研究显示COVID-19感染包括多种SARS-CoV-2病毒变体

研究显示COVID-19感染包括多种SARS-CoV-2病毒变体凯斯西储大学（CWRU）的研究人员对360名COVID-19患者的病毒感染进行了基因排序。他们发现SARS-CoV-2病毒有广泛的遗传变异，表明所有的个体感染都包括病毒的多种变体。研究人员指出，有关该病毒的报告通常强调一个单一的优势毒株。这导致了对病毒遗传变异的报道不足，并可能在公共卫生计划和反应中产生严重后果。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1315833.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1315833.htm

研究发现SARS-CoV-2在感染后可在肺部存留长达18个月之久

研究发现SARS-CoV-2在感染后可在肺部存留长达18个月之久一项突破性研究揭示，由于先天性免疫系统失效，SARS-CoV-2可在肺部潜伏数月之久，无法被发现，并可能导致Long-COVID。感染COVID一到两周后，SARS-CoV-2病毒一般就无法在上呼吸道中检测到了。但这是否意味着病毒已不存在于人体内呢？为了弄清这个问题，巴斯德研究所（InstitutPasteur）艾滋病专业小组与法国公共研究机构替代能源和原子能委员会（CEA）合作，对动物模型的肺细胞进行了研究。研究结果表明，SARS-CoV-2不仅在某些人的肺部存在长达18个月之久，而且其持续存在似乎与先天性免疫（抵御病原体的第一道防线）失效有关。这项研究发表在《自然-免疫学》（NatureImmunology）杂志上。在COVID-19中发现病毒储库有些病毒在引起感染后会以隐蔽和难以察觉的方式在体内存留。它们被称为"病毒库"。艾滋病病毒就是这种情况，它潜伏在某些免疫细胞中，随时可能重新激活。导致COVID-19的SARS-CoV-2病毒也可能是这种情况。至少，这是巴斯德研究所的一个科学家小组在2021年提出的假设，现在已在非人灵长类动物的临床前模型中得到证实。"我们观察到，在感染了SARS-CoV-2的灵长类动物身上，炎症会持续很长时间。因此，我们怀疑这可能是由于病毒在体内的存在，"巴斯德研究所艾滋病毒、炎症和持久性研究小组负责人米夏埃尔-穆勒-特鲁特温（MichaelaMüller-Trutwin）解释说。研究显示，SARS-CoV-2病毒通过桥状细胞突起从一个巨噬细胞传播到另一个巨噬细胞，从而实现传播。细胞核以粉红色标出，病毒蛋白NSP3以绿色标出。图片来源：©MarieLazzerini,NicolasHuot,InstitutPasteur研究结果为了研究SARS-CoV-2病毒的持久性，巴斯德研究所的科学家们与CEA的IDMIT（用于创新疗法的传染病模型）中心合作，对感染了该病毒的动物模型的生物样本进行了分析。研究的初步结果表明，尽管在上呼吸道或血液中检测不到病毒，但在感染6至18个月后，一些人的肺部发现了病毒。另一项发现是，Omicron菌株在肺部持续存在的病毒数量低于SARS-CoV-2原始菌株。这项研究的第一作者、巴斯德研究所艾滋病毒、炎症和持久性研究组的研究员尼古拉斯-胡特（NicolasHuot）指出："我们非常惊讶地发现，在经过如此长的时间之后，在某些免疫细胞--肺泡巨噬细胞--中发现了病毒，而常规的PCR检测结果是阴性的。更重要的是，我们培养了这些病毒，并利用我们开发的研究艾滋病毒的工具观察到它们仍然能够复制。"为了了解先天性免疫在控制这些病毒库中的作用，科学家们随后将注意力转向了NK（自然杀伤）细胞。MichaelaMüller-Trutwin说："先天性免疫的细胞反应是人体的第一道防线，但直到现在对SARS-CoV-2感染的研究还很少。然而，人们早就知道NK细胞在控制病毒感染方面发挥着重要作用。这项研究表明，在一些动物体内，感染了SARS-CoV-2的巨噬细胞对NK细胞的破坏具有抵抗力，而在另一些动物体内，NK细胞能够适应感染（被称为适应性NK细胞）并破坏抵抗性细胞，在这种情况下就是巨噬细胞。"因此，这项研究揭示了一种可能解释"病毒库"存在的机制：长期感染病毒或感染很少病毒的人体内会产生适应性NK细胞，而感染较多病毒的人体内不仅没有适应性NK细胞，而且NK细胞的活性也会降低。因此，先天免疫似乎在控制持续性SARS-CoV-2病毒方面发挥了作用。"我们将开始对大流行开始时感染SARS-CoV-2的人群进行研究，以确定所发现的病毒库和机制是否与长期COVID病例有关。MichaelaMüller-Trutwin说："但这里的结果已经代表了在了解病毒库的性质和调节病毒持续存在的机制方面迈出的重要一步。"参考文献"SARS-CoV-2病毒在肺泡巨噬细胞中的持续存在受IFN-γ和NK细胞的控制"，作者：NicolasHuot、CyrilPlanchais、PierreRosenbaum、VanessaContreras、BeatriceJacquelin、CarolinePetitdemange、MarieLazzerini、EmmaBeaumont、AurelioOrta-Resendiz、FélixA.Rey、R.KeithRey、FélixA.Rosenbaum。Rey、R.KeithReeves、RogerLeGrand、HugoMouquet和MichaelaMüller-Trutwin，2023年11月2日，《自然-免疫学》。DOI:10.1038/s41590-023-01661-4编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1403855.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1403855.htm

新的乳腺癌研究发现了潜在的治疗新目标

新的乳腺癌研究发现了潜在的治疗新目标世界卫生组织（WHO）报告说，在2020年底，有780万活着的妇女在过去五年中被诊断为乳腺癌。据估计，5%至10%的乳腺癌与家庭世代相传的基因突变有关。所有的生物分子--RNA、DNA、蛋白质、糖类和脂肪都会受到修改。特别是RNA，它带有一系列的化学修饰，在基因表达的调节中发挥着重要作用。RNA的甲基化形成N6-甲基腺苷（m6A）是信使RNAs（mRNAs）最普遍的内部修饰。甲基化是一个化学过程，其中一个小分子（甲基）被添加到DNA、蛋白质或其他分子，并改变它们的作用方式。RNA甲基化与癌症有关，并在甲基化特异性蛋白的相互作用下得到促进。来自澳大利亚悉尼百周年研究所的研究人员集中研究了这些蛋白质之一，即Virilizer-like甲基转移酶或VIRMA，在乳腺癌中的作用。研究人员给小鼠注射乳腺癌细胞，每周对动物进行两次监测，评估身体状况，测量体重和肿瘤大小。然后检查肿瘤，并测量小鼠的VIRMA水平。研究人员发现，在细胞核内发现的VIRMA的一个独特变体在15%至20%的乳腺癌中被扩增和过度表达。VIRMA通过影响RNA甲基化而促进乳腺癌细胞的生长。此外，研究人员还发现了一种名为NEAT1的非编码RNA分子，该分子与VIRMA相互作用，促进癌细胞生长，导致疾病的进展。除了对乳腺癌的分子机制有更深入的了解外，这项研究还有一个更好的结果。在检查VIRMA高表达的乳腺癌细胞的过程中，研究人员发现它们很容易受到压力的影响，从而导致它们死亡。这些压力条件--例如，缺氧或低氧水平--经常存在于肿瘤微环境中，研究人员说，这可能是一个致命的弱点，在开发新的、有针对性的癌症治疗方法时可以加以利用。该研究的通讯作者JustinWong说："根据我们的发现，我们可以重新利用某些触发应激反应的治疗药物来靶向并消除具有高水平VIRMA的乳腺癌细胞。通过靶向VIRMA高表达的癌细胞，目的是增强癌细胞的应激反应，最终迫使它们自行凋亡。"该研究发表在《细胞和分子生命科学》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1364209.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1364209.htm

研究人员发现了M蛋白如何成为SARS-CoV-2病毒球形结构的关键

研究人员发现了M蛋白如何成为SARS-CoV-2病毒球形结构的关键M蛋白的创新研究由加州大学河滨分校的物理学家领导的一个研究小组设计了一种制造大量M蛋白的新方法，并描述了该蛋白与细胞膜（包膜或“皮肤”）的物理相互作用。病毒。该团队的理论建模和模拟显示了这些相互作用如何可能导致病毒自我组装。研究人员在今天发表在《科学进展》上的论文中报告说，当与SARS-CoV-2上的刺突蛋白相邻的M蛋白卡在膜中时，它会通过局部减少膜厚度来诱导膜弯曲。这种曲率的诱导导致了SARS-CoV-2的球形。从左到右：RoyaZandi、ThomasKuhlman和UmarMohideen。图片来源：加州大学河滨分校库尔曼实验室“如果我们能够更好地了解病毒如何自我组装，那么原则上我们就可以想出方法来阻止这一过程并控制病毒的传播，”物理学和天文学助理教授托马斯·E·库尔曼(ThomasE.Kuhlman)说。领导了该研究项目。“M蛋白之前一直抵制任何类型的表征，因为它很难制造。”Kuhlman和他的同事通过使用大肠杆菌作为“工厂”来大量制造M蛋白，从而克服了这一困难。他解释说，虽然大肠杆菌可以产生大量的M蛋白，但这些蛋白质往往会在大肠杆菌细胞中聚集在一起，最终杀死它们。为了规避这一挑战，研究人员诱导大肠杆菌细胞产生小泛素相关修饰蛋白（SUMO）以及M蛋白。突破性技术“在我们的实验中，当大肠杆菌产生M蛋白时，它同时产生SUMO，”Kuhlman说。“M蛋白与SUMO蛋白融合，从而防止M蛋白彼此粘连。SUMO蛋白相对容易通过另一种蛋白简单地切断来去除。M蛋白由此被纯化并从SUMO中分离出来。”这项工作为驱动SARS-CoV-2病毒组装的机制提供了基本见解。“由于M蛋白也是其他冠状病毒的组成部分，我们的研究结果提供了有用的见解，可以增强我们的理解，并有可能不仅在SARS-CoV-2中，而且在其他致病性冠状病毒中干预病毒形成。”未来发展方向接下来，研究人员计划研究M蛋白与其他SARS-CoV-2蛋白的相互作用，以潜在地破坏这些与药物的相互作用。Kuhlman与加州大学河滨分校的物理学家RoyaZandi和UmarMohideen一起参与了这项研究。Kuhlman负责制造M蛋白。Mohideen是一位杰出的物理学和天文学教授，他使用原子力显微镜和低温电子显微镜来测量M蛋白如何与膜相互作用。Zandi是病毒组装专家、物理学和天文学教授，他开发了M蛋白如何相互作用以及与膜相互作用的模拟。该论文的其他合著者包括加州大学河滨分校的YuanzhongZhu、SiyuLi、MichaelWorcester、SaraAnbir、PratyashaMishra；以及加州大学默塞德分校的JosephMcTiernan、MichaelE.Colvin和AjayGopinathan。共同第一作者张和安比尔对这项工作做出了同等贡献。该研究得到了加州大学总统办公室的资助，旨在调查COVID-19病毒如何自我组装。该研究论文的标题是“脂质双层内SARS-CoV-2膜蛋白的合成、插入和表征”。编译自:ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1423853.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1423853.htm

研究人员在男性生殖细胞中检测到SARS-CoV-2 病毒 可存活100天以上

研究人员在男性生殖细胞中检测到SARS-CoV-2病毒可存活100天以上在显微镜下，即使PCR检测未能在精液中检测到病毒，也能在男性生殖细胞中检测到SARS-CoV-2病毒。这一发现对自然受孕和辅助生殖可能产生的影响提出了警告。圣保罗大学的研究人员发现，COVID-19病毒可在感染者的精子中潜伏长达110天，影响精液质量。这一发现凸显了病毒渗透和破坏男性生殖系统的能力，建议那些计划在康复后受孕的人需要一个隔离期。科学家们首次发现，引起COVID-19的SARS-CoV-2病毒可在患者出院后的90天内和初次感染后的110天内残留在精子中，从而降低精液质量。巴西圣保罗大学（USP）的研究人员在《男性学》（Andrology）杂志上发表的一篇文章报告了这项研究。作者建议，计划要孩子的人在从COVID-19感染中恢复后，应遵守一段时间的"隔离"。大流行开始四年多后，我们知道SARS-CoV-2能够入侵并破坏多种类型的人体细胞和组织，包括生殖系统，而睾丸是生殖系统的"门户"。尽管科学家们注意到这种病毒比其他病毒对男性生殖道更具侵袭性，而且在针对睾丸的尸检中也发现了这种病毒，但通过聚合酶链反应（PCR）分析，却很少在精液中检测到这种病毒，因为聚合酶链反应分析的重点是病毒DNA。为了填补这一知识空白，该研究使用实时PCR和透射电子显微镜（TEM）来检测COVID-19病毒康复者捐献的精液和精子中的病毒RNA。精液样本取自13名年龄在21至50岁之间的患者，他们患有轻度、中度和重度COVID-19，并住进了该大学医学院（FM-USP）下属的综合医院HospitaldasClínicas(HC)。分析在出院后90天和确诊后110天内进行。作者说，虽然所有病例的精液中SARS-CoV-2的PCR检测结果均为阴性，但在11名中度至重度COVID-19患者中，有8人（72.7%）在出院后90天内的精子中检测到了SARS-CoV-2病毒，这并不意味着SARS-CoV-2病毒存在的时间更长。在一名轻度COVID-19患者的精子中也检测到了SARS-CoV-2病毒。总之，13名患者中有9人（69.2%）的精子中检测到了病毒。另外两名患者的配子超微结构损伤与确诊为COVID-19的患者相似。因此，作者得出结论，其中11名患者的精子中含有病毒。"此外，我们还发现精子在核DNA的基础上产生了'细胞外陷阱'。换句话说，细胞核中的遗传物质发生解聚，精子的细胞膜破裂，DNA被排出到细胞外介质中，形成类似于之前描述的SARS-CoV-2全身炎症反应中的网络，"FM-USP教授、文章通讯作者JorgeHallak说。这些网络就是中性粒细胞胞外捕获器（NET）。中性粒细胞是白细胞的一种，是免疫系统的第一道防线，能固定并杀死致病细菌、真菌和病毒。然而，当中性粒细胞过度活跃时，NET也会伤害生物体内其他部位的组织。TEM分析表明，精子在核DNA的基础上产生了细胞外捕获器来中和病原体，通过一种被称为自杀式ETosis-like反应（ETosis意为通过细胞外捕获器死亡）的机制"牺牲自己"来遏制病原体。"精子是先天性免疫系统的一部分，能帮助机体抵御病原体的攻击，这一发现在文献中是独一无二的，因此这项研究非常重要。这可以说是科学范式的转变，"哈拉克说。他补充说，迄今为止，人们知道精子有四种功能：将雄性配子的遗传内容与雌性配子结合、使雌性配子受精、促进胚胎发育直至怀孕第十二周，以及共同决定成年后某些慢性疾病的发生，如不孕症、性腺功能减退症、糖尿病、高血压、某些类型的癌症和心血管疾病等。这项研究中描述的发现为精子在生殖中的作用增添了新的功能。哈拉克说："医生和监管机构应迫切考虑我们的发现对精子用于辅助生殖可能产生的影响，特别是巴西实验室在90%以上的夫妻不孕症病例中使用的配子显微操作技术，这种技术涉及将单个精子注射到卵子中，被称为卵胞浆内单精子显微注射（ICSI）。"哈拉克主张在感染SARS-CoV-2后至少6个月内推迟自然受孕，特别是辅助生殖，即使随后出现轻微的COVID-19也是如此。哈拉克是科学界和医学界最早建议在大流行期间更加谨慎地执行生殖方案的成员之一。自2020年以来，他一直在研究COVID-19对生殖健康和性健康的影响，当时他作为一名急诊室医生志愿服务于HC-FM-USP前线。他的研究小组（包括调频-USP病理学系的同事）已经在该领域取得了重要发现，例如，男性感染严重的COVID-19病毒并死于该病的风险较高，这仅仅是因为他们的性别，这可能是因为睾丸中有大量的ACE2受体和TMPRSS2，而卵巢中只有ACE2受体。病毒利用ACE2侵入细胞；TMPRSS2是一种能使病毒与细胞表面ACE2结合的蛋白质。在与美国公共卫生学院临床泌尿科成员进行的一项研究中，该小组发现，由于大流行病的影响，卫生工作者的性欲和性满意度急剧下降，色情产品消费增加，自慰行为也更加频繁。研究小组还发现，睾丸是病毒感染的潜在目标，病毒感染会导致亚临床附睾炎（附睾发炎，附睾是连接在每个睾丸上的一条狭窄管道，用于储存、成熟和运输精子细胞），研究小组还首次发现了与COVID-19相关的睾丸病变的严重程度。编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1433989.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1433989.htm

SARS-CoV-2关键酶的晶体结构被揭开 为新的抗病毒药物铺平道路

SARS-CoV-2关键酶的晶体结构被揭开为新的抗病毒药物铺平道路西奈山伊坎医学院的一个研究小组获得了一种对SARS-CoV-2（引起COVID-19的病毒）的生存至关重要的酶的高分辨率晶体结构。这一发现可能有助于开发急需的新的抗病毒药物，以对抗当前和未来的冠状病毒。这种被称为nsp14的酶包含一个至关重要的区域，即RNA甲基转移酶结构域。科学界以前曾试图对其三维晶体结构进行鉴定，但这一区域一直未被发现。发表在9月8日《自然-结构与分子生物学》网络版上的一篇论文描述了这一创新过程。高级作者AneelAggarwal博士说：“能够在高分辨率下可视化nsp14的甲基转移酶域的形状，使我们对如何设计适合其活性位点的小分子，从而抑制其基本化学成分有了深入的了解。”他是西奈山伊坎医学院的药理学教授。“有了这些结构信息，并与药物化学家和病毒学家合作，我们现在可以设计小分子抑制剂，将其添加到抗病毒药物家族中，与疫苗携手对抗SARS-CoV-2。”针对SARS-CoV-2关键酶的处方抗病毒药物包括针对主要蛋白酶（MPro）酶的Nirmatrelvir，以及针对RNA聚合酶（nsp12）酶的Molnupiravir和瑞德西韦（Remdesivir）。开发针对不同酶活性的新抗病毒药物的研究一直在世界各地的实验室中加速进行，而西奈山的发现大大增加了这一努力。Aggarwal博士说：“推动我们工作的部分原因是在治疗艾滋病毒过程中获得的知识--你通常需要一种‘鸡尾酒’抑制剂来对病毒产生最大影响。”西奈山研究小组实际上开发了三种nsp14的晶体结构，每种结构都有不同的辅助因子。从这些结构中，他们确定了设计抗病毒药物的最佳支架，用于抑制RNA甲基转移酶的活动，该酶能够使病毒生存，而病毒需要这种活动。根据他们的方案，抗病毒药物将取代天然辅助因子S-腺苷蛋氨酸的位置，从而阻止甲基转移酶化学反应的发生。研究人员所阐明的晶体结构已向公众开放。它们现在可以作为全球生物化学家和病毒学家设计这些化合物的指南。使得这一发现成为可能的是科学家们有能力清除一个障碍，这个障碍在过去曾阻止其他人创建nsp14甲基转移酶域的三维晶体。“我们采用了一种被称为融合辅助结晶的方法，”研究主要作者JitheshKottur博士解释说。他是西奈山伊坎医学院的博士后研究员，也是一名晶体学家和生物化学家。“这涉及到将酶与另一种帮助它结晶的小蛋白质融合。”Aggarwal博士是一位国际公认的结构生物学家。他强调了他所在领域的研究人员对一种导致全球数百万人死亡的病毒进行持续调查工作的重要性。他说：“这种病毒进化得如此之快，以至于它可以对现在可用的抗病毒药物产生抗药性，这就是我们需要继续开发新的药物的原因。由于nsp14在各种冠状病毒及其变体中的序列高度保守（这意味着它不会发生太大的变异），我们的研究将有助于为现在和未来的冠状病毒爆发设计广谱抗病毒药物。”...PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1314145.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1314145.htm