普林斯顿科学家发现蛋白质中被忽视的部分 对生命的基本功能至关重要

普林斯顿科学家发现蛋白质中被忽视的部分对生命的基本功能至关重要普林斯顿大学、丹娜-法伯癌症研究所（Dana-FarberCancerInstitute）和华盛顿大学研究人员的一项新研究表明，蛋白质凝集物（如显微镜图像所示）对细胞中的基因表达过程至关重要，而凝集物的形成取决于蛋白质的内在无序区。图片来源：普林斯顿大学AmyStrom然而，这种对"生物学工作母机"蛋白质的描述并不能说明问题的全部。大约一半的蛋白质上都挂着无序的字符串，这些字符串被称为"固有无序区"（IDRs）。由于IDR具有更动态、更"形状多变"的几何形状，生物学家普遍认为它们不能像折叠的同类那样与其他生物大分子精确配合，因此认为这些线状实体对蛋白质整体功能的贡献可能较小。现在，一个多机构合作项目揭示了IDR如何控制细胞生物学的一个关键方面。他们的研究最近发表在《细胞》（Cell）杂志上，揭示了IDRs具有特殊而重要的相互作用，在染色质调控和基因表达中发挥着核心作用，而染色质调控和基因表达是每个活细胞的基本过程。研究人员重点研究了人类cBAF复合体的无序区域，这是细胞核中的一组多组分蛋白质，它的作用是打开细胞内被称为染色质的DNA的密集盘绕，使基因沿着DNA表达并转化为蛋白质。cBAF亚基家族中的ARID1A和ARID1B的IDRs突变在癌症和神经发育疾病中非常常见，这种突变使染色质重塑和基因表达失调，表明IDRs不是微不足道的额外部分。研究特别发现，IDRs形成的小液滴被称为凝结物，它们从周围的细胞液中分离出来，就像水中的油滴一样。在这些凝聚体中发生的特殊相互作用使蛋白质和其他生物大分子聚集在特定位置，以执行细胞活动。虽然科学家们已经证明凝集物能执行无数任务，但这些特殊液滴是否在染色质重塑中起任何作用，它们的特定氨基酸序列是否具有特定功能，这些都不得而知。普林斯顿大学、丹娜-法伯癌症研究所和圣路易斯华盛顿大学的研究人员联手研究了ARID1A/BIDRs的不同突变对cBAF蛋白复合物形成凝聚体和招募基因表达所需的伙伴蛋白的能力的影响。研究中发现的一些突变与癌症或神经发育障碍有关。研究结果让我们深入了解了这些突变是如何导致细胞过程出错的，并为制定新型治疗策略奠定了基础。该研究的共同第一作者艾米-斯特罗姆（AmyStrom）说："我们首次证明，内在无序区对关键染色质重塑复合物--cBAF复合物--的运作具有根本性的重要意义。我们的发现应该适用于一般的IDRs，并可能对细胞如何完成它们所做的一切产生重大影响"。斯特罗姆与哈佛大学医学院的前博士生阿金克亚-帕蒂尔（AjinkyaPatil）是该研究的共同第一作者。斯特罗姆是共同第一作者、普林斯顿大学工程系92级教授、奥门-达林生物工程研究所所长克利福德-布兰韦恩（CliffordBrangwynne）实验室的博士后研究员；帕蒂尔曾在共同第一作者、达纳-法伯癌症研究所和哈佛医学院儿科肿瘤学副教授西格尔-卡多奇（CigallKadoch）的实验室工作，卡多奇的实验室长期关注人类健康和疾病中的染色质重塑。帕蒂尔说："IDR序列中即使是微小的疾病相关扰动也会在一定程度上改变基因组中这一主要染色质重塑器的功能，这令人惊讶，并促使我们探索氨基酸语法具体变化的基础。"布兰韦恩说，他的实验室多年来一直在研究无序序列及其在形成凝聚物中的作用："在人类和其他生物的大量蛋白质目录中，内在无序区随处可见，它们在生理和疾病中发挥着核心作用，而我们对它们的了解才刚刚开始。"卡多奇说："我们的发现不仅揭示了cBAF染色质重塑复合物的机制（它们是肿瘤学的首要靶标之一），还揭示了迄今为止人们对IDR蛋白序列了解甚少的序列特异性的内在本质。这些发现为治疗凝集物及其成分提供了重要的新基础。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1388605.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1388605.htm

超导纳米线：用于蛋白质离子检测的量子技术大突破

超导纳米线：用于蛋白质离子检测的量子技术大突破用超导纳米线计算单个蛋白质。背景和纳米线是在Photoshop中使用生成填充AI更改的。(人类胰岛素PDB:3I40）与传统探测器相比，超导纳米线探测器还能通过撞击能量区分大分子。这样就能更灵敏地检测蛋白质，并在质谱分析中提供更多信息。这项研究的结果最近发表在《科学进展》（ScienceAdvances）杂志上。质谱技术的进步在生命科学的许多领域，包括蛋白质研究、诊断和分析领域，对大分子的检测、识别和分析都非常有趣。质谱法通常用作一种检测系统--这种方法通常根据带电粒子（离子）的质量电荷比将其分离，并测量检测器产生的信号强度。这就提供了不同类型离子的相对丰度信息，因此也就提供了样品的组成信息。然而，传统的探测器只能对具有高冲击能量的粒子实现较高的探测效率和空间分辨率--一个国际研究小组利用超导纳米线探测器克服了这一限制。超导技术的创新应用在目前的研究中，由维也纳大学协调，与代尔夫特（SingleQuantum）、洛桑（EPFL）、阿尔梅勒（MSVision）和巴塞尔大学的合作伙伴组成的欧洲联合研究小组首次展示了在所谓的四极杆质谱法中使用超导纳米线作为蛋白质束的优秀探测器。来自待分析样品的离子被送入四极杆质谱仪进行过滤。维也纳大学物理系量子纳米物理学组的项目负责人马库斯-阿恩特（MarkusArndt）解释说："如果我们现在使用超导纳米线代替传统的探测器，我们甚至可以识别以低动能撞击探测器的粒子。这得益于纳米线探测器的特殊材料特性（超导性）。"维也纳大学SuperMaMa实验室外景。悬挂的镀金插件是辐射防护罩，超导纳米线探测器就安装在它后面：维也纳大学量子纳米物理学实验室这种探测方法的关键在于纳米线在极低的温度下进入超导状态，在这种状态下，纳米线失去电阻，允许无损电流流动。进入的离子激发超导纳米线，使其恢复到正常导电状态（量子转换）。在这一转变过程中，纳米线电特性的变化被解释为探测信号。第一作者马塞尔-施特劳斯（MarcelStrauß）说："通过我们使用的纳米线探测器，我们利用了从超导态到正常导电态的量子转变，因此可以比传统的离子探测器性能高出三个数量级"。事实上，纳米线探测器在极低的撞击能量下就能产生显著的量子产率，重新定义了传统探测器的可能性。"此外，采用这种量子传感器的质谱仪不仅可以根据分子的质量和电荷状态区分分子，还可以根据分子的动能对其进行分类。"马塞尔-施特劳斯（MarcelStrauß）说："这就提高了检测能力，并为获得更好的空间分辨率提供了可能。"纳米线探测器可以在质谱分析、分子光谱分析、分子偏转测量或分子量子干涉测量等需要高效率和高分辨率的领域找到新的应用，尤其是在低冲击能量条件下。合作与资助单量子公司（SingleQuantum）领导超导纳米线探测器的研究，洛桑联邦理工学院（EPFL-Lausanne）的专家提供超冷电子器件，MSVISION公司是质谱分析领域的专家，巴塞尔大学的专家负责化学合成和蛋白质功能化。维也纳大学凭借其在量子光学、分子束和超导方面的专业知识，将所有组件整合在一起。这项工作由欧盟委员会资助，是SuperMaMa项目（860713）的一部分，该项目致力于研究用于质谱分析和分子分析的超导探测器。戈登和贝蒂-摩尔基金会（Gordon&BettyMooreFoundation）（10771）为分析修饰蛋白质提供了资助。编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1404053.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1404053.htm

昆虫身上的蛋白质纳米小球激发了研发紫外线防护罩和隐形装置的灵感

昆虫身上的蛋白质纳米小球激发了研发紫外线防护罩和隐形装置的灵感叶蝉是一种常见的昆虫，经常出现在花园或农场中，被认为是农作物的害虫。它们在大多数方面都很不起眼，除了一个从未在其他昆虫身上发现过的独特特征--叶蝉身上会产生极其复杂的纳米颗粒，这种颗粒被称为"brochosomes"（球状蛋白质组织），看起来就像一个个小足球。这些中空的球体大约只有一个细菌的一半大小，充满了微小的孔隙，而且在世界上不同地区生活的不同大小的物种之间竟然是一致的。"这让我们提出了一个问题，"该研究的主要作者黄德成说。"为什么会有这种一致性？拥有约600纳米、约200纳米孔隙的球状蛋白质组织的秘密是什么？这是否有什么作用？"叶蝉产生的复杂纳米颗粒--球状蛋白质组织的显微镜图像LinWang和Tak-SingWong/宾夕法尼亚州立大学/知识共享叶蝉会分泌出这些球状蛋白质组织，然后将整个身体包裹在其中，这似乎有一些好处。首先，研究人员发现这些颗粒具有超疏水性，可以保护叶蝉免受水和自身超粘的尿液的侵害。此外，它们似乎还能对光线产生奇特的作用，因此，宾夕法尼亚州立大学的研究人员开始在实验室里制造自己的"小肉球"，并对其进行测试。制作如此微小的物体非常棘手，因此研究小组制作了更大比例的模型--当然"更大"是相对而言的，因为它们仍然只有2万纳米宽。然后，他们用不同波长的红外光照射它们，观察红外光与球状蛋白质组织的相互作用，他们发现这些微粒几乎能阻挡所有的光反射，这表明它们的主要作用是为昆虫隐身，以躲避捕食者。这项研究的第一作者王林说："人们一直不清楚为什么叶蝉会产生结构如此复杂的颗粒。我们在实验室中利用高科技3D打印方法成功地制造出了这些蛋白质组织。我们发现，这些实验室制造的粒子可以减少高达94%的光反射。这是一个重大发现，因为这是我们第一次看到大自然做这样的事情，用空心颗粒以如此特殊的方式控制光线。"研究小组说，虽然他们的比例模型是用红外线进行测试的，但球状蛋白质组织的大小适合用紫外线做同样的事情。这可能是它们达到目的的关键--鸟类和爬行动物用紫外线捕食，所以叶蝉可能会扰乱这些信号，以保护自己的皮毛。这一发现不仅能让我们了解昆虫的聪明才智，还能帮助我们了解一系列新技术。研究小组认为，它可以改善收集太阳能的表面，制造散射紫外线的涂层，保护物体和我们的皮肤免受阳光的伤害。"这一发现可能对技术创新非常有用，"王说。"有了调节表面光反射的新策略，我们也许就能隐藏人类或机器的热信号。也许有一天，人们可以根据叶蝉使用的技巧开发出一种热隐形斗篷。我们的工作表明，了解自然可以帮助我们开发现代技术。"这项研究发表在《美国科学院院刊》（PNAS）上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1424233.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1424233.htm

微软开源新型蛋白质生成人工智能 EvoDiff

微软开源新型蛋白质生成人工智能EvoDiff但是，从计算和人力资源的角度来看，目前在实验室设计蛋白质的过程成本高昂。它需要提出一种能在体内执行特定任务的蛋白质结构，然后找到一种可能"折叠"到该结构中的蛋白质序列（组成蛋白质的氨基酸序列）。(蛋白质必须正确折叠成三维形状，才能实现其预期功能）。其实不一定非要这么复杂。本周，微软公司推出了一个通用框架EvoDiff，该公司声称可以根据蛋白质序列生成"高保真"、"多样化"的蛋白质。与其他蛋白质生成框架不同的是，EvoDiff不需要目标蛋白质的任何结构信息，省去了通常最费力的步骤。微软高级研究员凯文-杨（KevinYang）说，EvoDiff开源后，可用于创建新疗法和给药方法的酶，以及用于工业化学反应的新酶。"我们的设想是，EvoDiff将扩展蛋白质工程的能力，使其超越结构-功能范式，走向可编程、序列优先的设计，"EvoDiff的共同创建者之一杨在接受TechCrunch电子邮件采访时说。"通过EvoDiff，我们证明了我们可能实际上并不需要结构，而是'蛋白质序列就是你所需要的一切'，从而可控地设计出新的蛋白质"。EvoDiff框架的核心是一个640参数模型，该模型是根据所有不同物种和功能类别蛋白质的数据训练而成的。(参数"是人工智能模型从训练数据中学到的部分，基本上定义了模型处理问题的技能--在本例中就是生成蛋白质）。训练模型的数据来自序列比对的OpenFold数据集和UniRef50，后者是UniProt数据集的一个子集，UniProt是由UniProt联盟维护的蛋白质序列和功能信息数据库。EvoDiff是一种扩散模型，其结构类似于稳定扩散和DALL-E2等许多现代图像生成模型。EvoDiff可以学习如何从几乎完全由噪声组成的起始蛋白质中逐渐减去噪声，从而使其缓慢地、一步一步地接近蛋白质序列。EvoDiff生成蛋白质的过程。扩散模型已越来越多地应用于图像生成以外的领域，从设计新颖的蛋白质（如EvoDiff），到创作音乐，甚至合成语音。"如果说[从EvoDiff]中能得到什么启发的话，我认为那就是我们可以--也应该--通过序列来生成蛋白质，因为我们能够实现通用性、规模和模块化，"EvoDiff的另一位共同贡献者、微软高级研究员阿瓦-阿米尼（AvaAmini）通过电子邮件说。"我们的扩散框架让我们有能力做到这一点，也让我们能够控制如何设计这些蛋白质，以实现特定的功能目标。"对于阿米尼的观点，EvoDiff不仅能创造新蛋白质，还能填补现有蛋白质设计中的"空白"。例如，如果蛋白质的某一部分与另一种蛋白质结合，该模型就能围绕这一部分生成符合一系列标准的蛋白质氨基酸序列。由于EvoDiff是在"序列空间"而非蛋白质结构中设计蛋白质，因此它还能合成最终无法折叠成最终三维结构的"无序蛋白质"。与正常功能的蛋白质一样，无序蛋白质在生物学和疾病中发挥着重要作用，比如增强或降低其他蛋白质的活性。需要指出的是，EvoDiff背后的研究还没有经过同行评审--至少目前还没有。参与该项目的微软数据科学家萨拉-阿拉姆达里（SarahAlAMDari）承认，在该框架投入商业应用之前，"还有很多扩展工作要做"。阿拉姆达里通过电子邮件说："这只是一个6.4亿参数的模型，如果我们将其扩展到数十亿参数，我们可能会看到生成质量的提高。虽然我们展示了一些粗粒度策略，但要实现更精细的控制，我们希望EvoDiff以文本、化学信息或其他方式为条件，指定所需的功能。"下一步，EvoDiff团队计划测试该模型在实验室中生成的蛋白质，以确定它们是否可行。如果可行，他们将开始下一代框架的工作。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1384011.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1384011.htm

合成蛋白质简化了自然界 超越了真实世界的存在

合成蛋白质简化了自然界超越了真实世界的存在尽管存在数百种氨基酸，但自然选择已经挑选了20种在地球上每个生物体中都能找到的氨基酸。这套核心物质组合成数十万种不同的变化，创造出你体内的每一种蛋白质。近年来，科学家们一直在尝试创造人工蛋白质，在治疗阿尔茨海默氏症和疟疾等疾病方面取得了进展。这些通常是通过试图复制自然界在数十亿年中所形成的复杂结构和配方来制造的--但这真的是最有效的方法吗？在加州大学伯克利分校的研究中，科学家们研究了更简单的合成替代品。首先，他们在一个约有6万种天然蛋白质的数据库中训练人工智能系统。然后，人工智能的任务是找出如何从仅有的几个"构件"--目前在塑料中使用的单体--重新创造蛋白质的特定属性和功能。该团队发现，人工智能可以选择正确的单体数量、类型和排列方式，而不是使用天然蛋白质中的所有20个氨基酸，只用两块、四块或六块构件就能重新创造出功能正常的蛋白质。他们把他们的蛋白质替代品称为随机异构聚合物（RHPs）。在一项实验中，研究人员利用RHPs创造了一种人工血浆，这种RHPs被特别设计用来溶解和稳定血液中的天然蛋白质生物标志物。这种液体不仅可以在不冷藏的情况下保存它们，而且还能通过帮助蛋白质在更高的温度下存活，设法改进天然的东西。虽然这听起来像是走捷径会导致劣质产品，但该团队表示，这项技术是为了去除非活性的"垃圾"，这些垃圾在经过数十亿年的试验和错误之后在蛋白质中积累起来。该研究的主要作者TingXu说："大自然并不像我们在实验室里那样做很多自下而上的、分子的、精确驱动的设计。大自然需要灵活性，以达到它的目的。大自然不会说，让我们研究这种病毒的结构并制造一种抗原来攻击它。它要表达一个抗原库，并从那里挑选出一个有效的抗原。"重要的是，人工塑料RHPs与生物系统一起工作，不会造成麻烦。在另一项测试中，研究人员创造了人工细胞液，即细胞内的液体，并发现天然蛋白质生产的核糖体继续照常工作，甚至在人工液体中也是如此。Xu说："基本上，所有的数据表明，我们可以使用这种设计框架来产生聚合物，以至于生物系统将无法识别它是一种聚合物还是一种蛋白质。我们基本上愚弄了生物学。整个想法是，如果你真的设计它并将你的塑料作为生态系统的一部分注入，它们应该表现得像蛋白质。如果其他蛋白质喜欢，'好吧，你是我们的一部分'，那么这就没问题。"虽然还有很多工作要做，但该团队表示，RHPs最终可以帮助制造出更多的生物相容性材料，如植入物，或更好的药物输送系统。该研究发表在《自然》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1350503.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1350503.htm

MIT最新研究：AlphaFold蛋白质预测能力太差 目前利用价值还很低

MIT最新研究：AlphaFold蛋白质预测能力太差目前利用价值还很低2018年，Deepmind首次发布基于深度神经网络的蛋白质结构预测数据库AlphaFold，在蛋白质预测中实现了最先进的性能；去年，AlphaFold2获得了98.5%的蛋白质预测率；前段时间，Deepmind又重磅发布了数据集更新，称目前的AlphaFold已经预测了几乎所有已知的蛋白质。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1316665.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1316665.htm