科学家解码新型高效抗生素Clovibactin

科学家解码新型高效抗生素Clovibactin细菌病原体耐药性的增加令人担忧。普通药物对传染病失效的风险越来越大。因此，全球科学家都在寻找新的强效化合物。波恩大学、德国感染研究中心（DZIF）、乌得勒支大学（荷兰）、波士顿东北大学（美国）和剑桥NovoBiotic制药公司（美国）的研究人员现已发现并破译了一种新型抗生素的作用模式。Clovibactin提取自一种土壤细菌。这种抗生素在攻击细菌细胞壁方面非常有效，其中包括许多具有多重抗药性的"超级细菌"。相关研究成果最近发表在著名的《细胞》杂志上。波恩大学药物微生物学研究所和波恩大学医院的TanjaSchneider教授博士说："我们迫切需要新的抗生素，以便在对抗耐药性细菌的竞争中保持领先。"她补充说，近几十年来，市场上出现的抗细菌病原体的新物质并不多。(左起）AnnikaKrüger、TanjaSchneider教授、StefaniaDeBenedetti博士和FabianGrein博士。图片来源：GregorHübl/UniBonn"与目前使用的抗生素相比，Clovibactin是一种新型抗生素。"跨地区合作研究中心"抗生素细胞MAP"的共同发起人，同时也是跨学科研究领域"生命与健康"和卓越研究集群"免疫感觉2"的成员说。药物微生物学研究所与德国感染研究中心合作，专门研究候选抗生素的作用模式。土壤细菌Eleftheriaterraesubspeciescarolina的名字中介绍了它的原产地：它是从美国北卡罗来纳州的土壤样本中分离出来的，并产生新的抗生素化合物clovibactin，以保护自己免受竞争细菌的侵害。TanjaSchneider解释说："这种新型抗生素通过阻断重要的构建基块，同时攻击细菌细胞壁的多个部位。它能以非同寻常的强度与这些构建模块特异性结合，并通过破坏细菌的细胞膜杀死它们。"来自不同学科和国家的研究小组通力合作，终于揭开了它的神秘面纱。由美国波士顿东北大学抗菌药发现中心的KimLewis教授和美国剑桥NovoBiotic制药公司领导的研究小组利用iCHip设备发现了Clovibactin。这样就可以在实验室中培养细菌，而这些细菌以前被认为是不可培养的，更无法用于开发新的抗生素。NovoBioticPharmaceuticals,LLC公司总裁DallasHughes博士说："我们发现了这种令人兴奋的新抗生素，进一步验证了iCHip培养技术可以从以前无法培养的微生物中发现新的治疗化合物。该公司已证明Clovibactin具有很好的抗广谱细菌病原体的活性，并在临床前研究中成功治疗了小鼠。"药物微生物研究所的TanjaSchneider教授和她的团队。图片来源：GregorHübl/UniBonn塔尼娅-施奈德领导的研究人员阐明了这种新型抗生素的作用模式。波恩大学的研究人员证明，Clovibactin能选择性地、高度特异性地与细菌细胞壁成分的焦磷酸基团结合。荷兰乌得勒支大学化学系的MarkusWeingarth教授研究小组揭示了这种相互作用的确切形式。研究人员利用固态核磁共振光谱，在与细菌细胞内相似的条件下，破译了Clovibactin与细菌目标结构脂质II复合物的结构。这些研究表明，Clovibactin能抓住焦磷酸基团。这也是"Clovibactin"名称的由来，"Clovibactin"源于希腊语"Klouvi"（笼子），因为它像笼子一样包围着目标结构。Clovibactin主要作用于革兰氏阳性细菌。这些细菌包括"医院病原体"，如MRSA细菌，也包括影响全球数百万人的广泛传播的结核病病原体。TanjaSchneider说："我们非常确信，细菌不会这么快就对Clovibactin产生抗药性。这是因为病原体无法轻易改变细胞壁结构单元来破坏抗生素--因此它们的致命弱点依然存在。"但Clovibactin可以做得更多。在与目标结构对接后，它会形成超分子丝状结构，紧紧包裹并进一步破坏细菌的目标结构。遇到Clovibactin的细菌还会受到刺激，释放出某些酶，即所谓的自溶酶，然后不受控制地溶解自己的细胞膜。TanjaSchneider说："这些不同机制的结合是抗药性异常顽强的原因。这表明，作为新抗生素候选者的细菌的自然多样性中仍然存在潜力。"马库斯-魏因加思教授说："如果没有合作伙伴之间的跨学科合作，就不可能成功迈出对抗抗药性的重要一步。研究小组现在计划利用其研究成果进一步提高Clovibactin的有效性。但距离新抗生素上市还有很长的路要走。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1392973.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1392973.htm

研究人员改良血细胞传递抗生素以杀死危险的病原体而不伤害人体

研究人员改良血细胞传递抗生素以杀死危险的病原体而不伤害人体但是可能有办法更精确地瞄准这些药物，几年前，加拿大麦克马斯特大学的科学家们开发了他们所谓的"超人红细胞"--本质上，他们抽出了正常血细胞的内脏，并把它们塞满了药物。当混合血细胞被注射回体内时，理论上它们应该能够更安全地携带药物载荷，而不会被免疫系统攻击。在新的研究中，该团队解决了一个遗留问题--如何让混合血细胞对准所需目标？他们在血细胞外面涂上了一种针对他们试图杀死的细菌种类的抗体，这使得血细胞积聚在有害病原体周围，更精确地传递药物载荷。研究人员用一种叫做多粘菌素B（PmB）的抗生素测试了这种药物输送系统，这种抗生素能够有效地杀死对其他药物有抗性的细菌，但这对健康细胞来说是有代价的，有可能造成肾脏损伤、神经系统问题和其他严重的副作用。因此，它被认为是一种最后一线抗生素。在体外的细胞培养测试中，该团队将血细胞装入PmB，并将它们与抗药性大肠杆菌锁定。他们发现，这些细胞的装载效率约为90%，并能有效地将PmB传递给细菌，其水平足以杀死它们。为了测试靶向性，该团队还将一种不同的细菌，即产气克雷伯氏菌，暴露在涂有大肠杆菌抗体的混合细胞上，并发现它们不足以杀死这些细菌，这表明选择性的靶向作用已经产生。研究人员说，这种方法有很多优点。它不仅使药物载荷不影响健康细胞，而且由于红血球的寿命很长，大约为120天，它们有足够的时间到达目标部位。该技术还可以减少所需剂量的数量和每次剂量的药物量。该研究的主要作者汉娜-克里维奇说："从本质上讲，我们正在使用红血球将这种抗生素隐藏在里面，这样它在通过身体时就不能再与健康细胞发生作用或伤害。我们设计了这些红细胞，所以它们只能针对我们希望它们针对的细菌。"该团队表示，未来的工作将研究该技术跨越血脑屏障向大脑输送药物的潜力，以帮助治疗神经系统疾病，如阿尔茨海默氏症。该研究发表在《ACS传染病》杂志上。了解更多：https://brighterworld.mcmaster.ca/articles/stealth-care-system-smart-red-blood-cells-deliver-antibiotics-that-target-specific-bacteria/...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1331803.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1331803.htm

科学家开发出抗击耐药细菌的新型抗生素

科学家开发出抗击耐药细菌的新型抗生素苏黎世大学核磁共振设施负责人、化学家奥利弗-泽尔贝（OliverZerbe）说："不幸的是，新抗生素的研发渠道相当空虚。自从上一种针对以前未使用过的靶分子的抗生素获得批准以来，已经过去了50多年。"在最近发表在《科学进展》（ScienceAdvances）上的一项研究中，泽尔贝现在讨论了一类高效抗生素的开发情况，这类抗生素能以新颖的方式对抗革兰氏阴性细菌。世卫组织将这类细菌列为极度危险的细菌。这类细菌由于具有双层细胞膜，因此抗药性特别强，例如耐碳青霉烯类肠杆菌。除了乌兹赫里大学的团队外，制药公司SpexisAG的研究人员也参与了这项由Innosuisse共同资助的合作研究。研究人员的研究起点是一种名为比他汀的天然肽，昆虫用它来抵御感染。比他汀能破坏革兰氏阴性细菌外膜和内膜之间重要的脂多糖运输桥梁，几年前，现已退休的哈佛大学教授约翰-罗宾逊（JohnRobinson）在一项研究中揭示了这一点。结果，这些代谢物在细胞内积聚，导致细菌死亡。然而，比他汀并不适合用作抗生素药物，原因之一是它的效力较低，而且细菌很快就会对它产生抗药性。因此，研究人员改变了比他汀的化学结构，以增强这种肽的特性。泽尔贝说："要做到这一点，结构分析至关重要。为此，结构分析至关重要。"他的团队合成了细菌转运桥的各个组成部分，然后利用核磁共振（NMR）观察比他汀与转运桥结合的位置和方式，以及如何破坏转运桥。利用这些信息，SpexisAG公司的研究人员计划进行必要的化学修饰，以增强多肽的抗菌效果。除其他外，还进一步进行了突变，以提高分子的稳定性。合成肽随后在感染细菌的小鼠身上进行了测试，结果非常出色。泽尔贝说："事实证明，这种新型抗生素非常有效，尤其是在治疗肺部感染方面。它们对耐碳青霉烯类肠杆菌也非常有效，而大多数其他抗生素在这方面都失效了"。此外，新开发的肽类药物对肾脏没有毒性或危害，而且在血液中长期保持稳定--所有这些特性都是获得药物批准的必要条件。不过，在开始首次人体试验之前，还需要进一步的临床前研究。在选择最有前景的多肽进行研究时，研究人员确保它们也能有效对抗那些已经对比萨丁产生抗药性的细菌。泽尔贝说："我们相信，这将大大减缓抗菌药耐药性的产生。我们现在有望获得一类新的抗生素，这种抗生素对抗药性细菌也同样有效"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1372775.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1372775.htm

科学家开发出能杀死数种超级细菌的新抗生素分子

科学家开发出能杀死数种超级细菌的新抗生素分子细菌正在迅速发展对我们人类最好的药物的抗性，从而使我们处于重大健康危机的边缘。但现在，一种新抗生素已经显示出对几个关键的“超级细菌”有希望与此同时对身体中的好细菌的损害最小。细菌是进化行动的一个教科书式的例子。当它们面临环境危害时，只有最强壮的细菌才能存活下来进行复制，这意味着最终整个群体都有抗药能力。一类被称为革兰氏阴性菌的细菌特别有问题，它们用更厚的细胞壁和拒绝药物的分子泵来保护自己。新抗生素和其他治疗方法的开发进度已经得到了放缓。因此，我们人类正在迅速耗尽有效的抗生素，这有可能使我们回到“医学的黑暗时代”--那个曾经连轻微感染都会致命的年代。从事这项新研究的科学家们现在已经开发出一种表现出前景的新型候选抗生素。研究小组从一种对革兰氏阳性细菌有效的现有抗生素开始，并通过一系列的结构修改试图使其对革兰氏阴性菌株具有更强的抗性。其中一个修改后的化合物特别引人注目。这个被命名为fabimycin的候选药物对200多个临床分离的抗生素耐药菌群效果都表现很好，包括总共54个菌株如大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌。在对小鼠的测试中，发现fabimycin可以清除肺炎或尿路感染的耐药病例，并使细菌水平甚至低于感染前的水平。重要的是，fabimycin在其攻击中具有相对的选择性并使某些类型的无害细菌不受影响。这比许多现有的抗生素要好得多，因为这些抗生素会不分青红皂白地消灭微生物组中的许多有益细菌从而导致一系列的不良副作用。进一步的发展最终可以将fabimycin或类似的分子添加到我们对抗超级细菌的武器库中，尤其是那些难以治疗的感染。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1303245.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1303245.htm

科学家发现应对抗生素耐药性细菌的新武器

科学家发现应对抗生素耐药性细菌的新武器耐抗生素病原体的一个例子是肺炎克雷伯氏菌，这是一种在医院里常见的细菌，以其毒性著称。如果没有有效的治疗方案，我们可能会看到肺炎和沙门氏菌等疾病的重新出现，这些疾病曾经很容易用抗生素治疗。日内瓦大学（UNIGE）的研究人员发现，乙去氧尿啶（edoxudine），一种在20世纪60年代开发的抗疱疹分子，可以破坏克雷伯氏菌的保护性表面，使其更容易被免疫细胞所消灭。研究人员的发现最近发表在PLOSONE杂志上。肺炎克雷伯氏菌是一种可以引起呼吸道、尿道和身体其他部位严重感染的细菌。肺炎克雷伯氏菌导致许多呼吸道、肠道和泌尿道感染。由于它对大多数常见的抗生素有抗药性，而且毒力很强，它的一些菌株对40%到50%的受感染者来说是致命的。现在迫切需要开发新的治疗分子来对付它。它是医院获得性感染的一个常见原因，对免疫系统较弱的人特别危险。肺炎克雷伯氏菌对许多抗生素具有抗药性，使其难以治疗。领导这项研究的UNIGE医学院细胞生理和代谢系教授PierreCosson解释说："自20世纪30年代以来，医学一直依赖抗生素来摆脱致病细菌。但其他方法也是可能的，其中包括试图削弱细菌的防御系统，使它们无法再逃避免疫系统。这一途径似乎更有希望，因为肺炎克雷伯氏菌的毒性主要源于其逃避免疫细胞攻击的能力。"为了确定细菌是否被削弱，UNIGE的科学家们使用了一个具有令人惊讶的特点的实验模型：变形虫Dictyostelium。这种单细胞生物通过捕捉和摄取细菌为食，使用与免疫细胞用来杀死病原体的机制相同。"我们对这种变形虫进行了基因改造，以便它能够告诉我们它所遇到的细菌是否具有毒性。皮埃尔-科森解释说："这个非常简单的系统然后使我们能够测试数以千计的分子，并确定那些能够降低细菌毒性的分子。"削弱细菌而不杀死它们开发一种药物是一个漫长而昂贵的过程，没有结果的保证。因此，UNIGE的科学家们选择了一种更快、更安全的策略：审查现有药物以确定可能的新治疗适应症。研究小组评估了已经上市的数百种药物对肺炎克雷伯氏菌的影响，这些药物有广泛的治疗适应症。一种为防治疱疹而开发的药物被证明是特别有希望的。通过改变保护细菌不受外部环境影响的表面层，这种药理学产品使其变得脆弱。研究人员说："与抗生素不同，乙去氧尿啶不会杀死细菌，这限制了产生抗药性的风险，这是这种抗病毒策略的一个主要优势。"尽管这种治疗方法在人类身上的有效性还有待证实，但这项研究的结果令人鼓舞：乙去氧尿啶甚至对肺炎克雷伯氏菌的最强毒株也有作用，而且其浓度比治疗疱疹的浓度低。皮埃尔-科森总结说："充分削弱细菌而不杀死它们是一种微妙的策略，但从短期和长期来看，它可能被证明是一种胜利。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1338061.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1338061.htm

科学家设计一种无需抗生素就能治疗炭疽病的酶

科学家设计一种无需抗生素就能治疗炭疽病的酶在2001年的"美洲炭疽"袭击中，致癌孢子被邮寄给新闻机构和国会议员，至少有22人患病，5人死亡。时至今日，研究人员同样还在对付这种细菌的抗生素耐药变体，这也是一个日益令人担忧的问题。现在，一个团队已经在创建一种可能在不使用抗生素的情况下治疗小鼠感染的疗法方面取得了进展，正如今天（2022年9月14日）《ACS传染病》杂志上所报道的那样。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1316187.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1316187.htm