科学家揭示一种肺癌如何转化为另一种肺癌

科学家揭示一种肺癌如何转化为另一种肺癌研究人员捕捉到肺癌转化的蛛丝马迹：免疫荧光图像显示，小细胞肺癌（紫粉色）在小鼠肺部的支气管（绿色）中扩散，支气管中含有残留的肺腺癌肿瘤细胞（蓝色）。图片来源：瓦默斯实验室埃里克-加德纳博士研究人员的研究结果发表在《科学》（Science）杂志上，他们发现，在从肺腺癌向小细胞肺癌（SCLC）转变的过程中，突变细胞似乎通过一种类似干细胞的中间状态发生了细胞身份的改变，从而促进了转变。"在人类患者身上研究这一过程非常困难。因此，我的目标是在小鼠模型中揭示肺腺癌向小细胞肺癌转化的内在机制，"研究带头人埃里克-加德纳博士说，他是刘易斯-托马斯大学医学教授、威尔康奈尔医学院桑德拉和爱德华-迈耶癌症中心成员哈罗德-瓦尔穆斯博士实验室的博士后研究员。这种复杂的小鼠模型耗时数年才开发完成并定性，但却让研究人员破解了这一难题。这项研究是与生理学和生物物理学助理教授、威尔康奈尔医学院迈耶癌症中心成员阿什利-劳格尼（AshleyLaughney）博士，以及劳格尼实验室研究生、三院计算生物学和医学项目成员伊桑-厄利（EthanEarlie）合作进行的。瓦默斯博士说："众所周知，癌细胞会不断进化，尤其是为了逃避有效治疗的压力。这项研究表明，新技术（包括检测单个癌细胞的分子特征）与基于计算机的数据分析相结合，可以描绘出致命癌症进化过程中戏剧性的复杂事件，揭示出新的治疗目标。"SCLC最常发生在重度吸烟者身上，但这种类型的肿瘤也发生在相当多的肺腺癌患者身上，尤其是在接受了针对一种叫做表皮生长因子受体（EGFR）的蛋白质的治疗后，这种蛋白质会促进肿瘤生长。新的SCLC型肿瘤对抗表皮生长因子受体疗法具有抗药性，因为它们的生长是由一种新的癌症驱动因子--高水平的Myc蛋白所推动的。为了揭示这些癌症途径之间的相互作用，研究人员设计小鼠患上了一种常见的肺腺癌，在这种癌症中，肺上皮细胞受表皮生长因子受体基因突变的驱动。然后，他们把腺癌肿瘤变成了SCLC型肿瘤，这种肿瘤通常来自神经内分泌细胞。为此，他们关闭了表皮生长因子受体，同时还发生了其他一些变化，包括肿瘤抑制基因Rb1和Trp53的缺失，以及已知的SCLC驱动基因Myc的增殖。表皮生长因子受体（EGFR）和Myc等癌基因是正常控制细胞生长的基因的变异形式。它们在推动癌症生长和扩散方面的作用众所周知。另一方面，抑癌基因通常会抑制细胞增殖和肿瘤发展。令人惊讶的是，这项研究表明，致癌基因的作用方式与环境有关。虽然大多数肺细胞对Myc的致癌作用有抵抗力，但神经内分泌细胞对Myc的致癌作用却非常敏感。相反，肺气囊的上皮细胞是肺腺癌的前体，它们在表皮生长因子受体突变的作用下过度生长。Laughney博士说："这表明，在错误的细胞类型中，'癌基因'不再像癌基因那样发挥作用。因此，它从根本上改变了我们对致癌基因的看法。"研究人员还发现了一种既不是腺癌也不是SCLC的干细胞样中间体。只有当肿瘤抑制基因RB1和TP53发生突变时，处于这种过渡状态的细胞才会变成神经内分泌细胞。他们观察到，另一种名为Pten的肿瘤抑制因子的缺失加速了这一过程。在这一阶段，致癌基因Myc可以驱动这些中间干样细胞形成SCLC型肿瘤。这项研究进一步支持了寻找靶向Myc蛋白疗法的努力，Myc蛋白与多种癌症有牵连。研究人员现在计划利用他们的新小鼠模型进一步探索腺癌-SCLC的转变，例如详细研究免疫系统如何正常应对这种转变。编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1420151.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1420151.htm

科学家头颈部癌症免疫疗法的潜在新目标

科学家头颈部癌症免疫疗法的潜在新目标一张彩色扫描电子显微照片描绘了一个单一的人类口腔鳞癌细胞，这是最常见的头颈癌形式最近发表在PNASNexus上的这一结果意味着癌症免疫疗法可能有了新的目标和策略，迄今为止，这些疗法对某些头颈部癌症产生了不一致的结果。端粒酶逆转录酶（TERT）是一种在大约85%的肿瘤细胞中大量产生的抗原。抗原是一种毒素或其他物质，能激起对该物质的免疫反应。癌症患者中的TERT尤其如此。但是TERT的表达对肿瘤内适应性免疫的调控的影响并不了解。在这项新研究中，共同资深研究作者、加州大学圣地亚哥分校医学院教授、加州大学圣地亚哥分校Moores癌症中心免疫学实验室主任MaurizioZanetti博士及其同事使用了癌症基因组图谱的RNA测序数据。共同第一作者、加州大学圣地亚哥分校医学院副教授HannahCarter博士说："我们的数据是通过对TheCancerGenomeAtlas这一宝贵的公共肿瘤测序数据集进行有针对性的计算再分析而出现的，该数据集由免疫学的核心原则指导。"具体来说，Zanetti、Carter和他们的合作者研究了11种实体瘤类型，以调查TERT表达与渗入肿瘤微环境的B和T细胞之间的潜在相互作用。B细胞是免疫反应细胞，对抗原（从细菌和病毒到毒素）产生抗体。T细胞是免疫细胞，针对并摧毁体内已被抗原占据或变成癌症的细胞。但是B细胞也向T细胞提出抗原，在这个过程中触发它们的激活。研究人员在四种癌症类型中发现了TERT表达与B细胞和T细胞之间的正相关关系，其中头颈部鳞状细胞癌的关联性最强，这种疾病发生在口腔、鼻腔和喉咙的粘膜上。他们发现，发现这种关联的病人与更有利的临床结果有关。这些发现表明B和T淋巴细胞在肿瘤内从新形成淋巴结构，而TERT是一种潜在的连接抗原。头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是第六种最常见的恶性肿瘤。它占所有头颈部癌症的90%。该病的主要原因是长期吸烟、饮酒和感染高风险类型的人类乳头瘤病毒。在美国，每年大约有66,000个新的头颈部癌症诊断，15000人死亡。HNSCC的死亡率很高。大约50至60%的病人在诊断后一年内死亡；总的五年生存率（诊断后五年内活着的病人）仅为50%。对无法通过手术切除的HNSCC肿瘤的治疗包括化疗、放疗和免疫检查点治疗，尽管只有一小部分患者从免疫检查点治疗中受益。Zanetti说，新的发现指出了治疗HNSCC的潜在新方法，特别是对结果较差的高风险患者。"癌症免疫疗法是指通过利用患者自身的免疫系统来对抗恶性肿瘤来治疗患者。"Zanetti说："理想情况下，我们应该加强患者体内已经存在的机制。""目前的重点是新抗原（当肿瘤DNA发生某些突变时在癌细胞上形成的蛋白质）和免疫检查点抑制剂（如单克隆抗体等药物），这些药物针对并阻止有助于保护癌细胞免受T细胞攻击的行动。但这些疗法只是部分有效，而且只对某些类型的癌症有效。我们的研究结果提供了证据，证明高的TERT表达是在肿瘤内产生高水平的B和T细胞的关键信号，这表明了开发肿瘤内免疫疗法以加强已经存在的抗肿瘤免疫的新途径"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1356455.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1356455.htm

科学家发现提升CAR-T人工免疫细胞的能力的方法

科学家发现提升CAR-T人工免疫细胞的能力的方法瑞士西部的研究人员发现了如何增强CAR-T细胞的抗肿瘤能力，这种人工免疫"超级细胞"可用于抗击血癌。在现有的免疫疗法中，使用"CAR-T"细胞治疗某些血癌已显示出显著疗效，但只有一半的患者接受了这种治疗。其中一个主要原因是这些在体外经过人工改造的免疫细胞过早出现功能障碍。来自日内瓦大学（UNIGE）、洛桑大学（UNIL）、日内瓦大学医院（HUG）和沃州大学医院（CHUV）（均为瑞士莱曼癌症中心（SCCL）的一部分）的合作研究小组找到了一种延长CAR-T细胞功能的方法。通过抑制一种非常特殊的新陈代谢机制，研究小组成功地制造出了具有增强免疫记忆的CAR-T细胞，能够更长时间地对抗肿瘤细胞。这些非常有前景的成果最近发表在《自然》（Nature）杂志上。CAR-T细胞免疫疗法是指从癌症患者身上提取免疫细胞（通常是T淋巴细胞），在实验室中对其进行改造，以增强其识别和对抗肿瘤细胞的能力，然后再重新给患者注射。然而，与其他类型的免疫疗法一样，许多患者对治疗没有反应或复发。CAR-T细胞必须在大规模繁殖后才能施用，负责协调这项研究的研究员马蒂亚斯-韦内斯（MathiasWenes）解释说，患者的病史与扩增过程相结合，会使细胞耗尽：它们达到一种终极分化状态，促使其生命周期结束，而没有给它们留出作用于长度的时间。他在伊基克大学医学院医学系和哈工大肿瘤学系丹尼斯-米格里奥里尼教授（PrDenisMigliorini）的实验室工作。癌细胞和免疫细胞的共同机制在缺氧的情况下，癌细胞会采用一种非常特殊的生存机制：它们通过一种被称为'还原羧化'的化学反应，代谢氨基酸谷氨酰胺作为替代能源。''免疫细胞和癌细胞的新陈代谢相当相似，这使它们能够快速增殖。我们在这里确实发现了T细胞也使用这种机制，"该研究的第一作者、UNIL-CHUV肿瘤学系何平之（Ping-ChihHo）教授实验室的博士生艾莉森-雅卡尔（AlisonJaccard）解释说。为了研究还原羧化的作用，科学家们抑制了白血病和多发性骨髓瘤这两种血癌小鼠模型中CAR-T细胞的这种机制。马蒂亚斯-韦内斯总结说："我们改造后的CAR-T细胞繁殖正常，没有失去攻击能力，这表明还原羧化对它们来说并不重要。"用这些CAR-T细胞治愈小鼠更重要的是，用这种方法治疗的小鼠几乎治愈了癌症，这一结果远远超出了研究小组的预期。没有了还原羧化，细胞不再像以前那样分化，并能更长时间地保持抗肿瘤功能。"甚至，这也是我们发现的核心所在，它们往往会转化为记忆T淋巴细胞，这种免疫细胞保留了需要攻击的肿瘤元素的记忆。"记忆T淋巴细胞在次级免疫反应中起着关键作用。它们保留了对以前遇到过的病原体的记忆，并能在病原体再次出现时重新激活--如病毒，也如肿瘤病原体--提供更持久的免疫保护。同样的原理也适用于CAR-T细胞：记忆细胞的数量越多，抗肿瘤反应就越有效，临床效果就越好。因此，CAR-T细胞的分化状态是治疗成功与否的关键因素。我们每个细胞中的DNA在展开后长度约为两米。为了适应微小的细胞核，DNA被压缩在称为组蛋白的蛋白质周围。为了进行基因转录，特定的DNA区域需要展开，而这是通过改变组蛋白来实现的。当T细胞被激活时，组蛋白就会发生改变，一方面使DNA浓缩，阻止基因转录，确保长寿；另一方面打开DNA，允许基因转录，驱动其炎症和杀伤功能。还原羧化作用直接作用于代谢物的生成，即改变组蛋白的小化学元素，从而影响DNA的包装，阻止长寿基因的进入。抑制还原羧化可维持这些基因的开放，促进它们转化为长寿记忆CAR-T。临床应用指日可待？"科学家们用于阻止还原羧化的抑制剂是一种已被批准用于治疗某些癌症的药物。因此，我们建议对其进行重新定位，以扩大其使用范围，并在体外培育出更强大的CART细胞。当然，它们的疗效和安全性还需要在临床试验中进行检验，但我们对此抱有很大的希望。"作者总结道。如果没有瑞士莱曼癌症中心建立的网络，这项潜在的可转化工作将永远无法实现。事实上，不少于四家莱曼研究所的实验室联手完成了这一具有影响力的项目：它们是：联合国教科文组织终身学习研究所（UNIL）、法国高等研究中心（CHUV）、法国高等工程大学（UNIGE）和德国高等教育研究所（HUG）。这些机构之间的联盟促进了各研究小组之间的合作，从而在相互补充的领域（肿瘤代谢、肿瘤免疫学、免疫细胞工程）发挥协同作用。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1386369.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1386369.htm

免疫疗法的新潜力：科学家揭示了免疫细胞如何应对癌细胞的问题

免疫疗法的新潜力：科学家揭示了免疫细胞如何应对癌细胞的问题加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心领导这项研究的科学家预计，他们的发现将导致改进和更多定制的免疫疗法，甚至对那些似乎对治疗没有反应的病人也是如此。癌症中心研究员、加州大学洛杉矶分校兼职医学助理教授、《自然》杂志研究报告第一作者CristinaPuig-Saus博士说："这是我们在理解T细胞反应在肿瘤中看到什么以及它们在肿瘤中和血液循环中如何随时间变化方面迈出的重要一步。"她说："对T细胞反应如何清除转移性肿瘤肿块的更深入了解将帮助我们设计更好的治疗方法，并以多种方式设计T细胞来模仿它们。"研究人员采用先进的基因编辑技术，对接受抗PD-1"检查点抑制剂"免疫疗法的转移性黑色素瘤患者的免疫反应进行了前所未有的观察。尽管被称为T细胞的免疫细胞有能力检测到癌细胞的突变并将其消灭，使正常细胞不受伤害，但癌细胞往往能躲过免疫系统。检查点抑制剂旨在提高T细胞识别和攻击癌细胞的能力。加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心研究员、加州大学洛杉矶分校医学教授、该研究的共同第一作者安东尼-里巴斯博士说："通过这项工作，我们可以确切地知道特定病人的免疫系统在他们的癌症中识别出什么，从而将其与正常细胞区分开来并对其进行攻击。"研究人员表明，当免疫疗法有效时，它引导多样化的T细胞组合来对抗肿瘤中一小部分选定的突变。在治疗过程中，这些T细胞反应在肿瘤内和血液中不断扩大和发展。治疗失败的患者也会出现针对肿瘤中类似数量减少的突变的T细胞反应，但这些免疫反应不太集中，而且在治疗过程中不会扩大。普伊格-索斯说："这项研究表明，对治疗没有反应的患者仍然会诱发肿瘤反应性T细胞反应。这些T细胞有可能被分离出来，它们的免疫受体被用来对更多的T细胞进行基因改造，以使它们重新针对病人的肿瘤。这些T细胞可以在培养中扩大，并重新注入患者体内以治疗他们的肿瘤。"在所研究的11名患者中，7人对PD-1阻断有反应；4人没有。肿瘤中的突变数量在3,507和31之间。尽管范围很大，但肿瘤反应性T细胞看到的突变数量在13和1之间。在从治疗中获得临床益处的患者中，反应是多样的，在血液和肿瘤中分离出的不同突变特异性T细胞的范围在61到7个之间。相反，在缺乏治疗反应的患者中，研究人员只发现了14到2个不同的T细胞。另外，在对治疗有反应的患者中，研究人员能够在整个治疗过程中在血液和肿瘤中分离出肿瘤反应性T细胞，但在没有反应的患者中，T细胞并没有被反复检测。尽管如此，该研究显示，从所有患者身上分离出的T细胞的免疫受体--无论是否有反应--都能重新引导免疫细胞对肿瘤的特异性，产生抗肿瘤活性。表征有临床反应和无临床反应患者的T细胞活性的工作是通过创造一种新技术来实现的，该技术使用复杂的技术从血液和肿瘤样本中分离出有突变反应的T细胞。它建立在与Ribas、西雅图系统生物学研究所所长JamesHeath博士和诺贝尔奖获得者、加州理工学院名誉教授、加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心成员DavidBaltimore博士合作开发的技术上。正如之前发表在《自然》杂志上并在去年11月的癌症免疫治疗协会（SITC）2022年会议上介绍的那样，该技术由PACTPharma公司进一步开发，使用CRISPR基因编辑将基因插入免疫细胞，以有效地重新引导它们识别病人自身癌细胞的突变。"通过这种技术，我们从每个病人身上分离出的突变反应性T细胞中产生了大量表达免疫受体的T细胞。我们用这些细胞来描述免疫受体对病人自身癌细胞的反应性，"Ribas说。"新技术使我们能够研究这些罕见的免疫细胞，它们是对癌症免疫反应的媒介"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1353995.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1353995.htm

科学家发现古老的抗癌机制：DISE

科学家发现古老的抗癌机制：DISE尽管癌症治疗取得了重大进展，但癌症仍然是全球死亡的主要原因之一。这种全身性疾病从细胞水平开始，无论年龄大小，都会影响个体。单细胞一旦获得突变，就会经历一种称为肿瘤转化的转化。细胞分裂是突变积累的最大风险因素，这解释了为什么所有大约20亿年前进化的多细胞生物都容易患癌症。鉴于最近通过免疫检查点阻断疗法在癌症治疗方面取得的成就，多细胞生物可能已经发展出免疫系统作为根除癌细胞的机制。“然而，免疫系统的出现相对较晚，约5亿年前。”此外，研究表明癌细胞会对先天免疫系统和适应性免疫系统的抗癌活性产生抗药性。因此，虽然免疫系统很重要，但它可能不是多细胞生物体中出现的预防癌症形成的最重要的机制。研究人员认为，在进化过程中还存在其他更有效且古老的抗癌机制。值得注意的是，RNA干扰(RNAi)是一种高度保守的基因表达沉默生物学机制。虽然RNAi可能是作为针对病毒和其他外来核酸的防御工具而出现的，但它也已经进化为在细胞中具有其他活性。该团队的研究发现了一种新的基于RNAi的进化保守的细胞死亡形式，其目标是必需的生存基因：生存基因消除诱导的死亡（DISE）。“DISE是通过我们对CD95及其配体CD95L的研究发现的，我们发现源自这两个基因的26种不同的短干扰RNA(siRNA)和短发夹RNA(shRNA)中超过80%杀死了多种癌细胞系通过同时激活多个细胞死亡途径；我们无法找到抑制这种形式的细胞死亡的方法。”...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1395153.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1395153.htm

科学家发现增强免疫系统的新方法

科学家发现增强免疫系统的新方法研究人员开发出一种使用双特异性单域抗体（称为BiCEs）的方法，这种抗体能激活补体系统，比目前的方法更有效地靶向杀死癌细胞。这种创新方法能调动人体更多的免疫反应，从而彻底改变癌症免疫疗法，具有临床应用潜力。在这项新研究中，研究人员开发出一种使用双特异性单域抗体（称为BiCEs）激活补体系统的方法。这些抗体可以同时与两个不同的目标结合：一种名为C1q的补体蛋白和一种存在于癌细胞表面的特定蛋白。通过连接C1q和癌细胞蛋白，BiCE分子能强烈激活补体系统，从而特异性地杀死目标癌细胞。CommitBiologics、基尔克里斯蒂安-阿尔布雷希茨大学和奥胡斯大学的研究人员发现了一种增强免疫系统的新方法。左起斯蒂芬-蒂尔、安妮特-G.Hansen、DennisV.Pedersen、NickS.Laursen、HeidiGytzOlesen、GregersR.Andersen和MikaelB.L.Winkler。资料来源：奥胡斯大学LisbethHeilesen与目前临床上使用的抗体相比，BiCE分子在激活补体系统和杀死癌细胞方面更胜一筹。与传统癌症疗法相比，这种新方法有几大优势，其中之一就是利用先天免疫系统的力量，有可能激活更广泛的免疫反应，包括招募免疫细胞进入肿瘤微环境，以增强抗肿瘤活性。这项研究结果不仅彰显了奥胡斯大学开展的创新研究，也为进一步推动癌症免疫疗法领域的发展铺平了道路。展望未来，这项合作产生的分拆企业旨在将研究成果转化为临床应用。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1377017.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1377017.htm