新研究发现蛋白质p62有助于预防老年痴呆症

新研究发现蛋白质p62有助于预防老年痴呆症细胞利用选择性自噬或不需要的蛋白质的自我降解来维持细胞的平衡。这一过程由自噬受体控制，它介导选择一种目标蛋白，随后被“清除”。据悉，Tau蛋白在大脑神经元的内部结构中起着至关重要的作用，在痴呆症和阿尔茨海默氏病等疾病中，Tau蛋白在神经元内异常积累。这种超磷酸化的tau蛋白（或tau低聚物）在痴呆症患者大脑中的积累导致了神经纤维缠结(NFTs)的产生并最终导致神经元的细胞死亡进而导致该疾病的渐进性神经退行性症状。虽然tau蛋白可能被选择性自噬降解，但其发生的具体机制尚不清楚。不过来自日本国家量子科学与技术研究所的专家最近进行的研究表明，一个特定的基因--p62基因--在tau齐聚体的选择性自噬中发挥了关键作用。相关研究报告已发表在《AgingCell》上。以往的研究报告称，tau蛋白的异常积累可能通过p62受体蛋白（它是一种选择性的自噬受体蛋白）被自噬途径选择性地抑制。MaikoOno指出：“这种蛋白质的泛素结合能力有助于识别有毒的蛋白质聚集物（如tau齐聚体），然后它们可以被细胞过程和细胞器降解。”然而这项研究的新颖之处在于在一个活体模型中证明了p62的“神经保护”作用，这在以前是从未做过的。据悉，他们使用了痴呆症的小鼠模型。其中一组小鼠的p62基因已被删除（或敲除），因此它们不表达p62受体蛋白。在使用免疫染色和比较生物化学分析研究这些小鼠的大脑时，研究人员们发现了一个有趣的情况。在海马--跟记忆有关的大脑区域--和脑干--协调身体的呼吸、心跳、血压和其他自愿过程--发现了p62基因敲除(KO)小鼠的神经毒性tau蛋白聚集。当我们考虑到这一点及痴呆症的症状--包括记忆丧失、混乱和情绪变化，这些发现是非常有意义的。核磁共振扫描显示，p62KO小鼠的海马体已经退化（萎缩）和发炎。对其大脑的尸检评估显示其海马区的神经元损失更大。进一步的免疫荧光研究表明，异常的tau物种聚集可以引起细胞毒性，进而导致p62KO小鼠的炎症和神经元的细胞死亡。具体而言，低聚体tau在p62KO小鼠的大脑中积累更多。总的来说，这项研究的结果证明，通过消除并因此防止低聚体tau物种在大脑中的聚集，p62在痴呆症模型中发挥了神经保护作用。当世界各地的研究人员正在试图开发治疗痴呆症和其他相关神经退行性疾病的药物时，这项研究的结果将对提供准确针对tau寡聚物的证据具有重要意义。由于全球老龄人口每年都在增加，因此，开发减缓各种神经退行性疾病的发病和进展的方法的需求也在扩大。这项研究为解决这一需求提供了一个积极的步骤。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1305699.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1305699.htm

揭开细胞动力源的秘密：科学家们揭开了线粒体的蛋白质图谱

揭开细胞动力源的秘密：科学家们揭开了线粒体的蛋白质图谱线粒体是细胞的"动力室"，在生物体的能量生产中发挥着关键作用，并参与各种代谢和信号过程。来自波恩大学医院和弗莱堡大学的研究人员现在已经对线粒体内的蛋白质组织有了系统的了解。线粒体的蛋白质图谱为进一步探索这些细胞动力源的功能奠定了重要基础，并对疾病的理解产生了影响。这项新研究最近发表在著名的《自然》杂志上。线粒体是细胞的重要组成部分，被一层双膜所包围，将它们与细胞的其他部分分开。它们产生维持这些活动所需的大部分能量。除了能量生产，线粒体在新陈代谢和信号传递中发挥着关键作用，作为炎症过程和程序性细胞死亡的表面。从线粒体进入门移除被捕蛋白质的质量控制机制的模型。资料来源：Schulte等人，2023年《自然》杂志线粒体的缺陷导致了许多疾病，尤其是神经系统的疾病。因此，对线粒体过程的分子理解对基础医学研究具有最重要的意义。细胞中的分子工作者通常是蛋白质。线粒体可以包含大约1000个或更多不同的蛋白质。为了执行功能，这些分子中的几个经常一起工作，形成一个蛋白质机器，也称为蛋白质复合物。蛋白质还在分子过程的执行和调节中相互作用。然而，人们对线粒体蛋白质在这种复合体中的组织结构知之甚少。英国广播公司的托马斯-贝克尔教授和法比安-登-布拉夫博士的研究小组与弗莱堡大学的贝恩德-法克勒教授、乌韦-舒尔特博士和尼古拉斯-普凡纳教授的研究小组一起，创建了一个蛋白质复合物中蛋白质组织的高分辨率图像，称为MitCOM。这涉及一种被称为复合体分析的特殊方法，以前所未有的分辨率记录单个蛋白质的指纹。MitCOM揭示了来自面包酵母的90%以上的线粒体蛋白在蛋白质复合物中的组织。这使得新的蛋白质-蛋白质相互作用和蛋白质复合体的鉴定成为可能--这对进一步的研究非常重要。UKB的研究人员与合作研究中心1218"线粒体对细胞功能的调节"项目合作，展示了这一数据集如何被用来阐明新的过程。线粒体从细胞的液体部分（称为细胞膜）输入99%的蛋白质。在这个过程中，一种被称为TOM复合体的机制使这些蛋白质通过膜被吸收到线粒体中。然而，当蛋白质在运输过程中被卡住时，它们是如何从TOM复合体中移除的，这一点在很大程度上还不清楚。为了阐明这一点，Becker教授和denBrave博士领导的团队使用了MitCOM数据集的信息。结果表明，非输入的蛋白质被专门标记为细胞降解。博士生ArushiGupta的研究进一步揭示了这些被标记的蛋白质随后被定向降解的途径。了解这些过程很重要，因为蛋白质输入的缺陷可能导致细胞损伤和神经系统疾病。"我们研究中的例子证明了MitCOM数据集在阐明新机制和途径方面的巨大潜力。因此，这个蛋白质地图代表了进一步研究的重要信息来源，它将帮助我们了解细胞动力源的功能和起源，"UKB生物化学和分子生物学研究所所长贝克尔教授说。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1348957.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1348957.htm

DeepMind最新AlphaFold模型有助于新药研发

DeepMind最新AlphaFold模型有助于新药研发实验室的工作仍在继续。今天，DeepMind透露，最新版本的AlphaFold（AlphaFold2的后继者）可以对蛋白质数据库（世界上最大的生物分子开放获取数据库）中的几乎所有分子生成预测。据DeepMind博客上的一篇文章称，专注于药物发现的DeepMind衍生公司IsomorphicLabs已经将新的AlphaFold模型应用于治疗药物设计，帮助表征对治疗疾病很重要的不同类型的分子结构。新的AlphaFold的功能超出了蛋白质预测的范围。DeepMind声称，该模型还可以准确预测配体的结构-与“受体”蛋白结合并导致细胞通讯方式发生变化的分子）以及核酸（包含关键遗传信息的分子）和翻译后修饰（化学修饰）的结构。蛋白质产生后发生的变化。DeepMind指出，预测蛋白质配体结构可以成为药物发现的有用工具，因为它可以帮助科学家识别和设计可能成为药物的新分子。目前，药物研究人员使用称为“对接方法”的计算机模拟来确定蛋白质和配体如何相互作用。对接方法需要指定参考蛋白质结构以及该结构上配体结合的建议位置。然而，使用最新的AlphaFold，无需使用参考蛋白质结构或建议位置。该模型可以预测以前尚未“结构表征”的蛋白质，同时模拟蛋白质和核酸如何与其他分子相互作用——DeepMind表示，目前的对接方法无法实现这种建模水平。DeepMind在博文中写道：“早期分析还表明，我们的模型在一些与药物发现相关的蛋白质结构预测问题（例如抗体结合）上远远优于（上一代）AlphaFold。我们的模型在性能上的巨大飞跃表明人工智能具有极大增强对构成人体的分子机器的科学理解的潜力。”不过，最新的AlphaFold并不完美。DeepMind和IsomorphicLabs的研究人员在一份详细介绍该系统优势和局限性的白皮书中透露，该系统无法达到预测RNA分子（人体内携带制造蛋白质指令的分子）结构的一流方法。毫无疑问，DeepMind和IsomorphicLabs都在努力解决这个问题。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1393483.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1393483.htm

细胞生长的关键调节器被科学家破译

细胞生长的关键调节器被科学家破译这一结构的发现使人们更好地了解了细胞如何感知营养水平以控制其生长。这项研究最近发表在《自然》杂志上。从酵母到人类，mTOR蛋白（哺乳动物雷帕霉素的目标）是细胞生长的核心控制器。这种蛋白质对环境线索（如营养物质和激素）做出反应，并控制几个关键的细胞功能，如蛋白质和脂质的合成，线粒体的能量生产，以及细胞结构组织。mTOR活动的中断是许多疾病的根源，包括糖尿病、肥胖、癫痫和几种类型的癌症。同一个复合体中的两种对立功能UNIGE理学院分子和细胞生物学系教授、国家化学生物学研究能力中心主任RobbieLoewith的实验室对mTOR的调控感兴趣，特别是SEA复合体，它是营养物质的直接传感器，控制mTOR的活性。SEA复合物由八个蛋白质组成。SEA复合体的一部分（SEACIT）参与抑制mTOR的活性，而另一部分（SEACAT）则参与其激活。在没有营养物质的情况下，mTOR蛋白被SEACIT亚复合体阻断，细胞生长因此被阻止。相反，在有营养物质的情况下，SEACAT亚复合物被认为会抑制SEACIT亚复合物，后者不能再阻断mTOR蛋白。然后中央控制器可以在细胞生长中发挥其激活作用，例如，刺激蛋白质和脂质的生产。SEACAT如何调控SEACIT仍不为人所知。确定结构以了解功能为了确定SEA复合物的蛋白质之间的相互作用，从而更好地了解它们如何工作，研究人员着手确定这一复合物的结构。在将SEA复合物与细胞中的所有其他成分进行生化分离后，科学家们利用UNIGE、UNIL和EPFL的Dubochet成像中心的技术，通过低温电子显微镜（cryo-EM）获得其分子结构。分子和细胞生物学系的研究员、该研究的第一作者LucasTafur解释说："通过在-180°C下快速冷冻样品，低温电子显微镜可以获得蛋白质在其原始状态下的结构，即其功能性的三维形式。"SEACAT是必要的，但不是充分的随后研究人员在实验室中测试了该复合物不同组成部分的生化活动。尽管SEACAT亚复合物处于活跃状态（如在营养物质存在的情况下），但他们观察到，SEACIT亚复合物仍具有活性，能够阻断mTOR。''这个结果非常出乎意料，因为SEACAT长期以来被描述为SEACIT的直接抑制剂。因此，我们预计SEACIT在活性SEACAT的存在下是不活跃的。我们的结果显示，SEACAT更多的是作为招募其他调节蛋白的支架，因此，它的存在对于抑制SEACIT是必要的，但不是充分的，"该研究的最后一位作者RobbieLoewith解释说。"获得SEA复合物的结构可以突出mTOR调节级联中的缺失环节。当然，我们现在需要确定与这一复合体相关的尚不为人知的伙伴，这些新的因素可能被证明是mTOR活动加剧的肿瘤的治疗目标。"LucasTafur总结道。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1334839.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1334839.htm

MIT研究人员发现冠状病毒离子通道 可能有助于产生新的抗病毒疗法

MIT研究人员发现冠状病毒离子通道可能有助于产生新的抗病毒疗法了解SARS-CoV-2E通道该通道可转运质子和钙离子，诱导受感染细胞发起炎症反应，从而破坏组织并导致COVID-19的症状。麻省理工学院的化学家们现在发现了这种通道"开放"状态的结构，它允许离子通过。这一结构与同一实验室在2020年报告的"关闭"状态结构相结合，可以帮助科学家弄清是什么触发了通道的打开和关闭。这些结构还能指导研究人员开发出阻断该通道并有助于预防炎症的抗病毒药物。麻省理工学院的化学家发现，作为离子通道的SARS-CoV-2E蛋白在关闭状态时底部有一个宽阔的开口，而在打开状态时开口较窄。图片来源：研究人员、麻省理工学院新闻和iStock提供研究进展E通道是一个抗病毒药物靶点。麻省理工学院化学教授、该研究的资深作者洪梅（MeiHong）说："如果你能阻止通道向细胞质输送钙，那么你就有办法减少病毒的细胞毒性作用。"麻省理工学院博士后若昂-梅德罗斯-席尔瓦（JoaoMedeiros-Silva）是这项研究的第一作者，研究报告最近发表在《科学进展》（ScienceAdvances）杂志上。麻省理工学院博士后奥雷利奥-德雷格尼（AurelioDregni）和段普（PuDuan）以及研究生诺亚-索姆伯格（NoahSomberg）也是这篇论文的作者。洪在研究嵌入细胞膜的蛋白质结构方面有着丰富的经验，因此当2020年COVID-19大流行开始时，她把注意力转向了冠状病毒E通道。当SARS-CoV-2感染细胞时，E通道会嵌入环绕细胞器（ER-Golgiintermediatecompartment，ERGIC）的膜内。ERGIC内部有高浓度的质子和钙离子，E通道将其转运出ERGIC，进入细胞质。质子和钙离子的流入会形成被称为炎性体的多蛋白复合物，从而诱发炎症。揭示原子级结构为了研究离子通道等膜嵌入蛋白，洪开发了利用核磁共振（NMR）光谱揭示这些蛋白原子级结构的技术。在之前的工作中，她的实验室利用这些技术发现了一种被称为M2质子通道的流感蛋白的结构，这种蛋白与冠状病毒E蛋白一样，由多个螺旋蛋白束组成。在流感大流行初期，洪的实验室利用核磁共振分析了冠状病毒E通道在中性pH值下的结构。结果结构于2020年公布，由五个螺旋紧紧捆绑在一起，似乎是通道的闭合状态。洪说："到2020年，我们已经掌握了所有核磁共振技术，可以解决膜中这种α-螺旋束的结构问题，因此我们能够在大约六个月内解决封闭的E结构问题。"确定封闭结构后，研究人员就着手确定通道开放状态的结构。为了诱导通道形成开放构象，研究人员将其暴露在酸性更强、钙离子水平更高的环境中。他们发现，在这些条件下，通道的顶部开口（即延伸到ERGIC的部分）变得更宽，并被水分子包裹。这种水涂层使通道更容易让离子进入。孔口还含有亲水性侧链的氨基酸，这些侧链悬挂在通道上，有助于吸引带正电荷的离子。通道动力学与药物开发研究人员还发现，封闭通道的顶部开口很窄，底部开口较宽，而开放状态则相反：顶部较宽，底部较窄。底部开口还含有亲水性氨基酸，有助于吸引离子通过通道中间狭窄的"疏水门"，使离子最终进入细胞质。在疏水门附近，研究人员还发现了一条紧密的"带子"，它由三份苯丙氨酸组成，苯丙氨酸是一种带有芳香族侧链的氨基酸。根据这些苯丙氨酸的排列方式，侧链既可以伸入通道阻塞通道，也可以打开通道让离子通过。这三个间隔规则的苯丙氨酸残基的侧链构象在调节封闭和开放状态方面起着重要作用。未来研究方向：抗病毒疗法的潜力以前的研究表明，当SARS-CoV-2病毒发生变异，不再产生E通道时，病毒产生的炎症会大大减少，对宿主细胞造成的损害也会降低。目前，洪正在与加州大学旧金山分校的合作者一起开发能与E通道结合并阻止离子通过E通道的分子，希望研制出能减轻SARS-CoV-2所产生炎症的抗病毒药物。她的实验室还计划研究SARS-CoV-2的后续变体中的突变如何影响E通道的结构和功能。在Omicron变体中，孔开口处的一个亲水性或极性氨基酸突变为一种叫做异亮氨酸的疏水性氨基酸。洪说："Omicron的E变体是我们下一步要研究的内容。我们可以制作一个突变体，看看极性网络的破坏如何改变这种蛋白质的结构和动态方面。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1396091.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1396091.htm

海参可能有助于预防 2 型糖尿病及其并发症

海参可能有助于预防2型糖尿病及其并发症之前对海参的研究发现，它们可以稀释血液、降低血压，并具有抗炎、抗氧化、抗癌和伤口愈合的特性。现在，南澳大利亚大学的研究人员探索海参中的活性成分与预防2型糖尿病之间的关系。当蛋白质和/或脂肪在称为糖化的过程中与血液中的糖结合时，它们会产生有害的晚期糖化终产物(AGE)。高水平的AGEs与心脏病、肾衰竭和阿尔茨海默病有关。糖尿病患者产生过多AGEs的风险更高，AGEs会在体内累积。“我们知道AGEs的积累与2型糖尿病的并发症有关，因此预防这种情况的策略可能会降低发生糖尿病并发症的风险，”该研究的通讯作者PermalDeo说。“众所周知，海参具有一系列治疗特性，包括抗炎和抗氧化特性，因此我们想探索它们作为AGE抑制剂的生物活性化合物。”研究人员取了一种海参，将它们煮熟后以不同的方式加工：无盐晒、加盐晒、晒熏。各制剂制成散剂，并从海参中提取胶原蛋白，并将其添加到每种制剂中。他们发现晒干的盐渍海参加上胶原蛋白对AGEs的抑制作用最强，这表明海参的制备方式对于释放其药用特性至关重要。“我们发现含有盐提取物和胶原蛋白的加工干海参可以通过降低体内一系列与糖相关的代谢物并降低患糖尿病的风险来显着抑制AGEs，”Deo说。据澳大利亚糖尿病协会称，通过保持健康的体重、积极锻炼身体和健康饮食，可以预防或延缓多达58%的2型糖尿病病例。研究人员表示，海参可能是一种很有前途的天然抗氧化剂和抗糖化剂来源，可用作延缓2型糖尿病发作的一种方法。“这些结果提供了可靠的证据，证明可以将海参开发为功能性食品，以帮助对抗糖尿病和糖尿病并发症的发作，”Deo说。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1363989.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1363989.htm