康奈尔大学的研究揭示了细胞如何防止有害的额外DNA复制

康奈尔大学的研究揭示了细胞如何防止有害的额外DNA复制人类和所有其他高等生物的细胞采用了一个复杂的检查点和许可蛋白系统，以保证其基因组在分裂前的准确复制。在准备细胞分裂时，许可蛋白与DNA中的特定位置结合，将它们标记为复制起源。按照目前的理解，细胞周期的DNA合成阶段只在这些指定的地点启动复制，而且只启动一次。不过，该模型缺少一个关键点。高级作者、威尔康奈尔医学院细胞和发育生物学约瑟夫-欣西教授托比亚斯-迈耶博士说："允许这种许可发生的同一因素只有在这些复制起源启动后才会被降解。原则上，细胞可以将这些许可机器加载到已经复制的DNA上，因此得到的不是两个副本，而是该段DNA的三个或四个副本，而这些细胞将有望失去基因组的完整性并死亡或变成癌症。"弄清楚细胞如何避免这种命运一直是很棘手的。第一作者NalinRatnayeke说："我们需要研究细胞周期的DNA合成阶段的最初几分钟的事件，所以这是一个非常短暂的时期，"他是一名研究生，在斯坦福大学和威尔康奈尔医学院Meyer博士的实验室从事这个项目。该实验室于2020年迁至威尔康奈尔医学院。为了解决这个困难的实验问题，Ratnayeke使用计算机辅助显微镜同时监测数以千计的生长细胞，捕捉正在复制的细胞并分析其许可和复制因子的活动。这项工作显示，一个著名的许可因子，CDT1，不仅许可一段DNA成为复制原点，而且还充当DNA复制的制动器，阻止一种叫做CMG螺旋酶的重要复制酶发挥作用。为了开始合成DNA，细胞的酶必须首先分解CDT1。Ratnayeke表示："之前认为的协调这种从细胞周期的许可阶段向细胞周期的发射阶段过渡的机制取决于抑制许可因子，而我们新发现的机制实际上是相反的......许可因子CDT1本身正在阻止DNA合成的进展。"为了证实他们的结果，科学家们与英国剑桥医学研究委员会的同事合作，他们发现抑制机制可以在一个简化的系统中重现，该系统在试管中用纯化的成分再现整个DNA合成过程。Meyer博士说："这使我们能够重组DNA合成的所有组件，并证明CMG螺旋酶被CDT1直接抑制。"他也是威尔康奈尔医学院的生物化学教授和桑德拉和爱德华-梅耶癌症中心的成员。因为复制许可的失败可以杀死细胞或使其发生癌变，该结果提供了对细胞健康和疾病的新理解。"Ratnayeke说："未来的工作是从机理上确定Cdt1的抑制是怎么回事，这将使人们更深入地了解CMG螺旋酶如何发挥作用的生物物理学，并将确定这一复合体的特定区域，可以使用药物作为目标。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1346467.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1346467.htm

科学家发现表观遗传学钥匙 揭开常见致命癌症的神秘面纱

科学家发现表观遗传学钥匙揭开常见致命癌症的神秘面纱但SOX9也有阴暗的一面，因为它与全球一些最致命的癌症有关，如肺癌、皮肤癌、头颈癌和骨癌。就皮肤而言，某些异常的成体表皮干细胞可能会意外地激活SOX9，不管它们选择的是哪种途径--而且永远不会关闭，从而启动一个最终激活癌基因的过程。科学家们从未完全理解这种注定的结果是如何在分子水平上发生的。但现在，洛克菲勒研究人员揭示了这一恶性转折背后的机制。原来，SOX9属于一类特殊的蛋白质，能够控制遗传信息从DNA到mRNA的传递。这意味着它有能力撬开遗传物质的密封袋，与其中先前沉默的基因结合，并激活它们。他们将研究结果发表在《自然-细胞生物学》（NatureCellBiology）杂志上。罗宾-切默斯-纽斯汀哺乳动物细胞生物学与发育实验室负责人伊莱恩-福克斯说："我们的发现为了解癌症如何破坏干细胞精心调整的决策过程，从而使其无法制造正常组织提供了新的见解。它还揭示了作为潜在治疗靶点的新的SOX9激活基因"。基因表达的稀有钥匙我们的基因组并不是一本打开的书。事实上，它更像是一个图书馆，里面藏着几十亿本书，但大部分都被锁起来了--大部分遗传物质实际上都沉寂在非编码的、被组蛋白紧密结合的DNA包中，处于封闭状态。DNA和组蛋白共同构成了所谓的封闭染色质。转录蛋白或转录因子无法访问被包裹在这种封闭物质中的基因，而这些转录蛋白或转录因子可以帮助表达其中的基因。表皮中由SOX9诱导的类似基底细胞癌的病变（绿色）。红色为异常分化，蓝色为细胞核。图片来源：杨义浩，富克斯实验室但有一些罕见的关键因素并不只是转录因子。这些"先锋因子"可以打开这些基因包。它们拥有窥视封闭染色质内部并识别其中结合位点的超能力。然后，它们会招募其他转录因子，帮助它们撬开封闭的染色质，并与核糖体上的受体位点结合，从而对染色质进行重新编程，激活新基因。这通常发生在发育的早期阶段，此时干细胞的命运尚未确定。在成人皮肤中，SOX9通常与维持成人毛囊干细胞的身份有关。在成人表皮干细胞中，它通常受到抑制。但基底细胞和鳞状细胞癌的情况并非如此。该研究的第一作者杨一浩说："在疾病背景下，SOX9在成体表皮干细胞中被重新激活。"这一过程如何逐步展开一直是未知数。"体外重编程发生得非常快--不到48小时。在如此短的时间窗口内，很难很好地解决事件发生的顺序问题。SOX9交换为了找出答案，研究人员设计了含有SOX9拷贝的小鼠，当给小鼠喂食强力霉素（一种诱导转基因SOX9的药物）时，SOX9拷贝可以在小鼠的成体表皮干细胞中被激活。福克斯解释说："在成体组织中，胚胎发生时很容易做出的选择会被严格抑制，这样成体干细胞就会坚持完成其专门任务。"然而，释放SOX9被证明是一个强有力的影响因素，可逐步将表皮干细胞重编程为新的命运。杨说："仅通过表达单一的SOX9转录因子，我们就能在第六周诱导出基底细胞癌样结构。到第12周时，我们开始看到类似人类基底细胞癌的病变。"与此同时，他们还跟踪了幕后的表观遗传过程。在头两周，SOX9关闭了表皮干细胞基因。它们逆转了正常状态，开始开启毛囊干细胞基因。研究人员在寻找机制时发现，为了实现这种命运转换，SOX9从活跃的表皮基因中劫持了核机制，并将这些偷来的设备带到了沉默的毛囊基因中。然后，它又利用其他转录因子撬开封闭的染色质，与其中的沉默基因结合，开启它们。福克斯说："当SOX9不能被调控时，干细胞就不能制造毛发，而是不断增殖并激活几种新的转录因子，最终导致基底细胞癌状态。"杨说，这种复杂的身份来回转换之所以可能，是因为SOX9是一种先驱因子。只有先驱因子才有能力进入封闭的染色质。由于SOX9在全球许多最致命的癌症中过于活跃，研究人员希望找到干预它在这些细胞增殖中的作用的方法。Fuchs说："通过确定SOX9的相互作用蛋白及其靶基因在恶性肿瘤过程中的变化，我们希望能在发现治疗这些癌症的新药靶点方面取得进展。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1375475.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1375475.htm

表观遗传学的 "重启 "逆转了小鼠的衰老 可以延长寿命

表观遗传学的"重启"逆转了小鼠的衰老可以延长寿命我们的基因组包含我们完整的DNA蓝图，它存在于我们身体的每一个细胞中。但这并不是全部--还有一层信息，被称为表观基因组，位于上面，控制着不同类型的细胞中哪些基因被开启和关闭。就好像我们身体里的每个细胞都在按照相同的操作手册（基因组）工作，但表观基因组就像一个目录，引导不同的细胞进入不同的章节（基因）。毕竟，肺部细胞与心脏细胞需要非常不同的指令。环境和生活方式因素，如饮食、运动，甚至童年经历，都可能在我们的一生中改变表观遗传学的表达。表观遗传学的变化与生物衰老的速度有关，但它们是否推动了衰老的症状或本身就是一种症状仍不清楚。对于这项新的研究，哈佛大学的研究人员在小鼠身上进行了实验以找出答案。利用一个名为"表观基因组诱导性变化"（ICE）的系统，研究小组加快了小鼠体内DNA损伤和修复的自然过程，以检查这是否也加速了衰老症状。在哺乳动物细胞中，我们的染色体每分钟经历多达一百万次的DNA断裂，而表观遗传因子在返回其原始位置之前会非常迅速地协调修复。该团队设计了小鼠，其经历DNA断裂的速度比正常速度快三倍。随着时间的推移，他们发现表观遗传因子变得更加"心不在焉"，在修复DNA断裂后不会返回原处，导致表观遗传组变得杂乱。果然，到了6个月大时，小鼠显示出衰老的身体迹象，与同龄的未编辑小鼠相比，它们的健康状况似乎差了很多。科学家们说，他们以此证实了表观基因组在衰老中的作用。下一步是测试我们是否能对此做些什么，因此该团队实施了一种由三个基因组成的基因治疗鸡尾酒，称为Oct4、Sox2和KLF4。这些基因在干细胞中很活跃，在之前的工作中，该团队发现它们可以用来恢复患有老年性青光眼的小鼠的视力。在这种情况下，ICE小鼠的衰老生物标志物急剧减少。他们的表观基因组变得无序，使他们的组织和器官恢复到更年轻的状态。该研究的资深作者大卫-辛克莱说："这就像重新启动一台故障的计算机。"[它]启动了一个表观遗传程序，导致细胞恢复它们年轻时的表观遗传信息，区别在于这是一次永久性的重置。"该团队说，这一发现有可能是巨大的。通过解决衰老本身，许多由这个自然过程产生的疾病可以得到更有效的治疗。"如果正确的话，这意味着癌症、糖尿病和阿尔茨海默氏症可能有相同的根本原因，可以通过单一的治疗方法逆转来治疗或治愈与年龄有关的疾病，"辛克莱尔在Twitter上发布。虽然在实现这样的崇高目标之前还有很多研究要做，但工作已经在进行中。一篇尚未经过同行评审的预印本论文对老年小鼠系统地施用相同的基因治疗鸡尾酒，其年龄相当于人类的77岁。这些小鼠的寿命比未经治疗的小鼠长9%。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1339405.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1339405.htm

遗传学研究揭示了美丽的日本珍珠牡蛎背后的“分子指纹”

遗传学研究揭示了美丽的日本珍珠牡蛎背后的“分子指纹”现在，研究人员已经构建了一个高质量的、染色体规模的珍珠牡蛎基因组，他们希望可以用它来寻找有弹性的品系。这项研究是由冲绳科学与技术研究所（OIST）的科学家与其他一些研究机构合作进行的，包括K.MIKIMOTO&CO.,LTD、珍珠研究所和日本水产研究与教育机构，最近发表在DNA研究杂志上。"建立基因组是非常重要的，"两位第一作者之一，OIST海洋基因组学部门的工作人员科学家竹内嵩博士说。"基因组是一个生物体的全套基因--其中许多是生存所必需的。有了完整的基因序列，我们可以做许多实验，并回答围绕免疫和珍珠如何形成的问题。"2012年，竹内博士和他的合作者发表了日本珍珠牡蛎（Pinctadafucata）的基因组草案，这是第一批组装的软体动物基因组之一。他们继续进行基因组测序，以建立一个更高质量的、染色体规模的基因组装配。牡蛎的基因组由14对染色体组成，从父母双方各继承了一套。每对染色体的两条染色体携带几乎相同的基因，但如果多样化的基因组合有利于它们的生存，就会有细微的差别。传统上，当一个基因组被测序时，研究人员将这对染色体合并在一起。这对实验室动物很有效，因为它们的一对染色体之间通常有几乎相同的遗传信息。但是对于野生动物来说，一对染色体之间存在相当数量的基因变异，这种方法会导致信息的损失。在这项研究中，研究人员决定在对基因组测序时不合并染色体。相反，他们对两套染色体进行了测序--这是一种非常不常见的方法。事实上，这可能是第一个专注于海洋无脊椎动物的研究，使用这种方法。由于珍珠牡蛎有14对染色体，因此它们总共有28条，OIST的研究人员藤江学和真弓川满使用最先进的技术对基因组进行了排序。另一位第一作者，前OIST生态和进化基因组学算法的博士后学者、现任职于东京大学的铃木义彦博士和竹内博士重建了所有28条染色体，并发现了一对染色体--第9对染色体之间的关键差异。值得注意的是，这些基因中有许多都与免疫力有关。"一对染色体上的不同基因是一个重要的发现，因为这些蛋白质可以识别不同类型的传染病，"竹内博士说。他指出，当动物被养殖时，往往有一个品系有更高的存活率或产生更漂亮的珍珠。养殖者往往用这种品系繁殖两只动物，但这导致了近亲繁殖，减少了遗传多样性。研究人员发现，在连续三个近亲繁殖周期后，遗传多样性明显减少。如果这种多样性减少发生在与免疫力有关的基因的染色体区域，就会影响动物的免疫力。因此，保持水产养殖种群的基因组多样性是很重要的。这项研究得到了生物导向技术研究促进机构项目的资助，这是一个关于下一代技术先进研究和开发的特别计划项目。渡边修吾教授（北里大学客座教授，东京大学名誉教授）的评论：130年前，日本的御木本幸吉在世界范围内首次开发了养殖珍珠。即使在今天，它们仍然是日本生产的第二大出口海产品，仅次于扇贝。然而，日本珍珠养殖的历史一直是与养殖环境中的疾病作斗争。1996年出现的红色变色病造成的损害特别严重。日本的养殖珍珠的产量已经明显下降。近年来，由于病毒引起的疾病的传播，珍珠养殖业再次面临重大问题。虽然疾病的原因和对策的细节尚未确定，但有学者指出，日本的珍珠养殖业可能由于近亲繁殖具有优良性状的珍珠牡蛎而导致基因退化，从而难以应对各种环境变化和病原体的出现。这项研究的结果揭示了日本珍珠养殖的这一隐忧，并具有重要的工业意义。此外，许多参与免疫系统的基因也已被确定。这也为珍珠形成之谜本身提供了启示，即为什么珍珠牡蛎可以形成珍珠层以应对外部引入的异物。由日本珍珠牡蛎生产的Akoya珍珠以其独特和优雅的光泽吸引了来自世界各地的人们，这在其他珍珠牡蛎品种生产的珍珠中是看不到的。本研究有望成为对这一特性进行遗传阐释的开始。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1335783.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1335783.htm

密苏里大学研究人员的遗传学新发现有助于确定猫的首次驯化时间

密苏里大学研究人员的遗传学新发现有助于确定猫的首次驯化时间密苏里大学的一项新研究发现，人类这种生活方式的转变首次驯化了猫，随着人类开始环游世界，他们把新的猫科动物朋友带在身边。猫科动物遗传学家、马里兰大学兽医学院Gilbreath-McLorn比较医学捐赠教授LeslieA.Lyons收集并分析了新月沃土地区及其周边地区以及整个欧洲、亚洲和非洲的猫的DNA，比较了近200种不同的遗传标记。"我们研究的DNA主要标记之一的变异速度非常快，为我们提供了关于最近的猫群和过去几百年的品种发展的线索，"McLorn说。"我们研究的另一个关键DNA标记是单核苷酸多态性，这是遍布整个基因组的基于单项的变化，给我们提供了关于它们几千年前古老历史的线索。通过研究和比较这两种标记，我们可以开始拼凑猫的进化故事。"LeslieA.Lyons和ThomasJuba测试了来自世界各地的样本。从紫色标示的国家测试的样本与紫色标示的其他国家有相似的特征，而从绿色标示的国家测试的样本与绿色标示的其他国家有相似的特征。Lyons补充说，虽然马和牛在不同时期在世界不同地区经历了由人类引起的各种驯化事件，但她在研究中对猫科动物遗传学的分析有力地支持了这样的理论：猫很可能只在新月沃土地区被首次驯化，然后随人类迁移到世界各地。在猫科动物的基因一代代传给小猫后，例如西欧的猫的基因构成现在与东南亚的猫相差甚远，这一过程被称为'隔离'。"我们实际上可以把猫称为半驯化的猫，因为如果我们把它们放生到野外，它们很可能仍然会猎杀小动物，并且由于它们的自然行为，能够自己生存和繁衍，"Lyons说。"与狗和其他被驯化的动物不同，我们在驯化过程中并没有真正改变猫的行为，所以猫再次证明是一种特殊的动物。"研究猫科动物遗传学30多年的Lyons说，像这样的研究也支持她更广泛的研究目标，即用猫作为生物医学模型来研究影响猫和人的遗传疾病，如多囊肾病、失明和侏儒症。"比较遗传学和精准医学在'一个健康'的概念中起着关键作用，这意味着我们为研究猫的遗传疾病的原因或如何治疗它们的疾病所做的任何事情，有朝一日对治疗人类的相同疾病都是有用的，"Lyons说。"我正在建立遗传工具，遗传资源，最终帮助改善猫的健康。在建立这些工具时，重要的是要获得有代表性的样本，了解全世界猫咪的遗传多样性，这样我们的遗传工具箱才能对帮助全球的猫咪有用，而不仅仅是在某个特定的地区。"在她的职业生涯中，Lyons与养猫人和研究合作者合作，开发了全面的猫科动物DNA数据库，科学界可以从中受益，包括对世界各地的猫科动物进行基因组测序。在2021年的一项研究中，Lyons及其同事发现，猫的基因组结构与人类的相似程度几乎超过了其他任何非灵长类哺乳动物。"我们的努力已经帮助阻止了世界各地的遗传性疾病的迁移和传递，其中一个例子是多囊肾病，因为当我们在2004年首次推出对它的基因测试时，38%的波斯猫患有这种疾病，现在，由于我们的努力，这一比例已经明显下降，我们的总体目标是在未来的道路上根除猫咪的遗传疾病。"目前，唯一可行的多囊肾病治疗方法有不健康的副作用，包括肝衰竭。Lyons目前正在与加州大学圣巴巴拉分校的研究人员合作，为那些患有这种疾病的人开发一种基于饮食的治疗试验。"如果这些试验是成功的，我们也许可以让人类尝试一下，作为一种更自然、更健康的选择，而不是服用一种可能导致肝衰竭或其他健康问题的药物，"Lyons说。"我们的努力将继续提供帮助，能成为其中的一员感觉很好。"论文《随机繁殖的猫的遗传学支持猫驯化的摇篮在近东》最近发表在《遗传学》上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1337209.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1337209.htm

影响多达21.6万项研究：流行的遗传学方法被发现存在严重缺陷

影响多达21.6万项研究：流行的遗传学方法被发现存在严重缺陷根据瑞典隆德大学的最新研究，人口遗传学中最常用的分析方法存在很大的缺陷。这可能造成了不正确的结果和对种族和遗传关系的误解。该方法已被用于数十万项研究，影响了医学遗传学甚至是商业血统测试的结果。这些发现最近发表在《科学报告》杂志上。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1320105.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1320105.htm