免疫疗法的新潜力：科学家揭示了免疫细胞如何应对癌细胞的问题

免疫疗法的新潜力：科学家揭示了免疫细胞如何应对癌细胞的问题加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心领导这项研究的科学家预计，他们的发现将导致改进和更多定制的免疫疗法，甚至对那些似乎对治疗没有反应的病人也是如此。癌症中心研究员、加州大学洛杉矶分校兼职医学助理教授、《自然》杂志研究报告第一作者CristinaPuig-Saus博士说："这是我们在理解T细胞反应在肿瘤中看到什么以及它们在肿瘤中和血液循环中如何随时间变化方面迈出的重要一步。"她说："对T细胞反应如何清除转移性肿瘤肿块的更深入了解将帮助我们设计更好的治疗方法，并以多种方式设计T细胞来模仿它们。"研究人员采用先进的基因编辑技术，对接受抗PD-1"检查点抑制剂"免疫疗法的转移性黑色素瘤患者的免疫反应进行了前所未有的观察。尽管被称为T细胞的免疫细胞有能力检测到癌细胞的突变并将其消灭，使正常细胞不受伤害，但癌细胞往往能躲过免疫系统。检查点抑制剂旨在提高T细胞识别和攻击癌细胞的能力。加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心研究员、加州大学洛杉矶分校医学教授、该研究的共同第一作者安东尼-里巴斯博士说："通过这项工作，我们可以确切地知道特定病人的免疫系统在他们的癌症中识别出什么，从而将其与正常细胞区分开来并对其进行攻击。"研究人员表明，当免疫疗法有效时，它引导多样化的T细胞组合来对抗肿瘤中一小部分选定的突变。在治疗过程中，这些T细胞反应在肿瘤内和血液中不断扩大和发展。治疗失败的患者也会出现针对肿瘤中类似数量减少的突变的T细胞反应，但这些免疫反应不太集中，而且在治疗过程中不会扩大。普伊格-索斯说："这项研究表明，对治疗没有反应的患者仍然会诱发肿瘤反应性T细胞反应。这些T细胞有可能被分离出来，它们的免疫受体被用来对更多的T细胞进行基因改造，以使它们重新针对病人的肿瘤。这些T细胞可以在培养中扩大，并重新注入患者体内以治疗他们的肿瘤。"在所研究的11名患者中，7人对PD-1阻断有反应；4人没有。肿瘤中的突变数量在3,507和31之间。尽管范围很大，但肿瘤反应性T细胞看到的突变数量在13和1之间。在从治疗中获得临床益处的患者中，反应是多样的，在血液和肿瘤中分离出的不同突变特异性T细胞的范围在61到7个之间。相反，在缺乏治疗反应的患者中，研究人员只发现了14到2个不同的T细胞。另外，在对治疗有反应的患者中，研究人员能够在整个治疗过程中在血液和肿瘤中分离出肿瘤反应性T细胞，但在没有反应的患者中，T细胞并没有被反复检测。尽管如此，该研究显示，从所有患者身上分离出的T细胞的免疫受体--无论是否有反应--都能重新引导免疫细胞对肿瘤的特异性，产生抗肿瘤活性。表征有临床反应和无临床反应患者的T细胞活性的工作是通过创造一种新技术来实现的，该技术使用复杂的技术从血液和肿瘤样本中分离出有突变反应的T细胞。它建立在与Ribas、西雅图系统生物学研究所所长JamesHeath博士和诺贝尔奖获得者、加州理工学院名誉教授、加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心成员DavidBaltimore博士合作开发的技术上。正如之前发表在《自然》杂志上并在去年11月的癌症免疫治疗协会（SITC）2022年会议上介绍的那样，该技术由PACTPharma公司进一步开发，使用CRISPR基因编辑将基因插入免疫细胞，以有效地重新引导它们识别病人自身癌细胞的突变。"通过这种技术，我们从每个病人身上分离出的突变反应性T细胞中产生了大量表达免疫受体的T细胞。我们用这些细胞来描述免疫受体对病人自身癌细胞的反应性，"Ribas说。"新技术使我们能够研究这些罕见的免疫细胞，它们是对癌症免疫反应的媒介"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1353995.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1353995.htm

实验性疫苗对癌症进行重新编程以发起免疫疗法攻击

实验性疫苗对癌症进行重新编程以发起免疫疗法攻击免疫疗法是一种新兴的治疗方法，它涉及为免疫系统增压以更好地对抗癌症，并取得了一些非常有希望的早期结果。最常见的一种免疫疗法是通过从病人身上取出T细胞，对它们进行编程以识别特定的癌症抗原，并让它们在体内释放，以猎杀带有这些抗原的癌症。问题是，这需要一定程度的猜测，以确定哪些抗原对每个病人最有用。因此，在新的研究中，斯坦福大学医学院的科学家们开发了一种方法，教导T细胞识别更广泛的抗原，增加病人的免疫系统成功攻击其癌症的机会。诀窍是将癌细胞转化为巨噬细胞，巨噬细胞是一种抗原提呈细胞（APC），可以教T细胞寻找什么。该研究的资深作者RaviMajeti说："我们假设，也许被重新编程为巨噬细胞的癌细胞可以刺激T细胞，因为这些APC携带着它们来自癌细胞的所有抗原"。为了测试这个想法，研究人员诱导小鼠的白血病细胞转化为APCs。果然，对照组的小鼠成功清除了它们的癌症。更妙的是，该疫苗策略似乎能够长期发挥作用，防止疾病复发。Majeti说："当我们第一次看到有免疫系统工作的小鼠清除白血病的数据时，我们被震惊了。我们无法相信它的效果如此之好。更重要的是，研究表明，免疫系统记住了这些细胞教给它们的东西。当我们在最初的肿瘤接种100多天后将癌症重新引入这些小鼠体内时，它们仍然有强烈的免疫反应来保护它们。"接下来，该团队在患有三种不同类型实体肿瘤--纤维肉瘤、乳腺癌和骨癌的小鼠身上测试了这项技术。结果并不像对白血病那样有效，但仍然显示出积极的效果。最后，研究人员用取自人类患者的细胞进行了实验。结果，来自人类白血病细胞的APCs似乎成功地教导来自同一病人的T细胞应该寻找什么。这表明该方法最终可以应用于人类，但仍需做更多工作。Majeti说："重新编程的肿瘤细胞可以导致小鼠对癌症的持久和系统性攻击，并且与人类患者的免疫细胞有类似的反应。未来我们也许能够取出肿瘤细胞，将其转化为APC，并将其作为治疗性癌症疫苗回馈给患者。最终，我们可能能够将RNA注入患者体内，并转化足够的细胞，以激活免疫系统对抗癌症，而不必首先取出细胞。在这一点上，那是科幻小说，但那是我们感兴趣的方向"。该研究发表在《癌症发现》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1347939.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1347939.htm

科学家发现一种触发癌细胞凋亡的“开关”

科学家发现一种触发癌细胞凋亡的“开关”这项研究成果最近发表在《细胞死亡与分化》（CellDeath&Differentiation）杂志上。CD95受体又称Fas，通常被称为"死亡受体"。这些蛋白质结构存在于细胞膜内，一旦被激活，就会释放出导致细胞自毁的信号。调节Fas还可以将嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的益处扩大到卵巢癌等实体瘤。医学微生物学和免疫学系副教授、该研究的资深作者乔根德-图希尔-辛格（JogenderTushir-Shingh）说："我们找到了细胞毒性Fas信号以及CART细胞旁观者抗肿瘤功能的最关键表位。以前针对这种受体的研究一直没有成功。但现在我们确定了这个表位，就有可能找到针对肿瘤中Fas的治疗方法。"寻找更好的癌症疗法癌症一般通过手术、化疗和放疗来治疗。这些疗法最初可能有效，但在某些情况下，耐药性癌症往往会复发。免疫疗法，如基于CART细胞的免疫疗法和免疫检查点受体分子激活抗体，已显示出打破这种循环的巨大前景。但它们只能帮助极少数患者，尤其是卵巢癌、三阴性乳腺癌、肺癌和胰腺癌等实体瘤患者。T细胞是一种免疫细胞。CART细胞疗法是将患者的T细胞与特定的肿瘤靶向抗体嫁接，从而改造T细胞来攻击肿瘤。这些改造过的T细胞对白血病和其他血癌有疗效，但对实体瘤却屡试不爽。究其原因，肿瘤微环境善于阻挡T细胞和其他免疫细胞。抗原阳性的肿瘤细胞（左图，蓝色）是CART细胞（浅红色）的直接靶点，因为抗体与抗原之间存在高亲和力接触。相反，抗原阴性的肿瘤细胞（浅金色，右图）则会被Fas介导的"旁观者"杀死。Fas高表达的癌症患者有望对免疫疗法产生更好的反应。图片来源：加州大学戴维斯分校图希尔-辛格说："这些肿瘤通常被称为冷肿瘤，因为免疫细胞根本无法穿透微环境提供治疗效果。如果免疫受体激活抗体和T细胞无法接近肿瘤细胞，那么我们设计得再好也无济于事。因此，我们需要创造空间，让T细胞能够渗入。"死亡受体的作用正如它们的名字所暗示的那样--当靶向它们时，它们会触发肿瘤细胞的程序性细胞死亡。它们提供了一种潜在的变通方法，可以同时杀死肿瘤细胞，并为更有效的免疫疗法和CART细胞疗法铺平道路。开发能增强死亡受体活性的药物可以提供一种重要的抗肿瘤武器。不过，虽然制药公司在针对死亡受体-5的研究上取得了一些成功，但还没有Fas激动剂进入临床试验阶段。这些发现有可能改变这一现状。正确的靶点虽然Fas在调节免疫细胞方面起着至关重要的作用，但图希尔-辛格和他的同事知道，如果他们找到了正确的表位，就有可能选择性地靶向癌细胞。在确定了这一特定表位后，他和其他研究人员现在可以设计一类新型抗体，选择性地与Fas结合并激活Fas，从而有可能特异性地摧毁肿瘤细胞。在动物模型和人体临床试验中进行的其他研究表明，Fas信号转导是CART成功的基础，尤其是在基因异质性肿瘤中。基因异质性肿瘤混合了不同的细胞类型，对治疗的反应也不尽相同。Fas激动剂可能会产生CAR-T旁观者效应，即治疗会破坏那些缺乏肿瘤靶向抗体所针对的分子的癌细胞。换句话说，激活Fas可以摧毁癌细胞，提高CAR-T的疗效，这可能是对抗肿瘤的一记重拳。事实上，研究表明，Fas受体表位突变的肿瘤根本不会对CART产生反应。这一发现可能会带来新的检测方法，以确定哪些患者将从CART细胞免疫疗法中获益最多。Tushir-Singh说："我们应该先了解患者的Fas状态，特别是发现的表位周围的突变，然后再考虑给他们使用CART。这是CART疗法的旁观者疗效的明确标志。但最重要的是，这为开发能激活Fas、选择性杀死肿瘤细胞的抗体奠定了基础，并有可能为实体瘤的CART细胞疗法提供支持。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1392701.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1392701.htm

突变混杂：为什么某些癌症免疫疗法并不总是如期奏效？

突变混杂：为什么某些癌症免疫疗法并不总是如期奏效？在这种因突变而导致DNA错配修复高度缺陷的结肠肿瘤中，T细胞（标记为黑色、绿色和红色）主要积聚在支持组织（粉红色区域）中，只有极少数渗入肿瘤细胞（被支持组织包围的岛屿）。图片来源：研究人员提供麻省理工学院的一项新研究揭示了一种可能的解释。在一项对小鼠的研究中，研究人员发现，测量肿瘤内突变的多样性比测量突变的总体数量更能准确预测治疗是否会成功。如果在临床试验中得到验证，这一信息将有助于医生更好地确定哪些患者将从检查点阻断抑制剂中获益。"免疫检查点疗法虽然在适当的情况下非常有效，但并非对所有癌症患者都有效。这项研究清楚地表明了癌症遗传异质性在决定这些疗法有效性方面的作用，"麻省理工学院科赫癌症研究所（KochInstituteforCancerResearch）成员、大卫-科赫生物学教授泰勒-杰克斯（TylerJacks）说。Jacks、Jacks实验室的前麻省理工学院博士后、现冷泉港实验室助理教授PeterWestcott和EMBL欧洲生物信息研究所（EMBL-EBI）研究小组组长IsidroCortes-Ciriano是这篇论文的资深作者，论文于9月14日发表在《自然-遗传学》（NatureGenetics）杂志上。突变的多样性在所有类型的癌症中，有一小部分肿瘤具有所谓的高肿瘤突变负荷（TMB），这意味着它们的每个细胞中都有非常多的突变。这些肿瘤中有一部分存在DNA修复缺陷，最常见的是DNA错配修复。由于这些肿瘤有如此多的突变蛋白，它们被认为是免疫疗法治疗的理想候选者，因为它们为T细胞提供了大量潜在的攻击目标。在过去几年中，FDA批准了一种名为pembrolizumab的检查点阻断抑制剂，这种抑制剂通过阻断一种名为PD-1的蛋白质来激活T细胞，用于治疗几种TMB较高的肿瘤。然而，随后对接受这种药物治疗的患者进行的研究发现，尽管他们的肿瘤具有较高的突变负荷，但其中一半以上的患者反应不佳或仅表现出短暂的反应。麻省理工学院的研究小组设计了小鼠模型，密切模拟高突变负荷肿瘤的发展过程，从而开始探索为什么有些患者的反应比其他患者好。这些小鼠模型携带有驱动结肠癌和肺癌发展的基因突变，以及一种在这些肿瘤开始发展时会关闭DNA错配修复系统的突变。这导致肿瘤产生许多额外的突变。当研究人员用检查点阻断抑制剂治疗这些小鼠时，他们惊讶地发现，这些小鼠对治疗都没有很好的反应。"我们验证了我们正在非常有效地使DNA修复途径失活，从而导致大量突变。"Westcott说："这些肿瘤看起来就像人类癌症一样，但它们并没有更多地被T细胞浸润，也没有对免疫疗法产生反应。"肿瘤内异质性研究人员发现，缺乏反应似乎是一种称为瘤内异质性的现象造成的。这意味着，虽然肿瘤有很多突变，但肿瘤中每个细胞的突变往往与其他大多数细胞不同。因此，每种癌症突变都是"亚克隆"的，即在少数细胞中表达。(克隆"突变是指在所有细胞中都有表达）。在进一步的实验中，研究人员探索了改变小鼠肺部肿瘤异质性的情况。他们发现，在具有克隆突变的肿瘤中，检查点阻断抑制剂非常有效。然而，当他们通过混合具有不同突变的肿瘤细胞来增加异质性时，他们发现治疗效果变差了。Westcott说："这向我们表明，瘤内异质性实际上干扰了免疫反应，只有在克隆性肿瘤中，才能真正获得强有力的免疫检查点阻断反应。"未能激活研究人员说，之所以会出现这种微弱的T细胞反应，似乎是因为T细胞根本没有看到足够多的特定癌蛋白或抗原就被激活了。当研究人员给小鼠植入含有亚克隆水平蛋白质的肿瘤时，这些蛋白质通常会诱发强烈的免疫反应，但T细胞却无法变得足够强大来攻击肿瘤。Westcott说："你可以拥有这些具有强大免疫原性的肿瘤细胞，它们本应导致深刻的T细胞反应，但在这种低克隆水平下，它们就完全隐身了，免疫系统无法识别它们。T细胞识别的抗原数量不足，因此它们的启动不足，无法获得杀死肿瘤细胞的能力。"为了弄清这些发现是否可以推广到人类患者身上，研究人员分析了两项小型临床试验的数据，这些试验的对象是接受过检查点阻断抑制剂治疗的结直肠癌或胃癌患者。在分析了患者肿瘤的序列后，他们发现，肿瘤比较均匀的患者对治疗的反应更好。结论与启示Cortes-Ciriano说："我们对癌症的认识在不断提高，这也为患者带来了更好的治疗效果。得益于先进的研究和临床研究，癌症确诊后的生存率在过去20年中有了显著提高。我们知道，每位患者的癌症都不尽相同，需要采取量身定制的方法。个性化医疗必须考虑到新的研究，这些研究正在帮助我们理解为什么癌症治疗对某些患者有效，而不是对所有患者有效"。研究人员说，这些发现还表明，用阻断DNA错配修复途径的药物治疗患者，希望产生更多T细胞可以靶向的突变，可能于事无补，反而可能有害。其中一种药物目前正在临床试验中。"如果试图使现有的癌症发生突变，在原发部位已经有许多癌细胞，而其他癌细胞可能已经扩散到全身，那么你就会创造出一个超级异质的癌症基因组集合。我们的研究结果表明，由于瘤内异质性很高，T细胞的反应很混乱，对免疫检查点疗法完全没有反应。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1386231.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1386231.htm

科学家揭示蛋白质如何驱动癌症生长

科学家揭示蛋白质如何驱动癌症生长在圣路易斯华盛顿大学医学院、麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所、杨百翰大学以及世界各地其他机构的领导下，临床蛋白质组肿瘤分析联合会对驱动癌症的关键蛋白质及其调控方式进行了研究。研究结果于8月14日发表在《细胞》（Cell）和《癌细胞》（CancerCell）杂志上的一组论文中。临床肿瘤蛋白质组学分析联合会由美国国立卫生研究院（NIH）国家癌症研究所资助。资深作者、华盛顿大学戴维-英格利希-史密斯医学特聘教授丁力博士说："在我们开发更好的癌症疗法的努力中，这种对驱动肿瘤生长的蛋白质的新分析是继癌症基因组测序之后的下一步。通过过去的癌细胞基因组测序工作，我们确定了近300个驱动癌症的基因。现在，我们正在研究这些癌基因所启动的机器的细节--实际导致细胞分裂失控的蛋白质及其调控网络。我们希望这项分析能成为癌症研究人员开发多种肿瘤类型新疗法的重要资源。"研究人员分析了涉及10种不同类型癌症的约1万个蛋白质，他们强调了大量数据在这类分析中的重要性；其中许多重要的癌症驱动蛋白在任何一种癌症中都很罕见，如果对肿瘤类型进行单独研究，就不可能发现这些蛋白。这项分析包括两种不同类型的肺癌以及结直肠癌、卵巢癌、肾癌、头颈癌、子宫癌、胰腺癌、乳腺癌和脑癌。丁力也是巴恩斯犹太医院和华盛顿大学医学院西特曼癌症中心的研究成员。他介绍谁哦"当我们对多种癌症类型进行综合分析时，我们就能提高检测导致癌症生长和扩散的重要蛋白质的能力。综合分析还能让我们找出驱动不同类型癌症的主要共同机制。"除了单个蛋白质的功能外，这些数据还能让研究人员了解蛋白质之间是如何相互作用来促进癌症生长的。如果两种蛋白质的水平相互关联--例如，当其中一种蛋白质的水平较高时，另一种蛋白质的水平也总是较高--这就表明这两种蛋白质是作为伙伴作用的。破坏这种相互作用可能是阻止肿瘤生长的一种有效方法。这些研究（包括丁和布罗德研究所的加德-格茨博士共同领导的一项研究）还揭示了通过化学改变蛋白质以改变其功能的不同方法。研究人员记录了这种化学变化--称为乙酰化和磷酸化的过程--如何改变DNA修复、改变免疫反应、改变DNA的折叠和包装方式，以及其他可能在癌症发生过程中发挥作用的重要分子变化。这项研究还揭示了免疫疗法的有效性。检查点抑制剂等免疫疗法通常对突变较多的癌症最有效，但即便如此，它们也并非对所有患者都有效。研究人员发现，大量突变并不总是导致异常蛋白质的大量存在，而异常蛋白质正是免疫系统攻击肿瘤的目标。丁说："对某些癌症来说，即使突变有可能产生肿瘤抗原，但如果没有异常蛋白表达或表达很少，这种突变就可能不是治疗的靶点。这可以解释为什么有些病人对免疫疗法没有反应，即使他们似乎应该对免疫疗法有反应。因此，我们的蛋白质组学调查涵盖了肿瘤抗原的表达谱，对于设计针对选定突变的新免疫疗法特别有用。"在另一项研究中，丁的团队确定了DNA甲基化模式，这是另一种能影响基因表达方式的化学变化。这种模式可能是癌症的关键驱动因素。在一项重要发现中，研究小组确定了在某些肿瘤类型中抑制免疫系统的分子开关。这组四项研究的最后一篇论文向更广泛的研究界提供了联盟使用的数据和分析资源。她说："总的来说，这种对多种癌症类型进行的彻底蛋白质组学和化学修饰分析--与我们长期积累的癌症基因组学知识相结合--提供了另一层信息，我们希望这些信息能帮助解答癌症是如何生长并设法躲避我们的许多最佳治疗方法的许多持续存在的问题。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1377313.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1377313.htm

合成蛋白的调整可能发展出通用的癌症免疫疗法

合成蛋白的调整可能发展出通用的癌症免疫疗法抵抗癌细胞（中间）的免疫细胞（绿松石色）数量越多，肿瘤被根除的机会就越大。这就是为什么科学家们正在寻找给癌症患者注射额外免疫细胞的方法。人类的免疫系统是抵御疾病的强大前线，但不幸的是，癌症有一些暗箱操作的技术，帮助它隐藏和避免被破坏。免疫疗法是一种新兴的治疗方法，它将优势还给免疫系统，通过给病人的免疫细胞增压来寻找和摧毁肿瘤。通常情况下，该技术通过移除患者自身的免疫细胞，对其进行基因工程以更好地识别癌症，并将其送回体内。然而，这不仅需要时间--许多癌症患者没有足够的时间--而且如果患者的免疫系统不能胜任这项工作，这也不一定有效。理想情况下，免疫细胞可以从健康病人身上捐献出来，但这也带来了自己的复杂性。毕竟，免疫细胞是识别和攻击"外来"细胞的专家，这意味着捐赠的细胞往往最终会攻击接受者的健康细胞。在新的研究中，苏黎世联邦理工学院的团队发现了一种可能绕过这一问题的方法，为标准化的、现成的免疫疗法铺平了道路。科学家们瞄准了一种名为TCR-CD3的特定分子复合物，这种复合物存在于杀伤性T细胞的表面，并激活它们对特定的抗体--其中既包括癌症等所需的触发物，也包括健康细胞上不需要的抗体。该团队创造了一种合成版本的TCR-CD3复合物，它可以防止杀伤性T细胞攻击健康细胞，但仍允许它们进一步调整以针对癌细胞。到目前为止，在实验室进行的人类细胞测试似乎很有希望，没有危险免疫反应的迹象。虽然仍有很多工作要做，例如在人类患者身上进行测试，但该团队表示，这项研究最终可能导致一种标准化的、现成的癌症治疗产品，可以给任何患者使用，而不需要移除、设计和归还他们自己的免疫细胞。这将使其更便宜、更容易和更快地推广到病人身上。研究人员已经申请了专利，并计划成立一家分拆公司，帮助将该技术推向市场。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1350239.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1350239.htm