免疫疗法为自身免疫性皮肤病患者带来希望

免疫疗法为自身免疫性皮肤病患者带来希望我们的皮肤含有特化的免疫细胞，它们能保护我们免受感染和癌症的侵袭，并促进伤口愈合。这些长寿命的组织驻留记忆（TRM）T细胞之所以被称为T细胞，是因为它们与其他免疫细胞不同，会留在皮肤组织中，不会在血液中循环。但是，如果控制不当，TRM细胞会导致牛皮癣和白癜风等自身免疫性皮肤病。现在，墨尔本大学和多尔蒂感染与免疫研究所（DohertyInstituteofInfectionandImmunity）的研究人员领导的一项研究发现了在动物模型中控制各种类型皮肤TRM细胞的独特元素，为他们提供了一种选择性消除问题细胞的方法。"我们皮肤中的特化免疫细胞多种多样：许多细胞对预防感染和癌症至关重要，但也有一些细胞在介导自身免疫方面发挥着重要作用，"该研究的第一作者和共同通讯作者西蒙娜-帕克（SimonePark）说。"我们发现了不同皮肤T细胞调控方式的关键差异，这让我们能够有针对性地精确编辑皮肤的免疫格局。"人类皮肤中有两个重要的TRM细胞亚群：产生干扰素-γ的CD8+（TRM1）细胞和分泌白细胞介素-17的CD8+（TRM17）细胞，前者具有抗病毒和抗癌作用。虽然这两种细胞都能导致皮肤病变，但研究人员发现，在小鼠体内，TRM1和TRM17细胞通过不同的信号传导途径，走上了在皮肤组织中定居的轨道。此外，他们还发现，TRM17细胞可以通过靶向其信号通路中的元素而被选择性地消除，同时又不会损害其对应的TRM1细胞。这项研究的共同作者之一苏珊-克里斯托（SusanChristo）说："大多数自身免疫疗法都是治标不治本。皮肤病的传统疗法往往会不加区分地影响所有免疫细胞，这意味着我们也可能会消灭我们的保护性T细胞。直到现在，我们还不知道如何将皮肤中的'坏'T细胞与'好'保护性T细胞区分开来。通过这项研究，我们发现了新的分子，可以让我们有选择性地清除皮肤中致病的T细胞。"研究人员说，他们的发现可能会带来更精确、更持久的皮肤病疗法。共同通讯作者劳拉-麦凯（LauraMackay）说："牛皮癣和白癜风等皮肤病很难长期治疗。驱动疾病的T细胞很难清除，因此患者往往需要终身治疗。我们的方法有可能彻底改变我们治疗这些皮肤疾病的方式，显著改善患有挑战性皮肤病的患者的治疗效果。"要验证这些策略的疗效，还需要进一步的人体研究。Park说："这些发现让我们离开发出既能持久预防自身免疫性皮肤病，又不损害免疫保护功能的新药更近了一步。"这项研究发表在《科学》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1401849.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1401849.htm

研究发现卵巢癌细胞可以抵抗化疗甚至还能加强邻居的生存能力

研究发现卵巢癌细胞可以抵抗化疗甚至还能加强邻居的生存能力化疗主要针对快速分裂的癌细胞，这使得缓慢分裂的静止细胞难以治疗。来自匹兹堡大学和匹兹堡大学医学中心医院的研究人员观察到，静止细胞不仅能承受积极的药物干预，它们还能分泌一种称为follistatin的蛋白质，减缓邻近细胞的分裂速度，使这些细胞也更具抵抗力。皮特大学医学教授、妇女癌症研究中心联合主任、该研究的共同作者罗纳德-巴卡诺维奇博士说："我认为静止的癌细胞就像菊花的黄色中心，而邻近的细胞则是周围的白色花瓣。作为对化疗的回应，静止细胞分泌的Follistatin就像一个信号，保护整个花朵。当化疗停止时，Follistatin水平下降，细胞又开始增殖，几乎就像一个晴雨表，说'条件好，可以生长'，这可能解释了为什么卵巢癌经常会很快复发。"研究小组发现，在小鼠和实验室培养的人类细胞中，静止的细胞在化疗药物的作用下提高了其Follistatin的产量。然后他们观察到follistatin停止了周围分裂细胞的生长，以帮助它们在治疗中生存。当研究人员阻断这种蛋白质的分泌时，对周围细胞的屏蔽作用就消失了，它们又容易受到化疗的影响。巴卡诺维奇博士说："我们认为静止的细胞会产生一些因素使自己对化疗有抵抗力，但事实上它们也会保护它们的邻居并放大化疗抵抗力，这一点令人惊讶。如果这些邻居中的一些人自己学会了静止，这反过来又保护他们自己的邻居，那么越来越多的抗性细胞将持续存在，并导致癌症复发"。美国癌症协会估计，2023年将有近2万名妇女接受卵巢癌诊断。虽然手术和化疗是有效的，特别是在早期阶段，但超过70%的患者在接受治疗后会看到他们的癌症复发，在这一点上，它很少可以治愈。"如果我们能够逆转化疗抵抗，并且更少的病人复发，我们也许能够提高治愈率，即使这种方法对20%的患者有效，那也是巨大的，因为每年大约有14000名患者死于卵巢癌。"研究小组还比较了化疗前后的卵巢癌患者的样本，发现治疗后，Follistatin水平立即增加了一倍或两倍。研究人员相信，人体试验可能会导致抑制Follistatin的治疗，使化疗更加有效。早些时候，Follistatin与改善接受化疗的肺癌患者的结果有关。"对我来说，这项研究最令人兴奋的是，我们在24小时内看到了患者对化疗的这种令人难以置信的反应，这些数据加强了我们在小鼠身上的发现，并表明follistatin是改善卵巢癌对化疗反应的一个新目标"。该研究发表在《临床癌症研究》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1347979.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1347979.htm

科学家发现提升CAR-T人工免疫细胞的能力的方法

科学家发现提升CAR-T人工免疫细胞的能力的方法瑞士西部的研究人员发现了如何增强CAR-T细胞的抗肿瘤能力，这种人工免疫"超级细胞"可用于抗击血癌。在现有的免疫疗法中，使用"CAR-T"细胞治疗某些血癌已显示出显著疗效，但只有一半的患者接受了这种治疗。其中一个主要原因是这些在体外经过人工改造的免疫细胞过早出现功能障碍。来自日内瓦大学（UNIGE）、洛桑大学（UNIL）、日内瓦大学医院（HUG）和沃州大学医院（CHUV）（均为瑞士莱曼癌症中心（SCCL）的一部分）的合作研究小组找到了一种延长CAR-T细胞功能的方法。通过抑制一种非常特殊的新陈代谢机制，研究小组成功地制造出了具有增强免疫记忆的CAR-T细胞，能够更长时间地对抗肿瘤细胞。这些非常有前景的成果最近发表在《自然》（Nature）杂志上。CAR-T细胞免疫疗法是指从癌症患者身上提取免疫细胞（通常是T淋巴细胞），在实验室中对其进行改造，以增强其识别和对抗肿瘤细胞的能力，然后再重新给患者注射。然而，与其他类型的免疫疗法一样，许多患者对治疗没有反应或复发。CAR-T细胞必须在大规模繁殖后才能施用，负责协调这项研究的研究员马蒂亚斯-韦内斯（MathiasWenes）解释说，患者的病史与扩增过程相结合，会使细胞耗尽：它们达到一种终极分化状态，促使其生命周期结束，而没有给它们留出作用于长度的时间。他在伊基克大学医学院医学系和哈工大肿瘤学系丹尼斯-米格里奥里尼教授（PrDenisMigliorini）的实验室工作。癌细胞和免疫细胞的共同机制在缺氧的情况下，癌细胞会采用一种非常特殊的生存机制：它们通过一种被称为'还原羧化'的化学反应，代谢氨基酸谷氨酰胺作为替代能源。''免疫细胞和癌细胞的新陈代谢相当相似，这使它们能够快速增殖。我们在这里确实发现了T细胞也使用这种机制，"该研究的第一作者、UNIL-CHUV肿瘤学系何平之（Ping-ChihHo）教授实验室的博士生艾莉森-雅卡尔（AlisonJaccard）解释说。为了研究还原羧化的作用，科学家们抑制了白血病和多发性骨髓瘤这两种血癌小鼠模型中CAR-T细胞的这种机制。马蒂亚斯-韦内斯总结说："我们改造后的CAR-T细胞繁殖正常，没有失去攻击能力，这表明还原羧化对它们来说并不重要。"用这些CAR-T细胞治愈小鼠更重要的是，用这种方法治疗的小鼠几乎治愈了癌症，这一结果远远超出了研究小组的预期。没有了还原羧化，细胞不再像以前那样分化，并能更长时间地保持抗肿瘤功能。"甚至，这也是我们发现的核心所在，它们往往会转化为记忆T淋巴细胞，这种免疫细胞保留了需要攻击的肿瘤元素的记忆。"记忆T淋巴细胞在次级免疫反应中起着关键作用。它们保留了对以前遇到过的病原体的记忆，并能在病原体再次出现时重新激活--如病毒，也如肿瘤病原体--提供更持久的免疫保护。同样的原理也适用于CAR-T细胞：记忆细胞的数量越多，抗肿瘤反应就越有效，临床效果就越好。因此，CAR-T细胞的分化状态是治疗成功与否的关键因素。我们每个细胞中的DNA在展开后长度约为两米。为了适应微小的细胞核，DNA被压缩在称为组蛋白的蛋白质周围。为了进行基因转录，特定的DNA区域需要展开，而这是通过改变组蛋白来实现的。当T细胞被激活时，组蛋白就会发生改变，一方面使DNA浓缩，阻止基因转录，确保长寿；另一方面打开DNA，允许基因转录，驱动其炎症和杀伤功能。还原羧化作用直接作用于代谢物的生成，即改变组蛋白的小化学元素，从而影响DNA的包装，阻止长寿基因的进入。抑制还原羧化可维持这些基因的开放，促进它们转化为长寿记忆CAR-T。临床应用指日可待？"科学家们用于阻止还原羧化的抑制剂是一种已被批准用于治疗某些癌症的药物。因此，我们建议对其进行重新定位，以扩大其使用范围，并在体外培育出更强大的CART细胞。当然，它们的疗效和安全性还需要在临床试验中进行检验，但我们对此抱有很大的希望。"作者总结道。如果没有瑞士莱曼癌症中心建立的网络，这项潜在的可转化工作将永远无法实现。事实上，不少于四家莱曼研究所的实验室联手完成了这一具有影响力的项目：它们是：联合国教科文组织终身学习研究所（UNIL）、法国高等研究中心（CHUV）、法国高等工程大学（UNIGE）和德国高等教育研究所（HUG）。这些机构之间的联盟促进了各研究小组之间的合作，从而在相互补充的领域（肿瘤代谢、肿瘤免疫学、免疫细胞工程）发挥协同作用。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1386369.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1386369.htm

科学家发现一种触发癌细胞凋亡的“开关”

科学家发现一种触发癌细胞凋亡的“开关”这项研究成果最近发表在《细胞死亡与分化》（CellDeath&Differentiation）杂志上。CD95受体又称Fas，通常被称为"死亡受体"。这些蛋白质结构存在于细胞膜内，一旦被激活，就会释放出导致细胞自毁的信号。调节Fas还可以将嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的益处扩大到卵巢癌等实体瘤。医学微生物学和免疫学系副教授、该研究的资深作者乔根德-图希尔-辛格（JogenderTushir-Shingh）说："我们找到了细胞毒性Fas信号以及CART细胞旁观者抗肿瘤功能的最关键表位。以前针对这种受体的研究一直没有成功。但现在我们确定了这个表位，就有可能找到针对肿瘤中Fas的治疗方法。"寻找更好的癌症疗法癌症一般通过手术、化疗和放疗来治疗。这些疗法最初可能有效，但在某些情况下，耐药性癌症往往会复发。免疫疗法，如基于CART细胞的免疫疗法和免疫检查点受体分子激活抗体，已显示出打破这种循环的巨大前景。但它们只能帮助极少数患者，尤其是卵巢癌、三阴性乳腺癌、肺癌和胰腺癌等实体瘤患者。T细胞是一种免疫细胞。CART细胞疗法是将患者的T细胞与特定的肿瘤靶向抗体嫁接，从而改造T细胞来攻击肿瘤。这些改造过的T细胞对白血病和其他血癌有疗效，但对实体瘤却屡试不爽。究其原因，肿瘤微环境善于阻挡T细胞和其他免疫细胞。抗原阳性的肿瘤细胞（左图，蓝色）是CART细胞（浅红色）的直接靶点，因为抗体与抗原之间存在高亲和力接触。相反，抗原阴性的肿瘤细胞（浅金色，右图）则会被Fas介导的"旁观者"杀死。Fas高表达的癌症患者有望对免疫疗法产生更好的反应。图片来源：加州大学戴维斯分校图希尔-辛格说："这些肿瘤通常被称为冷肿瘤，因为免疫细胞根本无法穿透微环境提供治疗效果。如果免疫受体激活抗体和T细胞无法接近肿瘤细胞，那么我们设计得再好也无济于事。因此，我们需要创造空间，让T细胞能够渗入。"死亡受体的作用正如它们的名字所暗示的那样--当靶向它们时，它们会触发肿瘤细胞的程序性细胞死亡。它们提供了一种潜在的变通方法，可以同时杀死肿瘤细胞，并为更有效的免疫疗法和CART细胞疗法铺平道路。开发能增强死亡受体活性的药物可以提供一种重要的抗肿瘤武器。不过，虽然制药公司在针对死亡受体-5的研究上取得了一些成功，但还没有Fas激动剂进入临床试验阶段。这些发现有可能改变这一现状。正确的靶点虽然Fas在调节免疫细胞方面起着至关重要的作用，但图希尔-辛格和他的同事知道，如果他们找到了正确的表位，就有可能选择性地靶向癌细胞。在确定了这一特定表位后，他和其他研究人员现在可以设计一类新型抗体，选择性地与Fas结合并激活Fas，从而有可能特异性地摧毁肿瘤细胞。在动物模型和人体临床试验中进行的其他研究表明，Fas信号转导是CART成功的基础，尤其是在基因异质性肿瘤中。基因异质性肿瘤混合了不同的细胞类型，对治疗的反应也不尽相同。Fas激动剂可能会产生CAR-T旁观者效应，即治疗会破坏那些缺乏肿瘤靶向抗体所针对的分子的癌细胞。换句话说，激活Fas可以摧毁癌细胞，提高CAR-T的疗效，这可能是对抗肿瘤的一记重拳。事实上，研究表明，Fas受体表位突变的肿瘤根本不会对CART产生反应。这一发现可能会带来新的检测方法，以确定哪些患者将从CART细胞免疫疗法中获益最多。Tushir-Singh说："我们应该先了解患者的Fas状态，特别是发现的表位周围的突变，然后再考虑给他们使用CART。这是CART疗法的旁观者疗效的明确标志。但最重要的是，这为开发能激活Fas、选择性杀死肿瘤细胞的抗体奠定了基础，并有可能为实体瘤的CART细胞疗法提供支持。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1392701.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1392701.htm

通过新的小鼠研究 “现成的”癌症免疫疗法渐行渐近

通过新的小鼠研究“现成的”癌症免疫疗法渐行渐近在传统的免疫疗法中，医生从病人体内提取免疫细胞，通过基因工程使其更有效地对抗癌症，然后将其输回病人体内，让它们发挥作用。虽然免疫疗法对某些类型的癌症很有希望，但这种疗法成本高、风险大，可能需要数周或数月的时间，这并不理想，因为许多病例的关键在于及时治疗。理想的情况是，免疫疗法能够普及，并能以大规模生产、分发和储存的形式在世界各地的医院中使用，像其他药物一样按需给病人用药。在这项新研究中，加州大学洛杉矶分校的科学家们可能已经找到了实现这一目标的途径。研究小组重点研究了γ-δT细胞，这是一种相对罕见的免疫细胞，曾在癌症免疫疗法中大显身手。γ-δT细胞最吸引人的特点之一是它们不需要来自同一个病人--它们可以从捐献者身上获取而不会引发免疫排斥反应。不过，它们的效果也不尽相同。在这种情况下，研究人员发现了一种生物标志物，可以帮助他们从供体中挑选出最佳候选者--一种名为CD16的表面蛋白。然后，这些γ-δ细胞被植入了两种有助于它们捕猎癌症的成分--嵌合抗原受体（CAR）和白细胞介素-15（IL-15）。这项研究的资深作者杨丽丽说："这些高CD16的γ-δT细胞表现出独特的特征，提高了它们识别肿瘤的能力。它们显示出更高水平的效应分子，并具备对癌细胞产生抗体依赖性细胞毒性的能力。我们发现，通过使用CD16作为供体选择的生物标志物，我们可以提高它们的抗癌特性。"研究小组随后在卵巢癌模型上测试了这项技术，包括实验室培养皿中的人类细胞和小鼠。在动物试验中，接受了同时含有CAR和IL-15的γ-δ细胞的五只小鼠在整个180天的实验中都获得了完全缓解。相比之下，所有五只对照组小鼠都在第70天左右死于癌症，而那些只接受常规CART细胞疗法的小鼠则很快死于致命的免疫反应。接受γ-δT细胞治疗的小鼠体内含有CAR，但没有IL-15成分，五只小鼠中有两只在整个试验中存活下来，这表明两种成分一起使用效果最好。杨说："这项研究成果揭示了这些高CD16的工程化γ-δT细胞的可行性、治疗潜力和显著的安全性。"我们希望这能成为未来治疗癌症的一种可行疗法。"这项研究发表在《自然-通讯》（NatureCommunications）杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1396549.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1396549.htm

免疫疗法的新潜力：科学家揭示了免疫细胞如何应对癌细胞的问题

免疫疗法的新潜力：科学家揭示了免疫细胞如何应对癌细胞的问题加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心领导这项研究的科学家预计，他们的发现将导致改进和更多定制的免疫疗法，甚至对那些似乎对治疗没有反应的病人也是如此。癌症中心研究员、加州大学洛杉矶分校兼职医学助理教授、《自然》杂志研究报告第一作者CristinaPuig-Saus博士说："这是我们在理解T细胞反应在肿瘤中看到什么以及它们在肿瘤中和血液循环中如何随时间变化方面迈出的重要一步。"她说："对T细胞反应如何清除转移性肿瘤肿块的更深入了解将帮助我们设计更好的治疗方法，并以多种方式设计T细胞来模仿它们。"研究人员采用先进的基因编辑技术，对接受抗PD-1"检查点抑制剂"免疫疗法的转移性黑色素瘤患者的免疫反应进行了前所未有的观察。尽管被称为T细胞的免疫细胞有能力检测到癌细胞的突变并将其消灭，使正常细胞不受伤害，但癌细胞往往能躲过免疫系统。检查点抑制剂旨在提高T细胞识别和攻击癌细胞的能力。加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心研究员、加州大学洛杉矶分校医学教授、该研究的共同第一作者安东尼-里巴斯博士说："通过这项工作，我们可以确切地知道特定病人的免疫系统在他们的癌症中识别出什么，从而将其与正常细胞区分开来并对其进行攻击。"研究人员表明，当免疫疗法有效时，它引导多样化的T细胞组合来对抗肿瘤中一小部分选定的突变。在治疗过程中，这些T细胞反应在肿瘤内和血液中不断扩大和发展。治疗失败的患者也会出现针对肿瘤中类似数量减少的突变的T细胞反应，但这些免疫反应不太集中，而且在治疗过程中不会扩大。普伊格-索斯说："这项研究表明，对治疗没有反应的患者仍然会诱发肿瘤反应性T细胞反应。这些T细胞有可能被分离出来，它们的免疫受体被用来对更多的T细胞进行基因改造，以使它们重新针对病人的肿瘤。这些T细胞可以在培养中扩大，并重新注入患者体内以治疗他们的肿瘤。"在所研究的11名患者中，7人对PD-1阻断有反应；4人没有。肿瘤中的突变数量在3,507和31之间。尽管范围很大，但肿瘤反应性T细胞看到的突变数量在13和1之间。在从治疗中获得临床益处的患者中，反应是多样的，在血液和肿瘤中分离出的不同突变特异性T细胞的范围在61到7个之间。相反，在缺乏治疗反应的患者中，研究人员只发现了14到2个不同的T细胞。另外，在对治疗有反应的患者中，研究人员能够在整个治疗过程中在血液和肿瘤中分离出肿瘤反应性T细胞，但在没有反应的患者中，T细胞并没有被反复检测。尽管如此，该研究显示，从所有患者身上分离出的T细胞的免疫受体--无论是否有反应--都能重新引导免疫细胞对肿瘤的特异性，产生抗肿瘤活性。表征有临床反应和无临床反应患者的T细胞活性的工作是通过创造一种新技术来实现的，该技术使用复杂的技术从血液和肿瘤样本中分离出有突变反应的T细胞。它建立在与Ribas、西雅图系统生物学研究所所长JamesHeath博士和诺贝尔奖获得者、加州理工学院名誉教授、加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心成员DavidBaltimore博士合作开发的技术上。正如之前发表在《自然》杂志上并在去年11月的癌症免疫治疗协会（SITC）2022年会议上介绍的那样，该技术由PACTPharma公司进一步开发，使用CRISPR基因编辑将基因插入免疫细胞，以有效地重新引导它们识别病人自身癌细胞的突变。"通过这种技术，我们从每个病人身上分离出的突变反应性T细胞中产生了大量表达免疫受体的T细胞。我们用这些细胞来描述免疫受体对病人自身癌细胞的反应性，"Ribas说。"新技术使我们能够研究这些罕见的免疫细胞，它们是对癌症免疫反应的媒介"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1353995.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1353995.htm