Espresso浓咖啡在实验室测试中击退了阿尔茨海默氏症蛋白

Espresso浓咖啡在实验室测试中击退了阿尔茨海默氏症蛋白为了防治这种疾病，研究人员轮番开展研究以防止tau和β-amyloid在大脑中堆积，但取得的成功有好有坏。例如，2022年，一种旨在通过减少大脑中的淀粉样蛋白来改善阿尔茨海默氏症症状的药物试验失败了。在更好地了解tau在疾病中的作用方面，研究人员已经知道，这种物质通常帮助输送营养的微管保持形状，但有时会折叠成导致其结块和形成缠结的形状。在先前研究的基础上，2021年，来自中国和澳大利亚的研究人员发现，tau缠结就像种子一样，可以通过征用一种被称为溶酶体的细胞成分来突破细胞膜的壁，从而传播到其他神经元，它们被包裹在被称为外泌体的结构中。该研究的第一作者于尔根-戈兹（JürgenGötz）说："在阿尔茨海默病患者中，......外泌体似乎会引发一种反应，在他们自身的细胞膜壁上打洞，让有毒的种子逃逸。这些泄漏造成了一个破坏性的播种过程，导致tau缠结，最终导致记忆丧失和其他损伤。"尽管有研究发现我们的肠道细菌与tau的积聚有关，也有测试能够通过血液测试和脊髓液分析来识别tau，但消除与阿尔茨海默氏症有关的缠结的确切方法仍然遥遥无期。现在，意大利维罗纳大学的研究人员可能已经在这方面找到了一条出路--它可能就像一杯浓咖啡那么简单。在意大利研究小组进行的一项研究中，研究人员测试了完整的意式浓缩咖啡提取物以及从咖啡中分离出来的各种化合物，包括咖啡因、三尖杉酯碱、染料木素和可可碱，以了解它们如何与称为纤维的tau蛋白缠结相互作用。结果发现，咖啡因和染料木素（一种被称为类黄酮的抗氧化剂）能阻止被称为纤维的tau蛋白团块形成长链。这反过来又阻止了它们编织成破坏大脑功能的大片状。咖啡因还能使纤维无毒，并使其失去作为种子向其他细胞扩散的能力。研究人员说，咖啡因还能与现有的纤维结合，这为进一步研究将这种化合物用作治疗或检测tau的存在打开了大门。虽然咖啡因和染料木素有能力使纤维短小，但是全浓缩咖啡提取物对tau的影响最大。由于咖啡中的许多化合物都能穿过血脑屏障，研究人员认为，只需喝浓咖啡就能带来研究中看到的一些相同的益处。研究人员写道："根据咖啡成分在大脑中的生物利用率和我们的研究结果，我们预计适量饮用咖啡可能会提供足够数量的生物活性分子，以单独或协同调节tau蛋白的聚集和毒性。当然，还需要进一步的研究，以确定在分离的化合物和实验室培养皿中的活细胞上进行的测试是否能用于动物和人体研究。"这项研究发表在《农业和食品化学杂志》上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1371873.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1371873.htm

逆转阿尔茨海默氏症 干细胞疗法大有可为

逆转阿尔茨海默氏症干细胞疗法大有可为系统移植野生型造血干细胞和祖细胞（绿色）后，它们分化成小胶质细胞（红色），从而减少了大脑中β淀粉样斑块（品红色）的数量。资料来源：普里扬卡-米什拉（PriyankaMishra）和亚历山大-席尔瓦（AlexanderSilva），加州大学圣地亚哥分校健康科学部加州大学圣地亚哥分校的科学家们最近进行的一项研究表明，干细胞移植可能是一种很有希望的阿尔茨海默氏症治疗方法。在最近发表于《细胞报告》（CellReports）上的这项研究中，研究人员证明，移植造血干细胞和祖细胞能有效挽救阿尔茨海默氏症小鼠模型的多种症状和体征。与其他阿尔茨海默氏症小鼠相比，接受健康造血干细胞的小鼠表现出记忆和认知能力得到保护，神经炎症减少，β-淀粉样蛋白堆积明显减少。研究的资深作者、加州大学圣地亚哥分校医学院教授斯蒂芬妮-切尔基博士说："阿尔茨海默氏症是一种非常复杂的疾病，因此任何潜在的治疗方法都必须能够针对多种生物途径。我们的工作表明，造血干细胞和祖细胞移植有可能预防阿尔茨海默氏症的并发症，并有可能成为治疗这种疾病的一种有前途的途径。"这项研究由加州大学圣地亚哥分校医学院Cherqui实验室的研究人员PriyankaMishra博士（左）和AlexanderSilva（右）牵头进行。资料来源：加州大学圣地亚哥分校健康科学部这种疗法的成功源于它对小胶质细胞的影响，小胶质细胞是大脑中的一种免疫细胞。小胶质细胞以各种方式与阿尔茨海默病的发生和发展有关。众所周知，小胶质细胞的持续炎症会导致阿尔茨海默氏症，因为炎性细胞因子、趋化因子和补体蛋白的释放会导致β-淀粉样蛋白生成增加。在健康状态下，小胶质细胞在清除β-淀粉样蛋白斑块方面也发挥着重要作用，但在阿尔茨海默氏症中，这一功能却受到了损害。由此产生的β淀粉样蛋白堆积也会对其他脑细胞造成压力，包括影响大脑血流的内皮细胞。博士后研究员、第一作者普里扬卡-米什拉（PriyankaMishra）博士开始测试移植干细胞是否能产生新的、健康的小胶质细胞，从而减少阿尔茨海默病的进展。切尔基实验室已经发现，使用类似的干细胞移植治疗胱氨酸病（一种溶酶体贮积疾病）和弗里德里希共济失调症（一种神经退行性疾病）的小鼠模型取得了成功。米什拉和她的同事将健康的野生型造血干细胞和祖细胞全身移植到阿尔茨海默氏症小鼠体内，发现移植的细胞在大脑中分化成了小胶质细胞。研究人员随后评估了动物的行为，发现接受干细胞移植的小鼠完全避免了记忆丧失和神经认知障碍。与未接受治疗的阿尔茨海默氏症小鼠相比，这些小鼠表现出更好的物体识别和风险感知能力，以及正常的焦虑水平和运动活动。斯蒂芬妮-切尔奎（StephanieCherqui）博士成功领导了其实验室开发的其他疗法的临床测试和商业化。资料来源：加州大学圣地亚哥分校健康科学部仔细观察动物的大脑，研究人员发现，接受健康干细胞治疗的小鼠海马和皮层中的β淀粉样蛋白斑块明显减少。移植还减少了小胶质细胞增生和神经炎症，并有助于保持血脑屏障的完整性。最后，研究人员利用转录组分析，测量了接受治疗和未接受治疗的阿尔茨海默氏症小鼠体内不同基因的表达情况。接受干细胞治疗的小鼠皮质中与病变小胶质细胞相关的基因表达较少，海马中与病变内皮细胞相关的基因表达较少。总之，移植健康的造血干细胞和祖细胞可增强小胶质细胞的健康，进而防止阿尔茨海默氏症的多种病理变化。重要的是，第三组小鼠接受了从阿尔茨海默氏症小鼠体内分离出来的干细胞后，没有表现出任何改善迹象，这表明这些细胞保留了阿尔茨海默氏症中与疾病相关的信息。未来的研究将进一步探索健康的移植细胞如何产生如此显著的改善，以及是否可以使用类似的移植策略来减轻人类的阿尔茨海默病症状。"阿尔茨海默病给我们的社会带来了巨大的精神和经济负担，但目前还没有有效的治疗方法，"Cherqui说。"我们很高兴看到造血干细胞疗法取得如此有前景的临床前研究成果，并期待着为这一毁灭性疾病开发出一种新的治疗方法。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1376415.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1376415.htm

阿尔茨海默氏症和其他"无法治愈"的疾病被认为可用降解改性蛋白质治疗

阿尔茨海默氏症和其他"无法治愈"的疾病被认为可用降解改性蛋白质治疗一项新技术的开发可能为治疗某些"无法治愈的疾病"（如阿尔茨海默氏症）提供了一条途径。目前，小分子药物无法干扰导致这些疾病的蛋白质。然而，研究人员已经设计出了一种化合物，它针对并分解了一种与阿尔茨海默氏症有关的特定蛋白质，使用的技术是直接针对并分解蛋白质，而不仅仅是干扰它们。研究人员一直在探索靶向蛋白降解（TPD），作为一种处理难以处理的蛋白的方法，即那些抑制剂或其他传统技术无法处理的蛋白。尽管这些降解剂已经显示出一些初步的希望，但如果蛋白质在形成后经过"后处理"，或翻译后修饰，事情就会变得复杂。到目前为止，还没有TPD技术能够针对这种类型的蛋白质。一种对分解特别有利的蛋白质是p38，它参与了几种细胞信号传导途径，并与阿尔茨海默病的发展有关。尽管以前曾试图通过关注p38来治疗这种疾病--包括一种经历了两个阶段的临床试验的候选药物--但它们遭受了脱靶效应，疗效有限。但像许多蛋白质一样，p38经过翻译后的修饰，包括磷酸化，形成p-p38。这给蛋白质增加了一个磷酸基，激活了它并改变了它的形状。通过锁定这种形式，可以使治疗更有针对性。因此，Nam-JungKim、Kyung-SooInn、JongKilLee及其同事首次希望创造一种蛋白质降解剂，能够靶向并分解p-p38，并有可能为治疗阿尔茨海默病提供一条新途径。该团队筛选了几种针对p-p38的特异性化合物，最终找到了PRZ-18002，它能选择性地诱导p-p38的降解，而不是类似的蛋白质和其失活形式。事实上，即使对96种与p38相似的不同蛋白激酶进行测试，PRZ-18002也保持其选择性。当被送入阿尔茨海默病小鼠模型的大脑时，该化合物下调了p38通路，改善了认知能力，包括空间推理，以及与疾病相关的大脑化学反应，如淀粉样β斑块的积累。研究人员说，这项工作有朝一日可以为阿尔茨海默病提供一种新的治疗方法，并为今后治疗其他也涉及改性蛋白质的疾病提供机会。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1347181.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1347181.htm

科学家借助绿茶发现新分子 可摧毁导致阿尔茨海默氏症的淀粉样斑块

科学家借助绿茶发现新分子可摧毁导致阿尔茨海默氏症的淀粉样斑块加州大学洛杉矶分校的生物化学家在最近发表在《自然-通讯》杂志上的一篇论文中详细介绍了EGCG如何逐层分解tau纤维。他们还描述了他们如何发现其他可能以同样方式发挥作用的化合物，并可能成为比EGCG更好的潜在候选药物，因为EGCG很难穿透大脑。这一发现为治疗阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和其他神经退行性疾病提供了新的可能性，即通过开发针对tau纤维和其他淀粉样纤维结构的药物。数以千计的J形陶氏分子层连接在一起，形成了被称为缠结的淀粉样纤维，它最初是由阿洛伊斯-阿尔茨海默在一个痴呆症患者的死后大脑中发现的。随着这些纤维的生长和扩散到整个大脑，它们会杀死神经元并导致大脑萎缩。许多研究人员认为，去除或破坏tau纤维可以减缓痴呆症的进展。加州大学洛杉矶分校化学和生物化学教授大卫-艾森伯格（DavidEisenberg）说："如果我们能够打破这些纤维，我们也许能够阻止神经元的死亡，他的实验室领导了这项新的研究。业界在这方面通常是失败的，因为他们主要使用难以进入大脑的大型抗体。几十年来，科学家们已经知道绿茶中有一种叫做EGCG的分子，可以分解淀粉样纤维，这就是我们的工作与其他工作的不同之处。"EGCG已被广泛研究，但从未作为治疗阿尔茨海默氏症的药物发挥作用，因为它分解tau纤维的能力在水中效果最好，而且它不容易进入细胞或大脑。此外，一旦EGCG进入血液，它就会与tau纤维以外的许多蛋白质结合，削弱其功效。为了研究EGCG分解tau纤维的机制，研究人员从死于阿尔茨海默氏症的人的大脑中提取了tau缠结物，并将它们与EGCG培养了不同的时间。在三小时内，一半的纤维消失了，剩下的纤维也被部分降解了。24小时后，所有纤维都消失了。处于EGCG诱导降解的中间阶段的纤维被闪电式冷冻，这些冷冻样品的图像显示了EGCG是如何将纤维断成明显无害的碎片的。"EGCG分子与纤维的每一层结合，但分子希望更紧密地结合在一起。当它们一起移动时，纤维就会折断，"艾森伯格说。当时还是加州大学洛杉矶分校博士生的凯文-默里（KevinMurray）现在在布朗大学的神经学系工作，他确定了陶氏纤维上EGCG分子所附着的特定位置，称为药理基团。然后，他对有可能与相同位置结合的6万个大脑和神经系统友好型小分子库进行了计算机模拟。他发现了几百个大小为25个原子或更小的分子，它们都有可能更好地与tau纤维的药理作用结合。用计算筛选出的顶级候选分子进行实验，发现大约有半打分子可以分解tau纤维。默里说："利用加州大学洛杉矶分校现有的超级计算资源，我们能够在需要进行任何湿式实验室实验之前就筛选出大量药物库。"这些顶级化合物中的几个，最值得注意的是称为CNS-11和CNS-17的分子，也阻止了纤维从细胞间的扩散。作者认为这些分子是可以被开发出来治疗阿尔茨海默病的候选药物。艾森伯格说："对于癌症和许多代谢性疾病来说，了解致病蛋白的结构已经导致了有效的药物，可以停止致病作用。但直到最近，科学家才了解到tau缠结的结构。我们现在已经确定了能打破这些纤维的小分子。底线是，我们已经把阿尔茨海默病和一般的淀粉样疾病放在与癌症相同的基础上，即结构可以用来寻找药物。"CNS-11还不是一种药物，但作者称它是一个线索。艾森伯格说："通过研究这个的变化，我们正在做的，我们可能从这个线索变成一个真正好的药物。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1331741.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1331741.htm

新的药物靶点在小鼠身上显示出作为潜在的阿尔茨海默氏症治疗的希望

新的药物靶点在小鼠身上显示出作为潜在的阿尔茨海默氏症治疗的希望抑制p38的候选药物已经经历了几个阶段的临床试验，但不幸的是，它们显示出有限的有效性和不必要的副作用。因此在新的研究中，韩国的研究人员将重点转向了该蛋白的另一种形式。当p38经历了一个被称为磷酸化的修饰过程时，它就变成了一种被称为p-p38的蛋白的活性形式。通过以这种形式为目标，治疗有可能变得更加具体，减少副作用并有望提高疗效。在筛选了一系列可以针对p-p38的化合物后，研究小组确定了一种名为PRZ-18002的化合物，它不仅能有效地抑制该蛋白，还能使其降解。重要的是，它对p-p38具有很强的选择性--研究小组针对96种类似的蛋白激酶（包括p38）对其进行了测试，发现它一直处于目标状态。在对阿尔茨海默氏症小鼠模型的测试中，该团队发现PRZ-18002成功地降低了p38通路。这改善了动物的认知能力，如空间推理，并减少了与该疾病有关的大脑化学反应，如淀粉样β斑块的积累。当然，这项研究仍处于相当早期的阶段。小鼠身上的结果并不总是能延续到人类身上，而且这种技术仍然可能像它的前辈一样在临床试验中失败。但是，这仍然是一个引人入胜的新途径。该研究发表在ACS中央科学杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1347281.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1347281.htm

何以解忧？过度饮酒可能加速阿尔茨海默氏症的进展

何以解忧？过度饮酒可能加速阿尔茨海默氏症的进展这些小鼠在持续暴露于高浓度酒精的情况下，开始出现认知退化的症状，比一般小鼠早两个月左右。共同第一作者、博洛尼亚大学计算基因组学教授FedericoManuelGiorgi博士说："在阿尔茨海默氏症的遗传背景中加入乙醇，会将阿尔茨海默氏症的发病时间提前几个月或几年。"虽然很少有研究探讨了酒精会加重阿尔茨海默病的可能性，但流行病学研究却暗示，酒精中毒性痴呆症可能会导致患痴呆症的风险普遍升高。为了探究酒精对阿尔茨海默病的潜在影响，研究人员在一个模拟酒精中毒性痴呆患者酒精暴露水平的模型中，让小鼠在几个月的时间里反复接触酒精。他们将对照组小鼠与携带三种易患阿尔茨海默病基因的小鼠进行了比较。研究人员监测了小鼠前额叶皮质中10万多个细胞的基因表达。过度接触酒精改变了具有阿尔茨海默氏症遗传倾向的小鼠大脑中的基因表达模式，而这些变化与认知能力的加速衰退有关。资料来源：PietroP.Sanna（斯克里普斯研究所）和FedericoM.Giorgi（博洛尼亚大学）研究小组发现，与对照组小鼠相比，暴露于酒精的小鼠在学习和记忆空间模式方面的能力逐渐变差，而且它们在比常人更早的年龄就出现了这些认知能力衰退的迹象。共同第一作者、斯克里普斯研究所免疫学和微生物学教授、医学博士皮埃特罗-保罗-桑纳（PietroPaoloSanna）说："我们在酒精处理过的小鼠身上发现了认知障碍，这比它们正常出现这些障碍的时间早了大约两个月。"研究人员对暴露于酒精和未暴露于酒精的小鼠大脑中的10万多个单个细胞的基因表达进行了特征描述和比较，以确定这些细胞在AUD期间到底发生了什么。他们发现，酒精暴露与前额叶皮层基因表达的广泛变化有关。具体来说，暴露于酒精的小鼠与神经元兴奋性、神经变性和炎症相关的基因表达较高。这些变化不仅发生在神经元中，也发生在星形胶质细胞、小胶质细胞和内皮细胞等支持细胞中。Giorgi说："这很有趣，因为人们过去一直认为是神经元在执行与阿尔茨海默病有关的所有反应，直到最近才认识到这些细胞类型在阿尔茨海默病发病机制中的作用。"当研究人员将暴露于酒精的小鼠的基因转录谱与未暴露于酒精的具有相同遗传背景的不同年龄和不同阶段的阿尔茨海默氏症小鼠进行比较时，他们发现暴露于酒精的小鼠的基因转录谱与认知功能衰退更严重的老年小鼠的基因转录谱更相似。Sanna说："当我们将暴露于酒精的小鼠与同类疾病进展早期或晚期的小鼠--即尚未出现任何损害的小鼠和真正受到损害的小鼠--进行比较时，我们发现酒精的作用是使基因表达向疾病晚期发展。"了解阿尔茨海默氏症期间不同细胞群的基因表达如何变化，是了解记忆丧失背后的分子机制和开发疗法的重要一步。研究人员推测，参与阿尔茨海默氏症随酒精摄入量增加而进展的基因转录途径可能也有助于解释在不饮酒的情况下疾病的进展。Sanna说："这个数据集将揭示的疾病进展机制可能适用于一般的阿尔茨海默氏症，即使不饮酒也是如此。最终，这种基因表达分析将确定驱动阿尔茨海默氏症进展的关键调控基因"。虽然这项研究的重点是家族性阿尔茨海默氏症，但研究小组计划在未来探索饮酒是否也会影响非遗传性散发性阿尔茨海默氏症患者的发病和进展。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1373873.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1373873.htm