新的癌症疗法和疫苗使用CRISPR“策反”癌细胞

新的癌症疗法和疫苗使用CRISPR“策反”癌细胞癌症疫苗是一个新兴的研究领域，患者通常被注射非活性肿瘤细胞或由癌细胞高水平表达的蛋白质。这可以训练免疫系统识别现有的肿瘤并对其发起攻击，并可以防止新肿瘤的扩散或出现。对于这项新的研究，BWH团队采取了一种新的方法，用活的肿瘤细胞代替。虽然给癌症患者带来更多的癌细胞听起来是个坏主意，但这些细胞是用CRISPR技术设计的，使之成为双重药剂。这种改造后的癌细胞可以长途跋涉回到已建立的肿瘤部位，一旦在那里，工程细胞将释放出抗癌药物和因子的有效载荷，提醒免疫系统将它们清除出去。该研究的通讯作者KhalidShah说："我们的团队一直在追求一个简单的想法：利用癌细胞并将其转化为癌症杀手和疫苗。利用基因工程，我们正在重新利用癌细胞来开发一种治疗方法，杀死肿瘤细胞并刺激免疫系统，既消灭原发肿瘤又预防癌症。"这些治疗性肿瘤细胞（ThTCs）在患有晚期胶质母细胞瘤的小鼠中进行了测试，发现它们能够消除许多动物的肿瘤，大大增加了存活率，并对复发和转移性癌症提供长期免疫力。该技术似乎也是安全的，这要归功于一个杀伤开关，如果有需要的话，可以激活该开关来根除ThTCs。尽管结果可能很有希望，但通常的注意事项是适用的--特别是动物研究并不总是能转化为人类。该团队计划继续研究ThTCs，包括它们如何在人类中使用，以及它们对其他癌症类型的效果如何。该研究发表在《科学转化医学》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1337613.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1337613.htm

实验性疫苗对癌症进行重新编程以发起免疫疗法攻击

实验性疫苗对癌症进行重新编程以发起免疫疗法攻击免疫疗法是一种新兴的治疗方法，它涉及为免疫系统增压以更好地对抗癌症，并取得了一些非常有希望的早期结果。最常见的一种免疫疗法是通过从病人身上取出T细胞，对它们进行编程以识别特定的癌症抗原，并让它们在体内释放，以猎杀带有这些抗原的癌症。问题是，这需要一定程度的猜测，以确定哪些抗原对每个病人最有用。因此，在新的研究中，斯坦福大学医学院的科学家们开发了一种方法，教导T细胞识别更广泛的抗原，增加病人的免疫系统成功攻击其癌症的机会。诀窍是将癌细胞转化为巨噬细胞，巨噬细胞是一种抗原提呈细胞（APC），可以教T细胞寻找什么。该研究的资深作者RaviMajeti说："我们假设，也许被重新编程为巨噬细胞的癌细胞可以刺激T细胞，因为这些APC携带着它们来自癌细胞的所有抗原"。为了测试这个想法，研究人员诱导小鼠的白血病细胞转化为APCs。果然，对照组的小鼠成功清除了它们的癌症。更妙的是，该疫苗策略似乎能够长期发挥作用，防止疾病复发。Majeti说："当我们第一次看到有免疫系统工作的小鼠清除白血病的数据时，我们被震惊了。我们无法相信它的效果如此之好。更重要的是，研究表明，免疫系统记住了这些细胞教给它们的东西。当我们在最初的肿瘤接种100多天后将癌症重新引入这些小鼠体内时，它们仍然有强烈的免疫反应来保护它们。"接下来，该团队在患有三种不同类型实体肿瘤--纤维肉瘤、乳腺癌和骨癌的小鼠身上测试了这项技术。结果并不像对白血病那样有效，但仍然显示出积极的效果。最后，研究人员用取自人类患者的细胞进行了实验。结果，来自人类白血病细胞的APCs似乎成功地教导来自同一病人的T细胞应该寻找什么。这表明该方法最终可以应用于人类，但仍需做更多工作。Majeti说："重新编程的肿瘤细胞可以导致小鼠对癌症的持久和系统性攻击，并且与人类患者的免疫细胞有类似的反应。未来我们也许能够取出肿瘤细胞，将其转化为APC，并将其作为治疗性癌症疫苗回馈给患者。最终，我们可能能够将RNA注入患者体内，并转化足够的细胞，以激活免疫系统对抗癌症，而不必首先取出细胞。在这一点上，那是科幻小说，但那是我们感兴趣的方向"。该研究发表在《癌症发现》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1347939.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1347939.htm

基于细菌的癌症疗法着眼于重新激活已接种的疫苗

基于细菌的癌症疗法着眼于重新激活已接种的疫苗一般来说，疫苗的作用是刺激免疫系统对与病毒、细菌或其他病原体（包括癌症）相关的特定抗原产生反应。当然，疫苗通常是在注射给病人之前就给定了目标，但在这项新研究中，马萨诸塞大学阿默斯特分校的研究人员调查了如何重新激活现有的免疫反应来靶向癌症。这项研究的资深作者尼尔-福布斯（NeilForbes）说："我们的想法是，每个人都接种了一大堆疫苗，如果能把这种免疫接种用于癌症，就能用它来消灭癌症。但癌症显然不会在其表面显示病毒分子。所以问题是，我们能否利用沙门氏菌在癌细胞内提取一种分子，然后让免疫系统像攻击入侵的病毒一样攻击该癌细胞？"研究小组对一株沙门氏菌进行了基因工程改造，使其能够寻找癌细胞，一旦发现癌细胞，就会输送一种特殊的蛋白质--在本例中就是鸡蛋中含有的卵清蛋白。这种蛋白质会分散到癌细胞内的液体中。这种细菌疗法适用于罹患胰腺癌的小鼠，重要的是，这些小鼠以前曾接种过卵清蛋白疫苗。当这种蛋白质在细胞液中扩散时，引起了先前启动的免疫系统的注意，从而对肿瘤做出反应。七只试验小鼠中有三只（43%）的癌症被完全治愈，而所有小鼠的存活时间都大幅延长。接下来，研究人员将胰腺癌细胞重新引入小鼠体内，发现这种反应足以防止疾病再次发生。福布斯说："所有肿瘤都没有生长，这意味着小鼠已经产生了免疫力，不仅是对卵清蛋白的免疫力，也是对癌症本身的免疫力。免疫系统已经知道肿瘤是一种免疫原。我正在做进一步的工作，以弄清这究竟是如何发生的。"研究人员希望癌症患者最终可以接种一种疫苗，其中的有效成分是他们已经接种过的病原体的蛋白质--也许是儿童时期的常规风疹接种，或者是最近的COVID-19疫苗。尽管这项研究目前听起来很有希望，但重要的是这些都是非常早期的结果，只在小鼠身上进行了测试，而且数量很少。在开始人体试验之前，还需要进一步的动物实验来确保这项技术的安全性。这项研究发表在《免疫学前沿》（FrontiersinImmunology）杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1390511.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1390511.htm

根除实体瘤：麻省理工学院的疫苗为T细胞癌症治疗提供助力

根除实体瘤：麻省理工学院的疫苗为T细胞癌症治疗提供助力通过改造T细胞来消灭癌细胞已在治疗某些类型的癌症（如白血病和淋巴瘤）方面取得了成功。然而，它对实体瘤的治疗效果并不理想。不成功的原因之一是T细胞只针对一种抗原（肿瘤上发现的一种靶蛋白）；如果一些肿瘤细胞不表达这种抗原，它们就能逃脱T细胞的攻击。麻省理工学院的研究人员现在找到了克服这一障碍的方法，他们使用一种疫苗来增强工程T细胞（即嵌合抗原受体（CAR）T细胞）的反应，同时还能帮助免疫系统产生靶向其它肿瘤抗原的新T细胞。在对小鼠的研究中，研究人员发现这种方法更有可能根除肿瘤。Underwood-Prescott教授是麻省理工学院生物工程系和材料科学与工程系的教授，同时也是麻省理工学院Koch癌症综合研究所以及MGH、麻省理工学院和哈佛大学Ragon研究所的成员。Irvine是这项研究的资深作者，研究报告于7月5日发表在《细胞》（Cell）杂志上。论文的第一作者是LeyuanMa，她曾是科赫研究所的博士后，现任宾夕法尼亚大学医学院病理学和实验医学助理教授。工程T细胞美国食品和药物管理局已经批准了几种治疗血癌的T细胞疗法。这些疗法以CAR-T细胞为基础，CAR-T细胞被设计成显示能识别癌细胞上特定抗原的受体。为了尝试将这种治疗方法用于胶质母细胞瘤（一种脑癌），研究人员设计了靶向表皮生长因子受体突变版本的CAR-T细胞。然而，并非所有胶质母细胞瘤细胞都表达这种抗原，当受到CAR-T细胞攻击时，一些胶质母细胞瘤细胞会通过停止产生靶抗原来做出反应。在2019年的一项研究中，Irvine和他的同事通过在给小鼠注射工程T细胞后不久向其注射疫苗，增强了CAR-T细胞对胶质母细胞瘤的有效性。这种疫苗携带CAR-T细胞靶向的相同抗原，被淋巴结中的免疫细胞吸收，CAR-T细胞在淋巴结中接触到这种疫苗。在这项研究中，研究人员发现，这种疫苗促进不仅有助于工程CAR-T细胞攻击肿瘤，而且还有另一个意想不到的效果：它有助于产生靶向其它肿瘤抗原的宿主T细胞。这种被称为"抗原扩散"的现象是可取的，因为它能产生T细胞群，这些T细胞群协同工作，可以完全消灭肿瘤并防止肿瘤再生。Irvine说："这恰恰可以帮助应对实体瘤的抗原异质性，因为如果引导宿主T细胞攻击其他抗原，它们也许就能进来杀死CAR-T细胞无法杀死的肿瘤细胞。"免疫增强在他们的新研究中，研究人员希望探索额外的T细胞反应是如何被激活的。他们使用了2019年研究中相同类型的CAR-T细胞和相同的疫苗，CAR-T细胞被设计为靶向突变的表皮生长因子受体。研究中的小鼠接种了两剂疫苗，间隔一周。研究人员发现，在这些增强的小鼠中，CAR-T细胞发生了新陈代谢变化，从而增加了γ干扰素的产生，而γ干扰素是一种细胞因子，有助于刺激强烈的免疫反应。这有助于T细胞克服肿瘤的免疫抑制环境，肿瘤通常会关闭附近的T细胞。当CAR-T细胞杀死表达靶抗原的肿瘤细胞时，宿主T细胞（而非工程CAR-T细胞）遇到了这些肿瘤细胞的其他抗原，刺激宿主T细胞靶向这些抗原并帮助消灭肿瘤细胞。研究人员发现，如果没有宿主T细胞的反应，即使CAR-T细胞消灭了大部分原始肿瘤细胞，肿瘤也会重新生长。出现这种情况的原因是，接受CAR-T细胞治疗的肿瘤细胞通常会停止产生工程细胞靶向的抗原，从而躲避这些细胞的攻击。根除肿瘤研究人员随后在目标抗原水平不同的肿瘤小鼠中测试了他们的方法。他们发现，即使在只有50%的肿瘤细胞表达靶抗原的肿瘤中，通过CAR-T细胞和宿主T细胞的联合作用，仍能消灭约25%的肿瘤。靶抗原含量较高的肿瘤的成功率更高。当80%的肿瘤细胞表达CAR-T细胞靶向的抗原时，约80%的小鼠的肿瘤被消灭。这项研究中使用的技术已授权给一家名为ElicioTherapeutics的公司，该公司正致力于开发这项技术，以便在患者身上进行潜在测试。在这项研究中，研究人员重点研究了胶质母细胞瘤和黑色素瘤，但他们认为这项技术也有可能用于治疗其他类型的癌症。Irvine说："原则上，这应该适用于任何你已经生成了靶向CART细胞的实体瘤。"研究人员还在研究如何调整CAR-T细胞疗法，使其能够用于攻击尚未发现靶向抗原的肿瘤。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1370277.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1370277.htm

革命性的癌症疫苗可同时杀伤和预防脑瘤

革命性的癌症疫苗可同时杀伤和预防脑瘤该团队在致命的脑癌胶质母细胞瘤的高级小鼠模型中测试了他们的双效杀癌疫苗，并取得了令人鼓舞的结果。研究结果发表在《科学转化医学》上。通讯作者、干细胞和转化免疫治疗中心（CSTI）主任、布里格姆大学神经外科系研究副主任、哈佛医学院和哈佛干细胞研究所（HSCI）教师哈立德-沙阿博士说："我们的团队一直追求一个简单的想法：把癌细胞转化为癌症杀手和疫苗。利用基因工程，我们正在重新利用癌细胞，开发一种既能杀死肿瘤细胞又能刺激免疫系统的治疗方法，以消灭原发肿瘤并预防癌症"。科学家们通过将活体肿瘤细胞转化为治疗剂，开发了一种双功能的治疗策略。Shah的团队使用基因编辑工具CRISPR-Cas9设计了活体肿瘤细胞，并对其进行了重新利用，以释放肿瘤细胞杀伤剂。此外，工程化的肿瘤细胞被设计为表达一些因素，使它们容易被免疫系统发现、标记和记住，从而使免疫系统产生长期的抗肿瘤反应。该团队在不同的小鼠品系中测试了他们重新利用的CRISPR增强和反向工程的治疗性肿瘤细胞（ThTC），其中包括怀有来自人类的骨髓、肝脏和胸腺细胞的品系，模拟了人类的免疫微环境。Shah的团队还在癌细胞中构建了一个两层的安全开关，当激活时，如果需要，它可以根除ThTCs。癌症疫苗是许多实验室的一个活跃的研究领域，但Shah和他的同事所采取的方法是与众不同的。该团队没有使用灭活的肿瘤细胞，而是重新利用活的肿瘤细胞，这些肿瘤细胞具有一个不寻常的特点。就像归巢的鸽子一样，活的肿瘤细胞会长途跋涉穿越大脑，回到它们的同伴肿瘤细胞所在地。利用这一独特的特性，Shah的团队使用基因编辑工具CRISPR-Cas9设计了活体肿瘤细胞，并重新利用它们来释放肿瘤细胞杀伤剂。此外，工程化的肿瘤细胞被设计为表达一些因素，使它们易于被免疫系统发现、标记和记忆，从而为免疫系统的长期抗肿瘤反应提供了准备。该团队在不同的小鼠品系中测试了他们重新利用的CRISPR增强和反向工程的治疗性肿瘤细胞（ThTC），其中包括了来自人类的骨髓、肝脏和胸腺细胞，模仿了人类的免疫微环境。Shah的团队还在癌细胞中建立了一个两层安全开关，当激活时，如果需要，它可以根除ThTCs。这种双重作用的细胞疗法在这些模型中是安全的、适用的和有效的，这开启了一种治疗方法的路线图。虽然还需要进一步的测试和开发，但Shah的团队特别选择了这个模型，并使用人类细胞，以使他们的研究结果转化为病人的路径更加顺利。Shah说："在我们中心所做的所有工作中，即使是高度技术性的工作，我们也从未忽视过病人的存在。我们的目标是采取一种创新但可转化的方法，以便我们能够开发一种治疗性的、杀死癌症的疫苗，最终对医学产生持久的影响。"Shah及其同事指出，这种治疗策略适用于更广泛的实体瘤，并且需要对其应用进行进一步调查。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1337827.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1337827.htm

UCLA研究人员开发的植入式"海绵"正在小鼠研究中抵御癌症

UCLA研究人员开发的植入式"海绵"正在小鼠研究中抵御癌症免疫系统是抵御病原体和疾病的强大前线，但一类被称为调节性T细胞（Tregs）的免疫细胞的工作是确保它不会错误地攻击身体的健康细胞。不幸的是，癌症的邪恶伎俩之一是劫持这一过程，并利用它来保护自己免受免疫系统的伤害。这使得Tregs成为令人感兴趣的治疗目标，在以前的研究中，科学家们已经找到了将Tregs重新编程为杀死癌症的免疫细胞的方法。然而，虽然降低Treg水平有助于使癌症变得更加脆弱，但如果在整个系统内进行，就有可能引发自身免疫并发症。因此，在新的工作中，加州大学洛杉矶分校的团队开发了一种新方法，只在紧邻肿瘤的区域清除Tregs。最终的结果是一个他们称之为SymphNode的装置，这可以被看成是一种可生物降解的海绵，大小与铅笔末端的橡皮擦差不多。由一种叫做海藻酸盐的水凝胶状材料构成，并装载有药物，不仅可以阻断Tregs，还可以召唤其他抗癌T细胞。当SymphNode被植入肿瘤旁边时，它就开始工作，释放其药物载荷。召唤T细胞帮助抗击肿瘤的SymphNode示意图NeginMajedi/SymphonyBiosciences该团队在患有乳腺癌和黑色素瘤的小鼠身上测试了该系统，取得了全面且令人印象深刻的结果。SymphNode在80%的乳腺癌患者中缩小了肿瘤，并在100%的病例中防止了转移。该设备甚至阻止了身体其他部位第二个肿瘤的生长。与此同时，未经治疗的对照组小鼠在几周内全部死亡，因为它们的癌症扩散到大脑和淋巴结。患有黑色素瘤的小鼠的情况甚至更好--100%接受治疗的小鼠的肿瘤缩小了，其中超过40%的小鼠的肿瘤下降到无法检测的水平。无论它们患的是哪种类型的癌症，接受治疗的小鼠的寿命也明显延长，是未接受治疗的小鼠寿命的两倍。最后的测试是在治疗100天后进行的，当时研究小组向已获得SymphNode并在乳腺癌中存活的小鼠注射了第二个肿瘤。这些新的癌症未能生长，表明小鼠的免疫系统仍然保留着对它们的记忆，并能成功地将其击退。这项研究为一种新的潜在治疗方法带来了希望，这种治疗方法不仅可以治疗顽固的癌症，还可以防止它们在以后的道路上复发。动物研究的通常注意事项是适用的，但该团队已经在通过一家名为SymphonyBiosciences的衍生公司致力于将该技术商业化。该研究发表在《自然-生物医学工程》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1338307.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1338307.htm