芬太尼和兴奋剂滥用引领美国用药过量危机的第四次浪潮

芬太尼和兴奋剂滥用引领美国用药过量危机的第四次浪潮一项新的研究显示，自2010年以来，美国芬太尼类兴奋剂过量的病例增加了50倍，标志着阿片类药物危机的"第四次浪潮"已经来临，其中存在着种族差异和药物组合的地区差异。发表在科学杂志《成瘾》（Addiction）上的最新研究发现，自2010年以来，美国涉及芬太尼和兴奋剂的过量死亡比例增加了50多倍，从2010年的0.6%（235人死亡）增至2021年的32.3%（34429人死亡）。到2021年，兴奋剂（如可卡因和甲基苯丙胺）已成为美国各州涉及芬太尼的过量用药中最常见的毒品类别。芬太尼/兴奋剂致死率的上升是美国长期阿片类药物过量危机的"第四次浪潮"，其死亡人数仍在急剧上升。专家观点美国加州大学洛杉矶分校的约瑟夫-弗里德曼（JosephFriedman）博士说："我们现在看到，芬太尼和兴奋剂的使用正迅速成为美国阿片类药物过量危机的主导力量。芬太尼引发了多物质用药过量危机，这意味着人们正在将芬太尼与兴奋剂等其他药物混合使用，同时也在使用无数其他合成物质。这给医疗服务提供者带来了许多健康风险和新的挑战。我们拥有治疗阿片类药物使用障碍的数据和医学专业知识，但对于阿片类药物与兴奋剂混合使用或阿片类药物与其他药物混合使用的经验却相对较少。这就很难从医学上稳定那些正在从多种药物使用中戒断的人。"美国用药过量死亡危机的四波简化示意图。第1波和第2波分别包括涉及常用处方阿片类药物和海洛因的死亡案例，但不包括与芬太尼共存的死亡案例。第3波和第4波分别显示了不涉及芬太尼的死亡和涉及兴奋剂的死亡的不同趋势。数据来自CDCWONDER。资料来源：FriedmanandShover,2023,doi:10.1111/add.16318摄入多种物质的人也可能会增加用药过量的风险，而且许多与芬太尼混合的物质对纳洛酮（阿片类药物过量的解毒剂）没有反应。人口统计学差异作者还发现，芬太尼/兴奋剂过量致死对美国少数种族/族裔社区的影响尤为严重，包括黑人、非洲裔美国人和美国原住民。例如，2021年，在居住在美国西部的65至74岁的非西班牙裔黑人或非裔美国妇女中，芬太尼类兴奋剂过量致死的发生率为73%，在居住在同一地区的55至65岁的黑人或非裔美国男子中，发生率为69%。2021年美国普通人群的这一比例为49%。地域药物偏好芬太尼/兴奋剂的使用也有地域模式。在美国东北部，芬太尼往往与可卡因混合使用；在美国南部和西部，芬太尼最常与甲基苯丙胺混合使用。弗里德曼说："我们怀疑这种模式反映了全美低成本、高纯度甲基苯丙胺的可获得性和偏好不断增加，以及东北部地区非法使用可卡因的模式根深蒂固，迄今为止还没有被美国其他地区的甲基苯丙胺完全取代。"分析说明了美国阿片类药物危机是如何从2000年代初处方阿片类药物（第一波）和2010年海洛因（第二波）造成的死亡人数增加开始的。2013年前后，芬太尼过量致死的增加标志着第三波危机的到来。第四波--芬太尼类兴奋剂过量--始于2015年，并持续增长。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1385733.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1385733.htm

能逆转甲基苯丙胺和芬太尼等潜在致命毒品效果的化合物问世

能逆转甲基苯丙胺和芬太尼等潜在致命毒品效果的化合物问世马里兰大学的一个科学家小组测试了一种化合物--Pillar[6]MaxQ（P6AS）--作为甲基苯丙胺和芬太尼的解毒剂。他们的研究结果于12月15日发表在《化学》杂志上，是非常有希望的。科学家们测试了一种化合物作为甲基苯丙胺和芬太尼的解毒剂，结果非常令人鼓舞该研究的主要作者、UMD化学和生物化学系教授LyleIsaacs说："阿片类药物在纳洛酮中已经有一种逆转剂，但有多种非阿片类滥用药物--如甲基苯丙胺、五氯苯酚、甲氧麻黄酮、摇头丸（MDMA）和可卡因--没有特定的解毒剂。这就是我们的化合物的巨大机会之一。"体外和体内实验室测试表明，P6AS成功地封存了芬太尼和甲基苯丙胺（一种非阿片类兴奋剂），并减轻了它们潜在的致命的生物效应。其他体外测试显示，P6AS还能与其他药物强烈结合，包括五氯苯酚、摇头丸和甲氧麻黄酮，这表明P6AS有朝一日可以用来对抗一系列的药物。这项研究是由Isaacs实验室与UMD的细胞生物学和分子遗传学系以及心理学系的研究人员合作进行的。尽管P6AS的合成和化学特性在2020年由Isaacs和化学与生物化学系的前博士后XueWei建首次记录在案，但这项研究报告了其首次体内应用。P6AS作为一个分子容器工作，这意味着它在其中心空腔中结合并封存其他化合物。"当我们把分子放入我们的容器时，我们可以关闭它们的生物特性，从而逆转它们可能产生的任何影响，"Isaacs解释说。"我们已经测量了这种分子容器和各种容易滥用的药物之间的相互作用--像甲基苯丙胺、芬太尼、摇头丸、五氯苯酚和其他药物，结果发现我们制造的这种新容器与许多药物结合得非常牢固。"体内测试显示，甲基苯丙胺的影响可以通过5分钟后施用P6AS来逆转，这"对于现实世界的情况来说仍然有点短"，Isaacs解释说。然而，芬太尼的作用可以通过在15分钟后施用P6AS来逆转，这更接近于符合联邦药物逆转剂的指导方针。与纳洛酮不同的是，纳洛酮可以阻止滥用药物与大脑中的受体结合，而UMD团队的分子容器直接针对血液中的药物。"我们的化合物吸收了血液中的药物，并且我们相信，它有助于促进药物在尿液中的排泄，"Isaacs说。"这被称为药代动力学过程，我们试图将存在于体内的自由药物的浓度降到最低。"这种化合物是否有助于促进药物从体内的排泄，必须通过实验来检验。如果它的表现与研究人员认为的一样，它可能对过量的芬太尼特别有用，芬太尼的药效比海洛因强50倍，比吗啡强100倍。它的效力和在体内挥之不去的影响解释了为什么一些病人即使在接受纳洛酮后仍会继续过量。Isaacs认为，芬太尼的排泄可以帮助防止这种现象，即所谓的再麻醉化。这种新化合物可能要在几年后才会被批准用于人类。然而，他设想它可以作为一种注射剂，就像纳洛酮一样，但可能会有更广泛的应用。它甚至可以用来治疗像卡芬太尼这样威力巨大的药物的过量使用，卡芬太尼与近年来一连串的过量使用死亡有关。Isaacs说："还有其他比芬太尼更强的合成阿片类药物--像卡芬太尼，使用纳洛酮很难逆转。此外，人们得到了如此多的芬太尼，以至于需要多剂量的纳洛酮，所以有空间开发一种新的和改进的药剂，在这些情况下可能有所帮助。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1337017.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1337017.htm

脑回路研究的突破为阿片类药物成瘾的治疗铺平道路

脑回路研究的突破为阿片类药物成瘾的治疗铺平道路德克萨斯农工大学医学院的科学家们发现了纹状体中的一个特定回路，这是大脑中控制自愿运动和行为的奖励中心，在芬太尼戒断期间，许多负面的情绪状态都来自于此，这可能是许多长期使用者在长期戒断后复发的原因。该研究由神经科学和实验治疗学系副教授王俊共同撰写，表明对这一特定回路的抑制可以大大增加一个人克服阿片类药物障碍的几率。阿片类药物成瘾主要是由直接通路中刺神经元（dMSNs）上表达的μ-阿片类药物受体（MORs）所介导。这些dMSNs促进了使用者的寻药行为，而正是在纹状体的补丁子室中，表达MOR的dMSNs在情绪处理和决策中发挥了作用。对小鼠的研究考察了慢性阿片类药物暴露如何改变斑块dMSNs的活动。科学家们发现，芬太尼大大增强了dMSNs的活动，在戒断的早期阶段，来自dMSNs的抑制性信号前往多巴胺能神经元，负责动机和奖励行为及情绪。Wang和他的团队指出，如果这些dMSNs能够被抑制，随之而来的伴随急性芬太尼戒断的负面情绪状态，如焦虑和抑郁，可能会得到缓解，有可能使复发的可能性降低。根据美国国家卫生研究院的数据，2021年美国有超过8万例因使用阿片类药物而死亡的记录，而芬太尼等合成阿片类药物是主要驱动因素。从2015年到2021年，这些药物造成的致命过量增加了7倍多。芬太尼被认为比吗啡强50倍。由于对芬太尼成瘾的神经机制知之甚少，这一发现对于更好地、针对药物的医疗干预以打击阿片类药物使用障碍来说可能是一个至关重要的发现。该研究发表在《细胞报告》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1346019.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1346019.htm

阿片类药物成瘾治疗策略发生转变 研究人员主张增加丁丙诺啡剂量

阿片类药物成瘾治疗策略发生转变研究人员主张增加丁丙诺啡剂量这项研究最近发表在《美国医学会杂志网络公开》（JAMANetworkOpen）上，研究对象主要是2016年至2020年间罗德岛州的患者。在这一时期，强效处方阿片类药物芬太尼（fentanyl）崛起，导致过量用药和死亡人数上升。这项研究由布朗大学、美国国家药物滥用研究所和罗德岛州卫生部的专家牵头进行。剂量详情和患者反应研究期间，在因滥用阿片类药物而开始丁丙诺啡治疗的参与者中，59%的人处方的日剂量为16毫克，53%的人处方的日剂量为24毫克，他们在180天内结束了治疗。美国食品和药物管理局推荐的每日剂量为16毫克。对这两组患者进行的复杂比较显示，与服用24毫克剂量的患者相比，服用FDA建议剂量的患者更有可能在180天内停止治疗。对这两个研究组进行的多变量比较显示，与服用24毫克剂量的患者相比，服用推荐剂量的患者在180天内停止治疗的可能性要大得多。值得注意的是，推荐的每日剂量是在芬太尼广泛出现之前制定的。研究人员强调，由于情况已经发生了巨大变化，因此需要对这些指南进行重新评估。更新治疗方法的重要性研究报告的作者、布朗大学流行病学和急诊医学教授弗朗西斯卡-博多因（FrancescaBeaudoin）博士说："丁丙诺啡等治疗阿片类药物使用障碍的药物可以挽救生命，但前提是人们开始服用并坚持服用。这些药物已经存在了很长时间，但芬太尼还没有。我们必须重新评估和更新治疗指南，以应对当今的阿片类药物危机--否则，我们就会置生命于危险之中。这项研究表明，被处方较高剂量丁丙诺啡的人往往会坚持更长时间。"研究人员说，包括丁丙诺啡在内的治疗阿片类药物使用障碍的药物可以通过减少对阿片类药物的渴求和缓解戒断症状，安全有效地帮助减少阿片类药物的使用和过量使用，并帮助患者康复。他们的研究结果建立在更高剂量丁丙诺啡的安全性和有效性证据不断积累的基础之上：研究表明，在急诊科和门诊治疗环境中，超过16毫克的丁丙诺啡对阿片类药物使用障碍患者是安全且耐受性良好的。芬太尼的崛起与现行治疗指南2021年，在报告的近107000例过量死亡病例中，有70000多例主要死于芬太尼。这种强效合成阿片类药物比海洛因强约50倍。芬太尼在毒品供应中无处不在以及由此导致的吸毒过量死亡率上升引发了人们的疑问，即丁丙诺啡的现有剂量指南是否应该修改，以更好地应对这种强效阿片类药物带来的独特挑战。"治疗阿片类药物使用障碍的药物由来已久，但芬太尼却并非如此。我们必须重新评估和更新治疗指南，以应对当今的阿片类药物危机--否则，我们就会置生命于危险之中"。-FrancescaL.Beaudoin.布朗大学公共卫生学院流行病学系主任，医学博士。目前，美国食品和药物管理局批准的标签规定，维持剂量应在4至24毫克之间，对大多数患者的建议目标剂量为每天16毫克。根据个人的需求和对药物的反应，推荐的治疗剂量也会有很大差异。"研究报告的作者、布朗大学沃伦-阿尔珀特医学院急诊医学和流行病学副教授瑞秋-怀特曼博士说："目前丁丙诺啡的推荐目标剂量是在芬太尼广泛使用之前进行的研究得出的。我们的研究结果表明，提高丁丙诺啡的剂量可能有助于改善这些人的治疗效果。我们有责任帮助患者取得成功。"分析以前的数据和未来的步骤在这项研究中，研究人员回顾性地检查了6499名罗德岛州居民的数据，他们在2016年至2020年期间开始使用丁丙诺啡作为阿片类药物使用障碍治疗的一部分，而这一时期正是芬太尼出现和占主导地位的时期。我们的目标是估算患者的丁丙诺啡日剂量与180天的治疗保持率之间的关系，180天的治疗保持率与美国医疗保险和医疗补助服务中心（U.S.CentersforMedicareandMedicaidServices）衡量阿片类药物使用障碍治疗连续性的最低治疗期限一致。大多数患者为男性，年龄在25至44岁之间，拥有私人或医疗补助保险。在开始丁丙诺啡治疗时，约21%的患者（1,343人）处方量为8毫克，50%的患者（3,264人）处方量为16毫克，10%的患者（668人）处方量为24毫克。在研究期间，处方剂量超过24毫克的患者人数很少（0.2%，即15名患者），因此无法进行分析。处方24毫克丁丙诺啡剂量的患者比处方16毫克推荐剂量的患者持续治疗的时间更长。后者中断治疗的几率比开24毫克剂量的患者高出20%。研究小组今后计划进一步开展这项研究。他们的目标是启动一项临床试验，评估丁丙诺啡每日剂量高达24毫克对提高治疗持续率、降低用药过量和死亡风险的效果。在这项试验中，研究人员还将调查可能与保持治疗相关的其他因素的作用，包括临床医生的处方做法以及患者的社会人口学和生活环境。试验结果最终将有助于更新阿片类药物使用障碍治疗标准。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1387163.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1387163.htm

实验性化合物被证明能阻止多种毒品对身体的破坏作用

实验性化合物被证明能阻止多种毒品对身体的破坏作用这种可以作为快速解毒剂的药物是在马里兰大学开发的，由LyleIsaacs教授和前博士后助理WeijianXue领导的团队。现在，Isaacs及其同事首次在实验室动物身上进行了测试。P6AS是一种"分子容器"化学化合物。一旦注入血液，它就会与某些其他化合物的分子结合，并将它们封存在其中心腔内，在那里它们被外层的水所包围。这样做改变了它们的化学、物理和生物状态，阻止了它们对身体的影响。在对实验室小鼠进行的测试中，P6AS被证明对减轻芬太尼--一种阿片类药物--的影响非常有效，此外，它在中和非阿片类药物，如PCP、摇头丸和甲氧麻黄酮方面同样表现良好。捕获的药物分子随后在尿液中排出，P6AS也可能促进这一过程。应该注意的是，在甲基苯丙胺这种有害药物的情况下，P6AS必须在摄入后5分钟内完成注射才能有效。在大多数现实世界的情况下，这可能是一个太小的排毒时间窗口。然而，当涉及芬太尼时，P6AS在阿片类药物施用后15分钟内注射就能发挥作用。科学家们现在正在努力延长这些时间，无论是阿片类药物还是非阿片类药物，P6AS可能还需要几年时间才能被普遍使用。关于这项研究的一篇论文最近发表在《化学》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1335455.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1335455.htm

芬太尼疫苗迎来新突破：可阻止阿片类药物进入大脑 令其不再有快感

芬太尼疫苗迎来新突破：可阻止阿片类药物进入大脑令其不再有快感虽然研究显示阿片类药物使用障碍（OUD）是可以治疗的，但估计有80%的药物依赖者会重复使用。该疫苗是由休斯顿大学领导的研究小组开发的。该研究结果最近发表在《制药学》（Pharmaceutics）杂志上，没有比这更及时或更需要的了。美国目前每天有超过150人死于合成阿片类药物的过量使用，包括芬太尼。芬太尼的效力是海洛因的50倍，比吗啡强100倍。根据一个人的体型，食用大约2毫克的芬太尼就有可能导致死亡。科林-海尔，休斯顿大学心理学和德克萨斯测量、评估和统计研究所（TIMES）的研究副教授，也是休斯顿大学药物发现研究所的创始成员。Haile正在报告一种突破性的芬太尼疫苗，这可能是阿片类药物成瘾的一个"游戏规则改变者"。"我们相信这些发现可能会对困扰社会多年的一个非常严重的问题--阿片类药物的滥用产生重大影响。我们的疫苗能够产生抗芬太尼抗体，与消耗的芬太尼结合，阻止其进入大脑，使其通过肾脏排出体外。因此，个人将不会感觉到兴奋的效果，并能'重新回到清醒的状态'，"该研究的主要作者ColinHaile说，他是夏威夷大学和德克萨斯测量、评估和统计研究所（TIMES）的心理学研究副教授，也是夏威夷大学药物发现研究所的创始成员。另一个积极的发现是，该疫苗没有对参与实验室研究的免疫大鼠造成任何不良副作用。该团队计划在未来几个月内开始生产临床级疫苗，并计划很快进行人体临床试验。芬太尼是一个特别危险的威胁，因为它经常被添加到可卡因、甲基苯丙胺等街头毒品和其他阿片类药物中，如羟考酮和氢可酮/对乙酰氨基酚药片，甚至添加到Xanax等假冒的苯二氮卓类药物中。这些掺有芬太尼的假药增加了通常不消费阿片类药物的人出现芬太尼过量的可能。在实验室里。心理学教授兼发展、认知和行为神经科学项目主任特蕾莎-科斯特，以及心理学和德克萨斯测量、评估和统计研究所（TIMES）的研究副教授科林-海尔，以及休斯顿大学药物发现研究所的创始成员。"抗芬太尼抗体对芬太尼和芬太尼衍生物具有特异性，与其他阿片类药物，如吗啡，没有交叉反应。这意味着接种疫苗的人仍然能够用其他阿片类药物进行止痛治疗，"Haile说。测试的疫苗包含一种来自大肠杆菌的佐剂，名为dmLT。佐剂分子可以提高免疫系统对疫苗的反应，这是抗成瘾疫苗有效性的一个关键因素。这种佐剂是由杜兰大学医学院的合作者开发的，并被证明对疫苗的有效性至关重要。团队中还有约瑟夫-P-和雪莉-希普曼-巴克利(JosephP.&ShirleyShipmanBuckley)药学院药物发现捐赠教授格雷格-库尼(GregCuny)，以及来自贝勒医学院和迈克尔-E-德贝吉退伍军人事务医疗中心的研究人员。目前治疗OUD的方法有美沙酮、丁丙诺啡和纳曲酮，它们的有效性取决于配方、依从性、药物的获取和特定的滥用阿片类药物。UH的心理学教授和发展、认知和行为神经科学项目主任ThereseKosten称这种新疫苗是潜在的"游戏改变者"。该研究的资深作者Kosten说："芬太尼的使用和过量是一个特殊的治疗挑战，由于其药效学的原因，用短效纳洛酮管理急性过量并不适当有效，因为通常需要多剂量的纳洛酮来逆转芬太尼的致命影响。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1332843.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1332843.htm