逆转阿尔茨海默氏症 干细胞疗法大有可为

逆转阿尔茨海默氏症干细胞疗法大有可为系统移植野生型造血干细胞和祖细胞（绿色）后，它们分化成小胶质细胞（红色），从而减少了大脑中β淀粉样斑块（品红色）的数量。资料来源：普里扬卡-米什拉（PriyankaMishra）和亚历山大-席尔瓦（AlexanderSilva），加州大学圣地亚哥分校健康科学部加州大学圣地亚哥分校的科学家们最近进行的一项研究表明，干细胞移植可能是一种很有希望的阿尔茨海默氏症治疗方法。在最近发表于《细胞报告》（CellReports）上的这项研究中，研究人员证明，移植造血干细胞和祖细胞能有效挽救阿尔茨海默氏症小鼠模型的多种症状和体征。与其他阿尔茨海默氏症小鼠相比，接受健康造血干细胞的小鼠表现出记忆和认知能力得到保护，神经炎症减少，β-淀粉样蛋白堆积明显减少。研究的资深作者、加州大学圣地亚哥分校医学院教授斯蒂芬妮-切尔基博士说："阿尔茨海默氏症是一种非常复杂的疾病，因此任何潜在的治疗方法都必须能够针对多种生物途径。我们的工作表明，造血干细胞和祖细胞移植有可能预防阿尔茨海默氏症的并发症，并有可能成为治疗这种疾病的一种有前途的途径。"这项研究由加州大学圣地亚哥分校医学院Cherqui实验室的研究人员PriyankaMishra博士（左）和AlexanderSilva（右）牵头进行。资料来源：加州大学圣地亚哥分校健康科学部这种疗法的成功源于它对小胶质细胞的影响，小胶质细胞是大脑中的一种免疫细胞。小胶质细胞以各种方式与阿尔茨海默病的发生和发展有关。众所周知，小胶质细胞的持续炎症会导致阿尔茨海默氏症，因为炎性细胞因子、趋化因子和补体蛋白的释放会导致β-淀粉样蛋白生成增加。在健康状态下，小胶质细胞在清除β-淀粉样蛋白斑块方面也发挥着重要作用，但在阿尔茨海默氏症中，这一功能却受到了损害。由此产生的β淀粉样蛋白堆积也会对其他脑细胞造成压力，包括影响大脑血流的内皮细胞。博士后研究员、第一作者普里扬卡-米什拉（PriyankaMishra）博士开始测试移植干细胞是否能产生新的、健康的小胶质细胞，从而减少阿尔茨海默病的进展。切尔基实验室已经发现，使用类似的干细胞移植治疗胱氨酸病（一种溶酶体贮积疾病）和弗里德里希共济失调症（一种神经退行性疾病）的小鼠模型取得了成功。米什拉和她的同事将健康的野生型造血干细胞和祖细胞全身移植到阿尔茨海默氏症小鼠体内，发现移植的细胞在大脑中分化成了小胶质细胞。研究人员随后评估了动物的行为，发现接受干细胞移植的小鼠完全避免了记忆丧失和神经认知障碍。与未接受治疗的阿尔茨海默氏症小鼠相比，这些小鼠表现出更好的物体识别和风险感知能力，以及正常的焦虑水平和运动活动。斯蒂芬妮-切尔奎（StephanieCherqui）博士成功领导了其实验室开发的其他疗法的临床测试和商业化。资料来源：加州大学圣地亚哥分校健康科学部仔细观察动物的大脑，研究人员发现，接受健康干细胞治疗的小鼠海马和皮层中的β淀粉样蛋白斑块明显减少。移植还减少了小胶质细胞增生和神经炎症，并有助于保持血脑屏障的完整性。最后，研究人员利用转录组分析，测量了接受治疗和未接受治疗的阿尔茨海默氏症小鼠体内不同基因的表达情况。接受干细胞治疗的小鼠皮质中与病变小胶质细胞相关的基因表达较少，海马中与病变内皮细胞相关的基因表达较少。总之，移植健康的造血干细胞和祖细胞可增强小胶质细胞的健康，进而防止阿尔茨海默氏症的多种病理变化。重要的是，第三组小鼠接受了从阿尔茨海默氏症小鼠体内分离出来的干细胞后，没有表现出任何改善迹象，这表明这些细胞保留了阿尔茨海默氏症中与疾病相关的信息。未来的研究将进一步探索健康的移植细胞如何产生如此显著的改善，以及是否可以使用类似的移植策略来减轻人类的阿尔茨海默病症状。"阿尔茨海默病给我们的社会带来了巨大的精神和经济负担，但目前还没有有效的治疗方法，"Cherqui说。"我们很高兴看到造血干细胞疗法取得如此有前景的临床前研究成果，并期待着为这一毁灭性疾病开发出一种新的治疗方法。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1376415.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1376415.htm

为什么低血糖的发作会加重糖尿病患者的眼疾？

为什么低血糖的发作会加重糖尿病患者的眼疾？这项研究发表在《细胞报告》（CellReports）杂志上，涉及在实验室环境中生长的低糖（低血糖）的人类和小鼠眼细胞和整个视网膜，以及低血糖水平的小鼠。约翰霍普金斯医学院威尔默眼科研究所的布兰娜和欧文-西森韦恩眼科教授、医学博士阿克里特-索迪说："临时性的低血糖发生在胰岛素依赖型糖尿病患者身上，而且经常发生在新诊断出患有该病的人身上。非胰岛素依赖型糖尿病患者在睡眠期间也可能出现低血糖。研究结果显示，这些周期性的低血糖水平会导致某些视网膜细胞蛋白的增加，从而导致血管过度生长，使糖尿病眼病恶化，"Sodhi补充说。糖尿病视网膜病变发生在多达三分之一的糖尿病患者身上，其特点是视网膜中的异常血管过度生长，是美国最可预防的致盲原因之一。目前的研究表明，糖尿病视网膜病变患者可能特别容易受到低血糖期的影响，保持血糖水平稳定应该是血糖控制的一个重要部分。在这项研究中，研究人员分析了人类和小鼠视网膜细胞中的蛋白质水平，以及在实验室低血糖环境下生长的完整视网膜，以及偶尔出现低血糖的小鼠。研究人员发现，人类和小鼠视网膜细胞中的低葡萄糖水平引起了一连串的分子变化，这些变化可能导致血管过度生长。首先，研究人员看到，低血糖导致视网膜细胞分解葡萄糖获取能量的能力下降。当研究人员具体观察所谓的穆勒胶质细胞时，他们发现这些细胞增加了GLUT1基因的表达，该基因制造一种将葡萄糖运送到细胞中的蛋白质，是视网膜中神经元的支持细胞。研究人员发现，在应对低葡萄糖时，细胞增加了一种转录因子的水平，称为缺氧诱导因子（HIF）-1α。这开启了细胞机制--包括GLUT1--需要提高它们利用可用葡萄糖的能力，保存视网膜神经元可用于能量生产的有限氧气。然而，在低氧环境中，就像发生在糖尿病眼病患者的视网膜上一样，这种对低葡萄糖的正常生理反应引发了HIF-1α蛋白涌入细胞核，即细胞的控制中心。这导致了VEGF和ANGPTL4等蛋白质的生产增加，这些蛋白质会导致异常的、渗漏的血管生长--这是糖尿病眼病患者视力丧失的关键罪魁祸首。研究人员计划研究糖尿病患者的低血糖水平是否会影响其他器官的类似分子途径，如肾脏和大脑。Sodhi说，HIF-1α途径可能成为开发糖尿病眼病新疗法的有效目标。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1356791.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1356791.htm

何以解忧？过度饮酒可能加速阿尔茨海默氏症的进展

何以解忧？过度饮酒可能加速阿尔茨海默氏症的进展这些小鼠在持续暴露于高浓度酒精的情况下，开始出现认知退化的症状，比一般小鼠早两个月左右。共同第一作者、博洛尼亚大学计算基因组学教授FedericoManuelGiorgi博士说："在阿尔茨海默氏症的遗传背景中加入乙醇，会将阿尔茨海默氏症的发病时间提前几个月或几年。"虽然很少有研究探讨了酒精会加重阿尔茨海默病的可能性，但流行病学研究却暗示，酒精中毒性痴呆症可能会导致患痴呆症的风险普遍升高。为了探究酒精对阿尔茨海默病的潜在影响，研究人员在一个模拟酒精中毒性痴呆患者酒精暴露水平的模型中，让小鼠在几个月的时间里反复接触酒精。他们将对照组小鼠与携带三种易患阿尔茨海默病基因的小鼠进行了比较。研究人员监测了小鼠前额叶皮质中10万多个细胞的基因表达。过度接触酒精改变了具有阿尔茨海默氏症遗传倾向的小鼠大脑中的基因表达模式，而这些变化与认知能力的加速衰退有关。资料来源：PietroP.Sanna（斯克里普斯研究所）和FedericoM.Giorgi（博洛尼亚大学）研究小组发现，与对照组小鼠相比，暴露于酒精的小鼠在学习和记忆空间模式方面的能力逐渐变差，而且它们在比常人更早的年龄就出现了这些认知能力衰退的迹象。共同第一作者、斯克里普斯研究所免疫学和微生物学教授、医学博士皮埃特罗-保罗-桑纳（PietroPaoloSanna）说："我们在酒精处理过的小鼠身上发现了认知障碍，这比它们正常出现这些障碍的时间早了大约两个月。"研究人员对暴露于酒精和未暴露于酒精的小鼠大脑中的10万多个单个细胞的基因表达进行了特征描述和比较，以确定这些细胞在AUD期间到底发生了什么。他们发现，酒精暴露与前额叶皮层基因表达的广泛变化有关。具体来说，暴露于酒精的小鼠与神经元兴奋性、神经变性和炎症相关的基因表达较高。这些变化不仅发生在神经元中，也发生在星形胶质细胞、小胶质细胞和内皮细胞等支持细胞中。Giorgi说："这很有趣，因为人们过去一直认为是神经元在执行与阿尔茨海默病有关的所有反应，直到最近才认识到这些细胞类型在阿尔茨海默病发病机制中的作用。"当研究人员将暴露于酒精的小鼠的基因转录谱与未暴露于酒精的具有相同遗传背景的不同年龄和不同阶段的阿尔茨海默氏症小鼠进行比较时，他们发现暴露于酒精的小鼠的基因转录谱与认知功能衰退更严重的老年小鼠的基因转录谱更相似。Sanna说："当我们将暴露于酒精的小鼠与同类疾病进展早期或晚期的小鼠--即尚未出现任何损害的小鼠和真正受到损害的小鼠--进行比较时，我们发现酒精的作用是使基因表达向疾病晚期发展。"了解阿尔茨海默氏症期间不同细胞群的基因表达如何变化，是了解记忆丧失背后的分子机制和开发疗法的重要一步。研究人员推测，参与阿尔茨海默氏症随酒精摄入量增加而进展的基因转录途径可能也有助于解释在不饮酒的情况下疾病的进展。Sanna说："这个数据集将揭示的疾病进展机制可能适用于一般的阿尔茨海默氏症，即使不饮酒也是如此。最终，这种基因表达分析将确定驱动阿尔茨海默氏症进展的关键调控基因"。虽然这项研究的重点是家族性阿尔茨海默氏症，但研究小组计划在未来探索饮酒是否也会影响非遗传性散发性阿尔茨海默氏症患者的发病和进展。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1373873.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1373873.htm

研究人员发现抑制阿尔茨海默氏症大脑炎症的新分子

研究人员发现抑制阿尔茨海默氏症大脑炎症的新分子与未接受A11治疗的小鼠（左）相比，接受A11治疗的阿尔茨海默氏症模型小鼠大脑（右）显示出更多的管蛋白（黄色），管蛋白是神经元健康的标志物图/皮考尔研究所A11分子靶向遗传转录因子PU.1，它控制着大脑小胶质细胞免疫细胞中的炎症基因表达，而PU.1已经被证实与阿尔茨海默氏症有关。研究人员发现，通过使用A11抑制PU.1的活性，该分子能够减少其在大脑中的表达，同时不影响PU.1的其他作用，如确保各种血细胞的产生。该研究的资深作者、麻省理工学院皮考尔神经科学教授Li-HueiTsai说："炎症是阿尔茨海默病病理的一个主要组成部分，尤其难以治疗。这项临床前研究表明，A11能减轻人类小胶质细胞以及多种阿尔茨海默病小鼠模型中的炎症反应，并显著改善小鼠的认知能力。因此，我们认为A11值得进一步开发和测试。"研究人员在筛选了美国食品和药物管理局（FDA）批准的药物和其他化学物质中含有的58000多种小分子后，发现了A11的有效性。服用A11后，PU.1的炎症细胞因子表达和分泌大大减少。目前有大量证据表明，脑部炎症与认知能力下降有关。通过进一步研究，科学家们发现A11有助于防止小胶质细胞对炎症线索做出过度反应。这在人类细胞和小鼠模型中都是一致的。A11还能穿过血脑屏障（这对靶向治疗至关重要），并且在脑细胞中停留的时间比身体其他部位更长。作者写道："A11是一种首创分子，它能将PU.1从转录激活剂转化为转录抑制剂，从而使小胶质细胞炎症处于受控状态。"虽然这是一项初步发现，但研究人员认为它具有巨大的治疗潜力，甚至可以补充现有和新兴的阿尔茨海默病治疗方法。作者说："鉴于A11的作用机制与现有的阿尔茨海默病治疗方法不同，A11可以单独使用，也可以与已获批准的治疗方法结合使用，为神经退行性疾病提供更好的治疗选择。"该研究发表在《实验医学杂志》上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1380681.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1380681.htm

研究发现间歇性禁食可减轻阿尔茨海默氏症的衰弱症状

研究发现间歇性禁食可减轻阿尔茨海默氏症的衰弱症状昼夜节律紊乱通常表现为夜间精神错乱（又称日落症）、睡眠困难以及睡眠/觉醒周期的改变。目前还没有针对这种疾病的治疗方法。这幅共聚焦显微镜图像显示的是小鼠大脑中的淀粉样蛋白斑块（蓝色和红色）--淀粉样蛋白斑块的堆积是迄今为止阿尔茨海默病最有据可查的生化标志。资深作者、加州大学圣地亚哥分校医学院神经科学系教授保拉-德斯普拉茨（PaulaDesplats）说："阿尔茨海默氏症的昼夜节律紊乱是导致病人被送进养老院的主要原因。我们所能做的任何帮助患者恢复昼夜节律的事情，都将对我们如何在临床上控制阿尔茨海默氏症以及护理人员如何帮助患者在家中控制疾病产生巨大的影响"。加州大学圣地亚哥分校的研究人员在对患有阿尔茨海默氏症的小鼠进行的一项研究中发现，以昼夜节律为重点，间歇性地喂养小鼠，可以纠正小鼠体内生物钟的紊乱，减轻这些使人衰弱的症状。这些小鼠按照精确的时间限制计划进行喂养，但每天的进食量仍保持不变，结果表明它们的认知功能（尤其是记忆力）大为改善，大脑淀粉样蛋白的堆积也有所减少。"多年来，我们一直认为阿尔茨海默氏症患者的昼夜节律紊乱是神经变性的结果，但现在我们发现情况可能恰恰相反--昼夜节律紊乱可能是阿尔茨海默氏症病理的主要驱动因素之一，"德斯普拉茨说。"这使得昼夜节律紊乱成为阿尔茨海默氏症新疗法的一个有希望的靶点，而我们的研究结果为纠正这些紊乱提供了一种简便易行的方法的概念验证。"研究人员说，小鼠每天在6小时的时间窗口内摄入食物；对于人类来说，这相当于每天禁食14小时左右。在与全天候提供食物的对照组进行测试时，禁食组的小鼠在记忆测试中表现更好，夜间不那么多动，睡眠时间更有规律，干扰更少。除了记忆力之外，禁食小鼠在其他认知测试中的表现也更好，这表明限时进食疗法可以缓解许多阿尔茨海默病症状。加州大学圣地亚哥分校医学院Desplats实验室博士后研究员丹尼尔-惠特克（DanielWhittaker）主持了小鼠实验和数据分析。这并不是第一项研究间歇性禁食与大脑健康之间关系的研究。同样是在小鼠身上，科学家们注意到，当动物被安排禁食时，长期记忆力会得到增强，而且在分子水平上，这可能有助于人体的天然蛋白质处置机制清除与阿尔茨海默氏症有关的残渣。这项最新研究还揭示了生物钟引导下的间歇性禁食对神经机制的独特影响。与阿尔茨海默氏症和神经炎症有关的多个基因在禁食小鼠体内的表达方式不同，这需要进一步研究，而且大脑中积累的淀粉样蛋白也有所减少。虽然这项研究也是在小鼠模型上进行的，但这是一条很有前景的研究路线，如果被证明对人类同样有益，就可以很容易地融入临床治疗中。而且只需要改变生活方式，而不需要药物。作者相信，这些发现将为人类临床试验铺平道路。"限时进食是一种人们可以轻松、立即融入生活的策略，"德斯普拉茨说。"如果我们能在人类身上重现我们的结果，那么这种方法就能成为一种简单的方法，极大地改善阿尔茨海默氏症患者和照顾他们的人的生活。"这项研究发表在《细胞代谢》（CellMetabolism）杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1378679.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1378679.htm

卫材向美国 FDA 提交阿尔茨海默氏症药物注射剂的滚动申请

卫材向美国FDA提交阿尔茨海默氏症药物注射剂的滚动申请日本制药商卫材和合作伙伴百健表示，已开始向美国卫生监管机构提交滚动数据，以申请阿尔茨海默氏症药物Leqembi的皮下注射上市。这两家公司正在寻求美国食品和药物管理局(FDA)批准以皮下注射的方式每周给药一次。根据滚动提交的方式，监管机构在获得数据后对数据进行评估，这一过程一直持续到有足够的数据提出正式上市申请为止。卫材4月份推迟了Leqembi皮下注射剂型的上市申请，因为FDA要求提供额外的三个月免疫原性数据。