与人类细胞结合。一些COVID-19疗法中包含的抗体，或由疫苗或感染刺激的抗体，都是针对RBD结构域的，所以它不能与ACE2结合。然而，冠状病毒的一些新变种含有RBD片段的突变。这意味着旨在针对该片段的疫苗和抗体疗法可能随着病毒的变异而变得不再有效。为了解决这个问题，可以将穗状蛋白中其他不太容易发生突变的部分作为目标。一种可能性是穗状蛋白中的一个口袋，它被称为病毒的阿喀琉斯之踵。当这个口袋被游离脂肪酸（FFA）或其他一些化合物占据时，该蛋白仍被锁定在其封闭的、无害的构造中。然而，这些化合物并不是合适的治疗方法，因为它们并不稳定，或者它们的结合力很弱。因此，JianhuiHuang,NiuHuang,及其同事决定寻找其他缺乏这些缺陷的潜在治疗方法。利用计算机建模，该团队筛选了一个小分子库，寻找那些能够滑入这个口袋并牢牢粘在穗状蛋白上的小分子，使其保持封闭形状。然后，研究人员使用表面等离子体共振和其他技术来评估这些分子的类似物，以改善结合和溶解度。研究小组说，所产生的化合物能够与原始冠状病毒以及omicronBA.4变体的尖峰蛋白结合，可以作为开发COVID-19广谱治疗方法的起点。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1343281.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1343281.htm

研究人员发现对所有治疗性抗体有抗性的新冠病毒亚变体

研究人员发现对所有治疗性抗体有抗性的新冠病毒亚变体感染SARS冠状病毒-2（SARS-CoV-2）或接种COVID-19疫苗后会引发免疫反应，从而产生中和抗体，帮助预防SARS-CoV-2的（再次）感染或疾病的严重过程。通过附着在病毒的穗状蛋白上，中和抗体提供保护并阻止病毒进入细胞。Omicron亚型BA.1、BA.4、BA.5以及Q.1.1在尖峰蛋白上有大量的突变。其中一些突变是逃逸突变，使病毒能够逃避抗体的中和。此外，对生物技术生产的抗体的抗性也在发展，这些抗体是作为预防措施或作为对已确诊的SARS-CoV-2感染的治疗而给高风险患者使用的。Omicron亚系BQ.1.1是第一个对目前由EMA（欧洲药品管理局）和/或FDA（美国食品和药物管理局）批准的所有抗体疗法具有抗性的变体。然而，某些SARS-CoV-2变体，特别是Omicron变体，由于尖峰蛋白的突变，避免了中和抗体，甚至在接种疫苗或康复期的个人中引起有症状的感染。这被称为免疫规避，它对高风险人群构成了危险，包括老年人和免疫系统较弱的人，或者由于疾病或药物治疗所导致。他们往往不能产生足以保护自己免受严重疾病的免疫反应，即使在全面接种疫苗后也是如此。为了保护高风险患者，在确认SARS-CoV-2感染后，以生物技术生产的抗体作为预防措施或作为早期治疗。不同SARS-CoV-2变体的尖峰蛋白的突变赋予了对个别抗体疗法的抗性。因此，定期监测治疗性抗体是否对目前流通的病毒变体继续有效是很重要的。来自德国灵长类动物中心-莱布尼茨灵长类动物研究所感染生物学组和弗里德里希-亚历山大-纽伦堡大学分子免疫学部的一个研究小组调查了已获批准的抗体疗法对目前流通的Omicron亚变体的抑制效率。研究人员发现，在全球范围内正在上升的Omicron亚变体BQ.1.1对所有可用的抗体疗法都有抵抗力。"在我们的研究中，我们将携带选定病毒变体的穗状蛋白的非传播性病毒颗粒与不同稀释度的待测抗体混合，随后测量抑制细胞培养物感染所需的抗体量。"该研究的主要作者PhernaArora解释说："我们总共测试了12种单独的抗体，其中6种在欧洲被批准用于临床，还有4种抗体鸡尾酒抗体组合。"研究人员发现，Omicron亚变体BQ.1.1既不能被单个抗体也不能被抗体鸡尾酒中和。相比之下，目前占主导地位的Omicron亚变体BA.5仍能被一种获批的抗体和两种获批的抗体鸡尾酒中和。"考虑到高风险患者，我们非常关注Omicron亚变体BQ.1.1对所有获批抗体疗法的耐药性。特别是在BQ.1.1广泛存在的地区，医生在治疗受感染的高危患者时不应该仅仅依靠抗体疗法，还应该考虑使用其他药物，如帕克洛韦或莫努匹韦，"研究负责人MarkusHoffmann对该研究结果评论道。发现Omicron亚变体BQ.1.1已经对一种即将在美国获批的新抗体疗法产生耐药性，这突出了开发针对COVID-19的新抗体疗法的重要性。"SARS-CoV-2变体的抗体耐药性的不断发展要求开发新的抗体疗法，专门针对目前流通的和未来的病毒变体。"德国灵长类动物中心-莱布尼茨灵长类动物研究所感染生物学组组长StefanPöhlmann总结说："理想情况下，它们应该针对尖峰蛋白中几乎没有可能发生逃逸突变的区域。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1335803.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1335803.htm

科学家发现能阻止包括COVID-19在内的多种冠状病毒的人类抗体

科学家发现能阻止包括COVID-19在内的多种冠状病毒的人类抗体公共bnAbs的详细结构图以及它们与SARS-CoV-2（绿色螺旋线）和MERS-CoV（橙色螺旋线）结合的位置。这些bnAbs识别病毒穗状蛋白的S2区域，该区域相对保守，可能有助于带来开发广泛的冠状病毒疫苗和相关的抗体疗法。资料来源：斯克里普斯研究所2023年2月15日，《免疫》杂志报道了科学家们对抗体及其病毒结合点的详细研究，这可能会导致开发一种广泛的冠状病毒疫苗和相关的抗体疗法。两者都可以用来对付未来的冠状病毒大流行，以及SARS-CoV-2的任何未来变种。"有个别的人类单克隆抗体可以找到，可以防止最近所有三种致命的冠状病毒。SARS-CoV-1、SARS-CoV-2和MERS-CoV，"该研究的共同第一作者、斯克里普斯研究所免疫学和微生物学系的研究所调查员RaieesAndrabi博士说。斯克里普斯研究所的其他共同高级作者是免疫学和微生物学系教授兼James和JessieMinor主席DennisBurton博士，以及结构生物学汉森教授兼综合结构和计算生物学系主任IanWilson博士。来自UNC的共同高级作者是RalphBaric教授，博士，和LisaGralinski助理教授，博士。SARS-CoV-2与SARS-CoV-1（2002-04年SARS爆发的原因）和MERS-CoV（致命的中东呼吸综合征的原因）一起，属于被称为betacoronaviruses的冠状病毒的一个大组。这些病毒的变异率不高，给针对它们的疫苗和抗体疗法的开发带来了重大挑战。因此，在SARS-CoV-2的案例中，尽管现有的疫苗对限制该大流行病的疾病和死亡人数非常有帮助，但新的SARS-CoV-2变种已经出现，甚至可以在疫苗接种者中传播。然而，在过去的两年里，Andrabi/Burton和Wilson实验室一直在寻找证据，证明SARS-CoV-2和其他betacoronaviruses有一个不怎么变异的脆弱部位。这个位点位于病毒尖峰蛋白的S2区（或基点），在感染各种动物物种的betacoronaviruses上是相对保守的。相比之下，目前的SARS-CoV-2疫苗主要针对病毒尖峰蛋白相对易变的S1区，病毒通过该区与宿主细胞受体结合。S2位点在betacoronaviruses如何从受体结合进展到膜融合，使其进入呼吸道的宿主细胞中起着关键作用。在去年报告的一项研究中，Andrabi/Burton和Wilson实验室发现，一些人类抗体可以与SARS-CoV-2上的这个位点结合，其方式显然会破坏病毒融合并阻止感染。这种脆弱位点的存在提出了针对它的可能性，以提供针对betacoronaviruses的长效和广泛的保护。因此，在新的研究中，研究人员在人类志愿者的血液样本中对抗S2抗体进行了更全面的搜索。这些志愿者是已经从COVID-19病毒中恢复过来的人，他们已经接种过疫苗，或者已经从COVID-19病毒中恢复过来，然后又接种过疫苗。令研究人员惊讶的是，他们发现在后一组中的绝大多数志愿者--从COVID-19病毒中康复后又接种了疫苗的人--都存在易感的S2部位的抗体，但在其他人中出现的频率则低得多。总的来说，研究人员确定并描述了这些S2靶向抗体中的32种。在UNC的实验室病毒中和研究和小鼠病毒挑战研究中，研究人员发现这些抗体中的几个提供了前所未有的保护--不仅针对SARS-CoV-2，而且还针对SARS-CoV-1和MERS-CoV的betacoronaviruses。原则上，能够诱导这种抗体的疫苗接种策略有可能提供针对各种betacoronaviruses的广泛保护。对几种与S2结合的抗体进行的结构研究阐明了它们共同的结合部位和结合方式，提供了关键信息，有助于未来针对这一区域的疫苗开发。有针对性的合理疫苗策略可以利用这些抗体与S2结构域相互作用的分子信息，为泛巴氏病毒疫苗的设计提供信息。事实上，研究人员已经将他们的发现用于初步设计和测试一种潜在的"泛北卡罗来纳病毒"候选疫苗，如果成功的话，可以储存起来以限制未来的大流行病。研究人员还设想了一种不同的S2靶向抗体的治疗组合，也许是与其他尖峰区域的抗体一起使用，可以用来预防新型betacoronavirus的感染或减少已感染者的疾病。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1350397.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1350397.htm