新型纳米颗粒可在肺部进行基因编辑

新型纳米颗粒可在肺部进行基因编辑麻省理工学院和马萨诸塞大学医学院的工程师们设计了一种新型纳米颗粒，可用于肺部，在那里它可以传递编码有用蛋白质的信使RNA（mRNA）。研究人员表示，这是首次证明RNA在小鼠肺部高效递送。希望它可用来治疗或修复一系列遗传疾病，包括囊性纤维化，该研究3月30日发表在《自然・生物技术》上。投稿：@ZaiHuabot频道：@TestFlightCN

新的纳米颗粒设计可能会改善mRNA疫苗对癌症的治疗效果

新的纳米颗粒设计可能会改善mRNA疫苗对癌症的治疗效果疫苗通过让身体做好对抗细菌或病毒等病原体的准备，帮助预防感染。大多数传统疫苗含有减弱或死亡的细菌或病毒，以触发免疫反应。然而，mRNA疫苗（例如COVID-19疫苗）的工作原理是引入一段与病毒外部的蛋白质相对应的mRNA，从而产生抗体并标记病毒以进行破坏。一旦产生，抗体就会保留在体内，因此如果免疫系统再次暴露于病原体，它可以快速做出反应。现在，约翰·霍普金斯大学医学院的研究人员进行的一项新研究可能找到了一种改善mRNA疫苗递送以治疗传染性和非传染性疾病的方法。当使用mRNA疫苗治疗癌症等非传染性疾病时，面临的挑战是将材料传递给大量树突状细胞，树突状细胞是一种特殊类型的免疫细胞，可教导免疫系统（特别是T细胞）寻找并摧毁癌细胞。该研究的通讯作者乔丹·格林（JordanGreen）表示：“免疫系统的设计目的是通过放大反应来发挥作用，树突状细胞会教导其他免疫细胞在体内寻找什么。”制造更强效的疫苗需要携带mRNA的纳米颗粒到达、进入树突状细胞并在其中表达。表达后，mRNA会降解，由此产生的免疫反应持续时间更长。COVID-19mRNA疫苗包含由脂质（一种脂肪酸）制成的纳米颗粒，注射到肌肉中。但是，肌肉中的树突状细胞相对较少。将mRNA疫苗注射到血液中也会导致输送问题，因为疫苗往往会直接进入肝脏，并在那里被分解。因此，研究人员将目光投向了一个树突状细胞数量远远多于的器官：脾脏。格林说：“我们的目标是开发一种不会直接发送到肝脏的纳米颗粒，它可以有效地教导免疫系统细胞寻找并摧毁适当的目标。”在测试了多种材料后，研究人员决定将其mRNA包裹在基于聚合物的纳米颗粒中，其中亲水分子和疏水分子的比例恰到好处，使其能够进入目标细胞。这些聚合物含有对特定组织类型具有亲和力的分子，这里是脾脏。此外，纳米颗粒中添加了辅助剂或佐剂以激活树突状细胞。他们在小鼠身上测试了他们的新型纳米颗粒结构，发现它避开了肝脏，并被脾细胞吸收，其水平比mRNA本身高出约50倍。纳米颗粒到达的脾细胞中近80%是目标树突状细胞。在经过基因工程改造的小鼠中，当纳米颗粒传递其mRNA内容物时，免疫细胞会发出红光，研究人员发现，脾脏中5%至6%的树突状细胞成功吸收、打开并处理了纳米颗粒。这种现象在树突状细胞中比在其他免疫细胞中更容易观察到。然后纳米粒子生物降解成安全的副产品。证明新的纳米颗粒能够成功地靶向脾脏的树突状细胞之后，研究人员为其配备了免疫治疗药物，并再次在小鼠身上进行了测试。他们发现，一半的结直肠癌小鼠模型在接受两次注射后长期存活，而接受其他含有免疫治疗药物的纳米颗粒制剂或单独免疫治疗药物治疗后，只有10%至30%的存活率。当幸存的小鼠被给予额外的结直肠癌细胞时，它们都无需额外治疗即可存活，这向研究人员表明，它们的纳米颗粒提供了长期免疫反应，可防止癌症复发。他们还发现，治疗21天后，60%的细胞杀伤T细胞识别并攻击结直肠癌细胞。研究人员在患有黑色素瘤的小鼠模型中发现了类似的反应，其中大约一半的同类型T细胞准备好攻击黑色素瘤细胞。Green说：“纳米颗粒输送系统能够创建一支能够识别癌症相关抗原的T细胞大军。这种新的纳米颗粒输送系统可能会改善传染病疫苗的接种方式，并且也可能为治疗癌症开辟一条新途径。”该研究发表在《PNAS》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1368037.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1368037.htm

运用纳米颗粒和mRNA可能成为遗传性失明的新疗法

运用纳米颗粒和mRNA可能成为遗传性失明的新疗法这项研究今天（2023年1月11日）发表在《科学进展》杂志上。该研究由俄勒冈大学制药科学副教授GauravSahay、俄勒冈州立大学博士生MarcoHerrera-Barrera和俄勒冈健康与科学大学眼科助理教授ReneeRyals领导。科学家们克服了使用脂质纳米颗粒(LNP)携带遗传物质进行视力治疗的主要限制--让它们到达眼睛的后面，即视网膜的位置。脂质是脂肪酸和类似的有机化合物，包括许多天然油和蜡，纳米粒子是尺寸从十亿分之一到十亿分之一米不等的小块材料，信使RNA向细胞传递制造特定蛋白质的指令。在冠状病毒疫苗中，LNP携带的mRNA指示细胞制造一种无害的病毒尖峰蛋白，从而引发身体的免疫反应。作为对遗传性视网膜变性（IRD）导致的视力障碍的治疗，mRNA将指示光感受器细胞，该病是因为基因突变导致制造视力所需的蛋白质出现问题。IRD包括一组严重程度和流行程度不同的疾病，全世界每几千人中就有一人受到影响。科学家们在涉及小鼠和非人灵长类动物的研究中表明，配备有肽的LNP能够穿过眼睛的障碍，到达神经视网膜，在那里光被转化为电信号，大脑将其转换为图像。Sahay说："我们确定了一套新的肽，可以到达眼睛的后面。我们用这些肽充当'邮编'，将携带遗传物质的纳米颗粒送到眼睛内的预定地址。"Herrera-Barrera补充说："我们发现的肽可以作为直接与沉默的RNA、小分子治疗剂相连接的靶向配体，或者作为成像探针。"Sahay和Ryals获得了国家眼科研究所的320万美元资助，继续研究脂质纳米颗粒在治疗遗传性失明方面的前景。他们将领导使用脂质纳米颗粒来提供一种基因编辑工具的研究，这种工具可以删除光感受器细胞中的坏基因，并用功能正确的基因取代它们。这项研究的目的是为目前基因编辑的主要传递方式的局限性开发解决方案：一种被称为腺相关病毒，或AAV的病毒类型。Sahay说："与LNP相比，AAV的包装能力有限，而且它能引起免疫系统反应。它也不能很好地继续表达编辑工具所使用的酶，作为分子剪刀在待编辑的DNA上进行切割。我们希望利用我们迄今为止对LNP的了解来开发一种改进的基因编辑传递系统。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1338761.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1338761.htm

抗击癌症的纳米粒子：与疾病作斗争的新武器

抗击癌症的纳米粒子：与疾病作斗争的新武器"我们的研究有两个创新之处：发现了一个新的治疗靶点和一种新的纳米载体，在选择性地传递免疫疗法和化疗药物方面非常有效，"资深作者、皮特大学药学院制药科学教授、UPMC希尔曼癌症中心调查员SongLi医学博士说。"我对这项研究感到兴奋，因为它具有高度的转化性。我们还不知道我们的方法是否对病人有效，但我们的发现表明有很大的潜力"。含有化疗药物FuOXP和阻断Xkr8表达的新型免疫疗法siRNA的纳米粒子的电子显微镜图像。资料来源：Chen等人，2022年，《自然-纳米技术》，10.1038/s41565-022-01266-2化疗是癌症治疗的支柱，但残留的癌细胞会持续存在并导致肿瘤复发。这个过程涉及一种叫做磷脂酰丝氨酸（PS）的脂质，它通常存在于肿瘤细胞膜的内层，但在化疗药物的作用下会迁移到细胞表面。在表面，PS作为一种免疫抑制剂，保护剩余的癌细胞不受免疫系统的影响。皮特大学的研究人员发现，用化疗药物氟尿嘧啶和奥索铂（FuOXP）进行治疗会导致Xkr8的水平增加，这种蛋白质控制PS在细胞膜上的分布。这一发现表明，阻断Xkr8将阻止癌细胞将PS分流到细胞表面，使免疫细胞能够清除化疗后残留的癌细胞。化疗FuOXP如何导致肿瘤的免疫抑制的拟议策略（图片左侧），但一种阻断一种叫做Xkr8的蛋白质表达的新型免疫疗法可以重新激活免疫系统（图片右侧）。新研究发现，FuOXP导致Xkr8的水平增加，这种蛋白质能将PS重新分配到细胞表面，由于更多的T调节细胞和促进肿瘤的M2巨噬细胞而导致免疫抑制。然而，当研究人员用siRNA阻断Xkr8的表达时，PS仍然在细胞膜的内层，通过提高抗肿瘤的T细胞、M1巨噬细胞和树突状细胞的数量来增强免疫系统。资料来源：Chen等人，2022年，自然-纳米技术，10.1038/s41565-022-01266-2在最近发表在《细胞报告》上的一项独立研究中，皮特大学免疫学助理教授Yi-NanGong博士也发现Xkr8是一个新的治疗目标，可以提高抗肿瘤免疫反应。Li和他的团队设计了被称为短干扰RNA（siRNA）的遗传代码片段，它关闭了特定蛋白质的生产--在这种情况下是Xkr8。在将siRNA和FuOXP一起包装成双效纳米粒子后，下一步是将它们靶向肿瘤。SongLi,M.D.,Ph.D.,皮特大学药学院药物科学教授和UPMC希尔曼癌症中心调查员。纳米粒子通常太大，无法穿过健康组织中完整的血管，但它们可以到达癌细胞，因为肿瘤有时有发育不良的血管，其孔洞允许它们通过。但是这种针对肿瘤的方法是有限的，因为许多人类肿瘤没有足够大的孔让纳米粒子通过。Li说："就像一艘渡船把人们从河的一边运到另一边一样，我们想开发一种机制，让纳米粒子不依靠孔洞就能穿过完整的血管。"为了开发这样的渡船，研究人员用硫酸软骨素和PEG装饰了纳米粒子的表面。这些化合物通过与肿瘤血管和肿瘤细胞上常见的细胞受体结合，延长它们在血液中的停留时间，从而帮助纳米粒子瞄准肿瘤，避开健康组织。荧光显微镜图像显示FuOXP-siRNA纳米颗粒（红色）被小鼠结肠癌细胞有效吸收。细胞核显示为蓝色圆圈。资料来源：Chen等人，2022年，自然-纳米技术，10.1038/s41565-022-01266-2当注射到小鼠体内时，大约10%的纳米颗粒进入了目标肿瘤--比大多数其他纳米载体平台有了明显的改善。以前对已发表的研究的分析发现，平均来说，只有0.7%的纳米粒子剂量到达它们的目标。与单独含有化学药物FuOXP的纳米颗粒相比，双效纳米颗粒极大地减少了免疫抑制PS向细胞表面的迁移。接下来，研究人员在结肠癌和胰腺癌的小鼠模型中测试了他们的平台。与接受安慰剂或FuOXP剂量的动物相比，接受含有FuOXP和siRNA的纳米粒子治疗的动物具有更好的肿瘤微环境，有更多的抗癌T细胞和更少的免疫抑制调节性T细胞。因此，与只接受一种疗法的动物相比，接受siRNA-FuOXP纳米粒子的小鼠显示出肿瘤大小的急剧下降。这项研究还指出了将FuOXP-siRNA纳米粒子与另一种称为检查点抑制剂的免疫疗法相结合的潜力。PD-1等免疫检查点就像免疫系统的刹车，但检查点抑制剂的作用是释放刹车，帮助免疫细胞对抗癌症。研究人员发现，含有或不含siRNA的FuOXP纳米粒子增加了PD-1的表达。但当他们加入一种PD-1抑制剂药物时，这种组合疗法对小鼠的肿瘤生长和生存有了极大的改善。由于他们的目标是将他们的新疗法转化为临床治疗，该团队现在正寻求通过更多的实验来验证他们的发现，并进一步评估潜在的副作用。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1336363.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1336363.htm

首创的mRNA治疗药物可以消灭花生过敏症

首创的mRNA治疗药物可以消灭花生过敏症但是一个重大的突破可能就在眼前，来自加州大学洛杉矶分校（UCLA）的科学家们测试了一种世界上第一种被包装在微小纳米颗粒中的mRNA药物，它不仅逆转了小鼠的花生过敏，还为身体配备了阻止这种常常危及生命的疾病发展所需的微生物工具。研究报告的共同作者、加州大学洛杉矶分校教授安德烈-内尔博士说："就我们所知，mRNA从来没有被用于治疗过敏性疾病。我们的研究已经表明，新的药物平台可以起到平息花生过敏的作用，我们相信它可能对其他过敏原、食品和药物以及自身免疫性疾病有同样的作用。"以COVID-19疫苗为启发，研究小组将mRNA包装在一个纳米粒子内，并将其送到肝脏，在那里指示特定的细胞容忍花生蛋白。研究人员特别关注肝脏，因为它对外来物质具有耐受性，而且它是抗原呈递细胞的所在地，这有助于训练免疫系统容忍外来蛋白质，而不是攻击它们。这种药物建立在该团队2021年的研究之上，该研究看到一种纳米粒子将一种蛋白质片段（被称为表位）输送到肝脏，以减轻小鼠的鸡蛋过敏，2022年，研究人员发现了与花生过敏有关的表位。内尔说："如果你足够幸运地选择了正确的表位，有一种免疫机制会对所有其他片段的反应起到抑制作用，这样一来，你就可以照顾到在疾病中起作用的整个表位群。"与mRNA疫苗编码COVID-19穗状蛋白进行防御的方式类似，这种纳米粒子内包装的mRNA对特定表位进行编码。通过在小鼠身上的几次成功试验，科学家们发现，纳米粒子处理明显提高了动物对花生蛋白的耐受性。研究人员现在有信心他们的治疗方法将在三年内进入临床试验，而且它有可能适用于过敏症，因为mRNA有效载荷可以编码不同种类的表位。他们甚至还在研究是否可以将其用于治疗1型糖尿病。该研究发表在ACSNano杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1352867.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1352867.htm

免疫调节纳米颗粒被发现可长时间有效预防小鼠的关节炎

免疫调节纳米颗粒被发现可长时间有效预防小鼠的关节炎免疫系统是身体对抗疾病的第一道最强的防线，但它有时会变得有点"过度热心"以开始攻击健康细胞和组织。这可能引发一系列的自身免疫性疾病，可以用抑制免疫系统的药物来治疗。但当然，这也会导致其他并发症，如传染病的风险增加。在这项新的研究中，斯克里普斯团队研究了一种技术，该技术只关闭导致自身免疫问题的免疫细胞，而让其他免疫细胞履行其重要职责，抵御真正的健康威胁。一些自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎，是由体内的单一蛋白质引发的，被称为"自我抗原"，而这些是研究的重点。B细胞对特定的抗原--通常是外来抗原，但在自身免疫性疾病的情况下也是自我抗原--产生抗体。如果它们遇到它们所针对的抗原与另一种与称为CD22的受体结合的分子同时出现，它们可以有效地被关闭。因此，斯克里普斯团队设计了同时含有抗原和CD22结合分子的纳米粒子。这些纳米颗粒还含有雷帕霉素，这是一种刺激调节性T细胞（Tregs）产生的药物，顾名思义，它可以抑制可能会变坏的其他免疫细胞。所有这些成分加在一起有助于纳米粒子对抗来自特定B和T细胞的自身免疫反应，而不需要完全关闭免疫系统。该团队在小鼠身上测试了纳米粒子疗法。首先，他们证明它能够阻止动物的免疫系统对一种叫做卵清蛋白的蛋白质发动攻击，这种蛋白通常会引发强烈的反应。然后，他们对一种自身免疫性疾病进行了测试，小鼠通过攻击一种叫做GPI的自我抗原而被设计成容易患关节炎。研究人员在小鼠三周大时就用纳米粒子治疗，让它们的免疫系统容忍GPI。结果显示，该疗法大大推迟了关节炎的发病时间，通常在没有治疗的情况下，关节炎的症状会在几周后开始出现。更令人鼓舞的是，三分之一接受治疗的小鼠在实验结束300天后仍然没有显示出关节炎的迹象，这已经是小鼠寿命的很大一部分。更仔细的检查显示，这种治疗方案正在如愿发挥作用。小鼠大大减少了抗GPI抗体的产生，体内还拥有更多的调节性T细胞(Treg)群。该研究的资深作者JamesPaulson说："在这个早期示范中，我们能够'治愈'这些动物中的三分之一，而且我认为有可能将我们的纳米粒子与其他免疫调节剂治疗相结合，使其更加有效。所以这将是我们的下一步--以及展示我们的技术对其他由对自我抗原的不需要的免疫反应引起的自身免疫性疾病。"这项研究发表在ACSNano杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1334385.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1334385.htm