科学家发现开发无副作用药物的新方法

科学家发现开发无副作用药物的新方法有趣的是，大约三分之一的现有药物都是通过控制这种蛋白质的活化来发挥作用的。日本研究人员现在揭示了一种通过引发受体细胞内区域形状变化来激活GPCR的新方法。这种新方法可以帮助研究人员设计出副作用更小甚至没有副作用的药物。如果说细胞膜就像奥利奥饼干夹心饼干，那么GPCR就像一条蛇，有七段在饼干夹心饼干表面穿来穿去。细胞外环是信息的收件箱。当信息分子与受体的细胞外侧结合时，会引发形状变化，激活G蛋白和连接在受体细胞内侧的ß-arrestin蛋白。就像分子中继一样，信息向下游传递并影响身体的各种过程。这就是我们的视觉、嗅觉和味觉，即对光、嗅觉和味觉信息的感觉。如果作用于GPCR的药物激活了多种信号通路，而不是特定的目标通路，就会产生不良副作用。因此，药物研发的重点在于激活细胞内的特定分子信号通路。从细胞内而不是细胞外激活GPCR可能是实现特异性的一种方法。但到目前为止，还没有证据表明，只有细胞内侧的GPCR可被直接激活，而无需细胞外侧的启动。以东京大学教授OsamuNureki及其实验室为首的研究小组发现了一种与骨代谢相关的GPCR，即人类甲状旁腺激素1型受体（PTH1R）的新的受体激活模式，而无需从细胞外侧进行信号转导。这项研究的作者、博士生小林一弘（KazuhiroKobayashi）说："了解分子机制将使我们能够设计出最佳药物。这种药物'有望治疗骨质疏松症'。"小林从大学本科开始就一直从事动物模型骨形成方面的研究。他说："针对PTH1R的骨质疏松症治疗需要严格的剂量，有行政限制，而且目前还没有更好的替代品。这促使他们的团队寻找针对甲状旁腺激素受体的更好的药物设计策略。"为了通过结构了解功能，他们使用冷冻电子显微镜揭示了与信息分子结合的PTH1R和G蛋白的三维结构。研究小组合成了一种名为PCO371的非肽信息分子，它与受体的细胞内区域结合，并直接与G蛋白亚基相互作用。换句话说，PCO371进入细胞后会激活受体。与PCO371结合的PTH1R结构可以直接稳定地调节PTH1R的胞内侧。而且，由于PCO371只激活G蛋白而不是ß-arrestin，因此不会产生副作用。它的这种特异性结合和受体激活模式使其成为目前缺乏口服药物配体的B1类GPCR（如PTH1R）潜在小分子药物的合适候选者。这类药物可作用于特定的分子通路，从而减少不良反应，减轻患者负担。这项研究的发现将有助于"开发治疗肥胖、疼痛、骨质疏松症和神经系统疾病等疾病的新药"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1373409.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1373409.htm

耶鲁大学科学家发现减少细胞疗法中"友军误伤"的新方法

耶鲁大学科学家发现减少细胞疗法中"友军误伤"的新方法在CAR-T疗法中，蓝色的T细胞会发现抗原（红色）并杀死癌细胞（紫色）。但抗原往往会附着在其他T细胞上，导致其他T细胞攻击它们的兄弟姐妹。图片来源：Xiaoyu(Ariel)Zhou然而，这种目前已被批准用于治疗白血病和淋巴瘤的疗法有一个很大的缺点。在消灭癌细胞的过程中，许多工程T细胞会被残留的癌症抗原污染，导致它们攻击其他T细胞。这最终会导致体内抗癌细胞数量减少，为癌症复发打开大门。然而，耶鲁大学的一项新研究发现了一种驯服这些杀伤性T细胞自我毁灭倾向的方法。研究人员说，只需在用于治疗的工程T细胞上融合一个分子尾翼，就能抑制它们相互攻击的倾向。这项研究于7月27日发表在《自然-免疫学》（NatureImmunology）杂志上。这项研究的资深作者、耶鲁大学医学院遗传学副教授西迪-陈（SidiChen）说："这就像一把利剑在完成它的使命后又重新出鞘。"在这项研究中，由共同第一作者周晓宇和曹寒冰领导的耶鲁大学团队将CTLA-4细胞质尾部（CCTs）与工程化CART细胞融合。CCTs是天然存在的人类蛋白质CTLA-4的一部分，众所周知，CTLA-4通过调节T细胞来控制免疫系统。研究人员观察到，与没有尾部的CART细胞相比，融合了这些尾部的细胞耗竭更少，存活时间更长。陈博士实验室的博士后周说："带有工程化尾巴的CART细胞在杀死癌细胞时反应较小，但更持久。对现有公司来说，将CCTs与CART细胞融合相对容易，而且治疗方法的改进可能有助于将治疗范围扩大到实体瘤。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1374211.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1374211.htm

钙过量 - 科学家开发出杀死癌细胞的新方法

钙过量-科学家开发出杀死癌细胞的新方法钙离子在细胞功能中起着至关重要的作用，但如果钙离子含量过高，就会对细胞造成危害。研究人员最近开发出一种化合物，可通过调节细胞内的钙离子流入来靶向摧毁肿瘤细胞。这种创新方法利用了肿瘤组织内已有的钙离子，无需外部钙源。《AngewandteChemie》杂志上发表的一篇论文详细介绍了这一研究成果。生物细胞需要钙离子来维持线粒体（细胞的动力室）的正常运转。然而，如果钙离子过多，线粒体过程就会失衡，细胞就会窒息。由韩国首尔梨花女子大学的尹珠英（JuyoungYoon）领导的研究小组与来自中国的研究小组一起，利用这一过程开发出了一种协同抗肿瘤药物，它可以打开钙离子通道，从而在肿瘤细胞内引发致命的钙离子风暴。研究人员瞄准了两个通道，第一个是外膜上的通道，另一个是内质网中的钙通道，内质网也是一个储存钙离子的细胞器。位于外膜的通道在暴露于大量活性氧（ROS）时打开，而内质网中的通道则被一氧化氮分子激活。为了产生能打开外膜钙通道的ROS，研究人员使用了染料吲哚菁绿。这种生物活性剂可通过近红外线照射激活，不仅能引发导致ROS的反应，还能使环境升温。研究小组解释说，局部高温会激活另一种活性剂BNN-6释放一氧化氮分子，从而打开内质网中的通道。在肿瘤细胞系试验成功后，研究小组又在植入肿瘤的小鼠体内测试了一种注射制剂。为了创造出一种生物兼容的复合药物，研究人员将活性成分装入了微小的改性多孔硅珠中，这种硅珠对人体无害，但能被肿瘤细胞识别并转运到细胞内。将这些微珠注入小鼠血液后，研究人员观察到药物在肿瘤内积聚。照射近红外线成功地触发了作用机制，接受这种制剂的小鼠几天后肿瘤就消失了。作者强调，这种离子流入方法可能也适用于相关的生物医学研究领域，因为类似的机制可以激活不同于钙离子通道的离子通道，从而找到新的治疗方法。编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1415569.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1415569.htm

耶鲁大学科学家发现免疫系统可以改变我们的行为

耶鲁大学科学家发现免疫系统可以改变我们的行为新研究发现，免疫系统在改变行为方面发挥着至关重要的作用，它通过抗体与大脑的通信，利用免疫识别来促使对毒素的防御行为。在一项以小鼠为对象的研究中，当IgE抗体（负责触发肥大细胞向大脑传达厌恶行为）被阻断时，致敏小鼠不再回避过敏原，这说明了免疫系统在帮助动物远离环境危害方面所起的作用。根据最近发表在《自然》（Nature）杂志上由耶鲁大学领导的研究，事实证明免疫系统在改变我们的行为方面起着至关重要的作用。耶鲁大学医学院免疫生物学斯特林教授、霍华德-休斯医学研究所调查员、该研究的资深作者鲁斯兰-梅德日托夫（RuslanMedzhitov）说："我们发现免疫识别控制着行为，特别是针对毒素的防御行为，这些行为首先通过抗体传达，然后再传到我们的大脑。"研究表明，如果没有免疫系统的交流，大脑就不会就环境中的潜在危险向身体发出警告，也不会设法避免这些威胁。梅德日托夫实验室的一个研究小组在埃丝特-弗洛尔斯海姆（EstherFlorsheim，当时是耶鲁大学的博士后研究员，现在是亚利桑那州立大学的助理教授）和医学院研究生纳撒尼尔-巴赫特尔（NathanielBachtel）的带领下，研究了一种对在鸡蛋中发现的蛋白质过敏的小鼠。不出所料，这些小鼠倾向于避开掺有这种成分的水，而对照组小鼠则倾向于选择掺有鸡蛋成分的水源。他们发现，致敏小鼠对掺有鸡蛋成分的水源的厌恶情绪会持续数月。研究小组随后研究了是否可以通过操纵免疫系统变量来改变致敏小鼠的行为。例如，他们发现，如果免疫系统产生的免疫球蛋白E（IgE）抗体被阻断，对卵细胞过敏的小鼠就会失去对水中蛋白质的厌恶感。IgE抗体会触发肥大细胞的释放，肥大细胞是一种白细胞，它与其他免疫系统蛋白一起，在与控制厌恶行为的大脑区域进行交流方面起着至关重要的作用。没有了IgE作为启动因子，信息传递被中断，小鼠不再回避过敏原。梅德日托夫说，这些发现说明了免疫系统是如何进化以帮助动物避开危险的生态位的。他补充说，了解免疫系统如何记忆潜在的危险，有朝一日会有助于抑制对许多过敏原和其他病原体的过度反应。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1383899.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1383899.htm

新研究揭示免疫系统对抗癌细胞 “备用机制”

新研究揭示免疫系统对抗癌细胞“备用机制”美国加州大学洛杉矶分校研究人员发表的一项新研究显示，当癌细胞缺少一种重要蛋白时，能激活免疫系统的“备用机制”来对抗癌细胞。这一发现可能为治疗侵袭性癌症提供新方案。据该校28日发布的公报介绍，该校琼森癌症综合研究中心的研究人员在动物实验和人体肿瘤活检中发现，癌细胞如果缺少关键蛋白B2M，就会激活自然杀伤细胞和CD4+T细胞的免疫反应，可能帮助免疫系统识别和攻击癌细胞。

科学家创造利用寨卡病毒消灭脑癌细胞的新方法

科学家创造利用寨卡病毒消灭脑癌细胞的新方法科学家们发现，寨卡病毒疫苗株可以消灭脑肿瘤细胞，而健康的细胞则不受影响。新加坡国立大学杜克大学医学院（Duke-NUS）的科学家们开发出一种新方法，利用寨卡病毒摧毁脑癌细胞并抑制肿瘤生长，同时保护健康细胞。研究小组利用杜克-新加坡国立大学开发的寨卡病毒候选疫苗，发现了这些毒株如何靶向快速增殖的细胞而不是成熟细胞，从而使它们成为靶向成人大脑中快速生长的癌细胞的理想选择。他们的研究结果发表在《转化医学杂志》（JournalofTranslationalMedicine）上，有可能为目前预后较差的脑癌患者提供一种新的治疗方法。多形性胶质母细胞瘤是最常见的恶性脑癌，全球每年确诊患者超过30万。这类患者的生存率很低（约15个月），主要原因是肿瘤复发率高和治疗方案有限。对于这类患者，溶瘤病毒疗法--即使用工程病毒感染并杀死癌细胞--可能会解决目前的治疗难题。寨卡病毒在溶瘤病毒疗法中的应用前景寨卡病毒就是一种处于早期开发阶段的疫苗。杜克大学-新加坡国立大学团队使用了寨卡病毒减毒活疫苗（ZIKV-LAV）毒株，这种"弱化"病毒感染健康细胞的能力有限，但仍能在肿瘤内迅速生长和扩散。"我们之所以选择寨卡病毒，是因为它能自然感染大脑中快速增殖的细胞，使我们能够接触到传统上难以瞄准的癌细胞。我们的ZIKV-LAV毒株还能在脑癌细胞中自我复制，因此这是一种活体疗法，可以传播并攻击邻近的病变细胞，"论文第一作者、杜克大学癌症与干细胞生物学研究项目高级研究员卡拉-比安卡-卢埃纳-维克多里奥博士说。感染ZIKV-LAV的培养人类神经元。粉红色为感染，蓝色为细胞核。资料来源：杜克大学-新加坡国立大学医学院维克多里奥博士和研究小组确定，ZIKV-LAV株在感染癌细胞时非常有效，因为这些病毒与蛋白质结合，而这些蛋白质只在癌细胞中大量存在，在健康细胞中则没有。感染癌细胞后，这些病毒株会劫持细胞资源进行繁殖，最终杀死细胞。癌细胞死亡后，其保护膜会破裂，释放出细胞内的物质，包括病毒后代，这些病毒后代会感染并杀死邻近的癌细胞。此外，受感染细胞释放出的一些细胞蛋白可激活免疫反应，进一步抑制肿瘤生长。通过实验，研究小组观察到，ZIKV-LAV株感染会导致65%至90%的多形性胶质母细胞瘤肿瘤细胞死亡。虽然ZIKV-LAV株也感染了9%到20%的脑血管细胞，但感染并没有杀死这些健康细胞。相比之下，原始的母株寨卡病毒杀死了高达50%的健康脑细胞。科学家们还发现，ZIKV-LAV菌株即使感染了健康细胞，也不能很好地繁殖。在感染了ZIKV-LAV的健康脑细胞中测得的病毒数量仅为感染前的0.36到9倍。相比之下，感染了ZIKV-LAV的脑癌细胞中的病毒数量是感染前的1000到10亿倍。这进一步说明，与正常细胞相比，癌细胞中的条件更有利于病毒的繁殖。未来方向和应用"自2016年爆发寨卡病毒以来，人们对该病毒的性质及其破坏性影响产生了恐惧，这是可以理解的。通过我们的工作，我们希望以一种新的视角来展示寨卡病毒，突出它杀死癌细胞的潜力。"杜克-新加坡国立大学癌症与干细胞生物学研究项目助理教授安-玛丽-查科（Ann-MarieChacko）说："当一种活病毒被减毒，使其能安全有效地对抗传染病时，它就能造福人类健康--不仅是作为一种疫苗，而且还是一种有效的肿瘤消杀剂。"她也是这篇论文的资深作者。右起：Ann-MarieChacko助理教授、AlfredSun助理教授、CarlaBiancaLuenaVictorio博士和OoiEngEong教授与他们的寨卡疫苗菌株培养物。图片来源：杜克大学-新加坡国立大学医学院减毒活疫苗病毒株最初由杜克大学新发传染病研究项目的OoiEngEong教授小组开发。作为对照，杜克-新加坡国立大学神经科学与行为障碍研究项目助理教授阿尔弗雷德-孙（AlfredSun）团队还在人类干细胞培养的脑神经元或神经细胞上对病毒株进行了测试。这为评估在人体细胞中使用病毒作为疗法的安全性和有效性提供了可靠的筛选工具。查科副教授的研究小组正在改进这些病毒株和其他寨卡病毒株，以提高它们不仅能杀死脑癌细胞，还能杀死其他类型癌细胞的效力，同时使它们在病人身上使用时更加安全。他们还在对病毒进行改良，以便在将病毒注射到病人体内后对其进行无创成像。这样，医生就能监测病毒在患者体内的去向以及在肿瘤内发挥作用的时间。为此，该小组正在探索将他们的病毒株商业化，既作为寨卡疫苗，也作为脑癌的治疗方法，还有可能作为卵巢癌等其他癌症的治疗方法。杜克-新加坡国立大学负责研究的高级副院长PatrickTan教授说："这是一个很好的例子，说明了杜克大学新加坡国立大学的不同研究项目是如何汇聚在一起，利用各自的专业知识来推动医学知识的发展和改善病人的生活的。该团队的宝贵见解有朝一日可能会转化为控制肿瘤生长的新治疗方案，甚至治愈癌症。"编译自:ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1425078.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1425078.htm