研究人员发现能清除大脑中有毒废物的新方法

研究人员发现能清除大脑中有毒废物的新方法来自圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员发现了一种新的可药用途径，它有可能被用来帮助预防阿尔茨海默病的痴呆症。淀粉样蛋白β在大脑中的积累被认为是阿尔茨海默病痴呆症发展的第一步。研究人员已经投入了无数的时间和数百万美元来寻找在认知症状出现之前清除淀粉样蛋白的方法。然而不幸的是，结果基本上是令人失望的。在这项研究中，科学家们发现了一种方法，即通过提高一种被称为“阅读突破”的基因怪癖来增加小鼠大脑中废物的清除。据研究人员称，这种同样的策略还可能对其他以有毒蛋白质堆积为特征的神经退行性疾病有效如帕金森氏病。该研究于当地时间8月24日发表在《Brain》上。每隔一段时间，大脑蛋白水通道蛋白4就会合成，末端多出一个小尾巴。起初，DarshanSapkota博士认为这个尾巴只不过是蛋白质制造过程中偶尔出现的质量控制失败。Sapkota在华盛顿大学做博士后研究时领导了这项研究，但现在是德克萨斯大学达拉斯分校生物科学的助理教授。这项研究的论文第一作者、华盛顿大学遗传学和精神病学教授、Sapkota的前导师JosephD.Dougherty博士称：“我们正在研究这个非常古怪的基础科学问题--‘蛋白质是如何产生的’--并且我们注意到这个有趣的事情。有时，蛋白质合成机器直接穿过末端的停止标志，在水通道蛋白4的末端制造出这个额外的位子，起初，我们认为这不可能有什么关系。但后来我们看了基因序列，它在不同物种间是保守的。并且它在大脑中具有这种非常惊人的模式。它只存在于对清除废物很重要的结构中。因此，这就是我们感到兴奋的时候。”科学家们已经知道，细胞的蛋白质构建机制偶尔会在它应该停止的地方失败。当机器没有停止时--一种被称为“通读”的现象--它会创造出扩展形式的蛋白质，其功能有时跟常规形式不同。Sapkota和Dougherty创造了特殊的工具来观察长形式的水通道蛋白4在大脑中的行为是否与常规形式不同。他们在所谓的星形胶质细胞末梢中发现了长形式--但不是短形式。星形胶质细胞是一种支持细胞，用来帮助维持大脑和身体其他部分之间的屏障。它们的端盖包裹着大脑中的微小血管，用于帮助调节血流。如果你的工作是通过将废物冲出大脑并进入血液，使其在那里被带走和处理，那么星形细胞末梢内部就是一个完美的地方。Sapkota认为增加长水通道蛋白4的数量可能会增加废物清除。因此，他筛选了2560种化合物，看其是否能增加水通道蛋白4基因的读通量。结果他发现了两种化合物：芹菜素，一种在洋甘菊、欧芹、洋葱和其他可食用植物中发现的膳食黄酮；磺胺喹恶啉，一种用于肉类和家禽业的兽医抗生素。Sapkota和Dougherty跟阿尔茨海默病研究人员和共同作者神经学副教授JohnCirrito博士和精神病学、神经学和神经科学副教授CarlaYuede博士合作以弄清长水通道蛋白4和淀粉样蛋白β清除之间的关系。科学家们研究了经过基因工程改造的小鼠使其大脑中的淀粉样蛋白含量很高。他们使用芹菜素、磺胺喹...PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1308979.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1308979.htm

研究人员发现潜在的治疗哮喘的新方法

研究人员发现潜在的治疗哮喘的新方法来自阿斯顿大学和伦敦帝国理工学院的研究人员已经确定了一种潜在的方法来解决哮喘的根本原因之一。在对小鼠的实验中，研究人员能够在两周内几乎消除哮喘症状并使其气道恢复到接近正常状态。在英国，每年约有1200人死于哮喘，只有不到550万人接受治疗。哮喘导致喘息和呼吸急促等症状，因为气道变厚和收缩。目前的治疗方法，如类固醇，通过放松气道或减少炎症而暂时缓解这些症状。然而，现有的药物都没有针对哮喘在气道和肺部造成的结构变化，以提供更持久的治疗。首席研究员，来自阿斯顿大学生物科学学院的JillJohnson博士说：“通过直接针对气道中的变化，我们希望这种方法最终能够提供比现有的治疗方法更持久和有效的治疗，特别是对于那些对类固醇没有反应的严重哮喘患者。然而，我们的工作仍然处于早期阶段，在我们开始在人身上测试之前，还需要进一步的研究。”该研究专注于一种被称为周细胞的干细胞，它主要位于血管的内壁。当哮喘病人出现过敏和炎症反应时，例如对家庭尘螨，周细胞会迁移到气道壁。一旦到了那里，周细胞就会成熟为肌肉细胞和其他细胞，使气道变厚和变硬。周细胞的这种移动是由一种被称为CXCL12的蛋白质引发的。研究人员使用一种名为LIT-927的分子，通过将其引入小鼠的鼻腔来阻断这种蛋白质的信号。用LIT-927治疗的哮喘小鼠在一周内症状减轻，两周内其症状几乎消失。研究人员还发现，用LIT-927治疗的小鼠的气道壁比未治疗的小鼠的气道壁要薄得多，更接近健康对照组的气道壁。这将帮助他们确定在疾病进展期间何时可能是最有效的治疗时间，需要多少LIT-927，并更好地了解其对肺功能的影响。他们认为，如果这项研究获得成功，仍然需要几年时间才能在人身上测试这种疗法。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1311039.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1311039.htm

研究人员发现逆转不孕不育症的新方法

研究人员发现逆转不孕不育症的新方法休斯顿卫理公会研究所医学分子生物学助理研究教授、该研究的主要作者CorinaRosales博士说："我们正在研究一种蛋白质，称为血清不透明因子，具有独特的特征。在我们的实验中，血清不透明因子在三小时内将胆固醇水平降低了40%以上。因此，这种蛋白质是相当有效的。"该研究结果最近发表在美国生物化学和分子生物学学会的《脂质研究杂志》上。血清不透明因子启动了一个生物化学级联，最终导致摆脱多余的胆固醇。富含脂质的高密度脂蛋白上的载脂蛋白与它们在肝脏的受体结合，启动胆固醇的分解。高密度脂蛋白（HDL）；载脂蛋白E（ApoE）；载脂蛋白AI（ApoAI）。资料来源：休斯顿卫理公会虽然这种蛋白质的主要功能是增加细菌定植，但它也改变了携带胆固醇的高密度脂蛋白或HDL的结构，使肝脏更容易处理阻碍受孕的多余胆固醇。研究人员还指出，血清不透明因子对高密度脂蛋白的巨大作用可以作为他汀类药物的潜在替代品，他汀类药物是目前降低动脉硬化患者胆固醇的黄金标准。被称为"好胆固醇"的高密度脂蛋白将多余的胆固醇从不同组织带到肝脏进行分解，从而降低胆固醇水平。然而，如果存在高密度脂蛋白功能障碍，脂质代谢会得到改变，然后可能是有害的，就像其对应的低密度脂蛋白，或低密度脂蛋白。通常被称为"坏胆固醇"，低密度脂蛋白将胆固醇从肝脏带到其他组织，高水平的胆固醇会导致积累和疾病。休斯顿卫理公会研究所医学生物化学教授、该研究的通讯作者HenryJ.Pownall博士说："高密度脂蛋白和低密度脂蛋白都含有游离胆固醇和酯化胆固醇的混合物，而游离胆固醇已知对许多组织都有毒性。"因此，高密度脂蛋白的任何功能障碍也可能是几种疾病的一个风险因素"。"为了研究高密度脂蛋白的功能障碍，研究人员与临床前小鼠模型合作，这些小鼠的血液中循环的高密度脂蛋白胆固醇水平不自然地高。虽然这使他们成为研究动脉粥样硬化的理想对象，但罗萨莱斯观察到，这些小鼠也是完全不育的。"胆固醇是所有类固醇激素的骨干，要想有一个可育的动物，需要一个激素的'交响乐团'，"罗萨莱斯说。"我们知道，卵巢上布满了高密度脂蛋白的受体，因此高密度脂蛋白的代谢必须在生育方面发挥非常重要的作用，原因就在于此。"正如预测的那样，当研究人员用一种降脂药物喂养不育小鼠时，低密度脂蛋白和高密度脂蛋白胆固醇水平都降低了，动物暂时从不育中得到了拯救。在这些结果的激励下，他们转向了细菌蛋白血清不透明因子，已知它对高密度脂蛋白具有高度选择性。"血清不透明因子主要在细菌性链球菌感染的背景下为人所知，在那里它是一种毒力因素。但也发现这种蛋白质只对高密度脂蛋白有反应，而对低密度脂蛋白或其他脂蛋白没有反应，"罗萨莱斯说。"我们假设，也许给这些小鼠注射血清不透明因子可能也有助于恢复它们的生育能力"。在他们的下一组实验中，该团队设计了一种腺病毒，将血清不透明因子的基因传递给缺乏高密度脂蛋白受体的高血脂小鼠。当该基因被表达并产生细菌蛋白时，动物的高密度脂蛋白胆固醇明显降低，它们的生育能力也得到恢复。基于这些有希望的临床前结果，研究人员的下一步计划是进行一项临床研究，调查接受特发性不孕症治疗的妇女的血脂水平，这些妇女的根本原因还不完全清楚。如果这些患者有较高的高密度脂蛋白水平，那么研究人员说血清不透明因子可能是未来治疗的一个方向。"即使我们要帮助1%的正在挣扎着受孕的妇女，这也会改变她们的生活，我认为这就是我们的研究能够产生最大影响的地方，"罗萨莱斯说。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1355109.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1355109.htm

研究人员发现逆转芬太尼不良作用的新方法

研究人员发现逆转芬太尼不良作用的新方法据美国疾病控制中心（CentersforDiseaseControl）称，每年有10万美国人因用药过量而丧生，其中绝大多数是由于服用芬太尼等合成鸦片制剂所致。虽然纳洛酮是目前唯一能治疗阿片类药物过量的解毒剂，但它对芬太尼类合成阿片类药物的效果较差。印第安纳大学的研究人员发现了一种逆转芬太尼药效的新方法，芬太尼的药效比吗啡强50到100倍。他们的研究成果发表在《药物化学杂志》（JournalofMedicinalChemistry）上，可能会通过一种新产品或与纳洛酮（Naloxone）同步作用，找到一种逆转用药过量的新方法。吉尔生物分子科学中心（GillCenterforBiomolecularScience）高级研究科学家亚历克斯-斯特拉克（AlexStraiker）说："合成阿片类药物与阿片受体结合得非常紧密。纳洛酮必须与阿片类药物竞争中枢神经系统中的相同结合位点，才能抵消药物过量。但在芬太尼过量时，纳洛酮和芬太尼会结合到不同的部位，这意味着不存在竞争。我们想看看负异位调节剂是否能逆转芬太尼的作用"。Straiker开始测量阿片受体对一种叫做cAMP的信号分子的影响。研究人员对50种结构相关的分子进行了化学测试，以确定哪些化合物最有希望成为有效的负异位调节剂。研究人员发现大麻二酚（或CBD）可以在结合位点上充当负异位调节剂。不过，在最初的测试中需要高浓度。研究人员修改了大麻二酚的结构，使其更加有效，并发现在体外诊断（在血液或组织样本上进行的测试）中，大麻二酚成功地逆转了芬太尼的作用。"我们已经确定了对预期解毒效果非常重要的结构部分，"斯特拉克说。"其中一些化合物比先导化合物更有效。我们已经与第三家实验室合作，对结合部位进行建模，这可能有助于确定更多的化合物。"下一步是在活体（即生物体）中测试他们的研究成果，以确定它是否能逆转呼吸抑制，而呼吸抑制是药物过量的主要影响。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1387073.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1387073.htm

新方法使研究人员能够准确命中"无法治愈的"癌症目标

新方法使研究人员能够准确命中"无法治愈的"癌症目标一种蛋白质降解剂显示出针对STAT5的潜力，STAT5是一种参与白血病和其他形式癌症的蛋白质。几十年来，研究人员一直对在抗击癌症的过程中以蛋白质STAT5为目标感兴趣。然而，尽管做出了广泛的努力，STAT5最终被认为是"不可药用的"。但是现在，密歇根大学罗杰尔癌症中心的研究人员已经发现了一种新的方法获得了成功。PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1352833.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1352833.htm

耶鲁大学研究人员发现治疗癌症的新方法

耶鲁大学研究人员发现治疗癌症的新方法一项新的研究表明，带有额外染色体的癌细胞依靠这些额外染色体来生长肿瘤，而移除这些额外染色体可以阻止肿瘤的形成。这项研究为选择性地针对这些额外染色体治疗癌症开辟了一条潜在的新途径。"人体细胞通常有23对染色体；额外的染色体是一种异常，被称为非整倍体。"耶鲁大学医学院外科助理教授、该研究的资深作者杰森-谢尔特泽（JasonSheltzer）说："以正常皮肤或正常肺组织为例，99.9%的细胞都有正确的染色体数目。但我们100多年前就知道，几乎所有癌症都是非整倍体。"然而，我们还不清楚多余的染色体在癌症中扮演什么角色--例如，它们是导致癌症还是由癌症引起的。"长期以来，我们可以观察到非整倍体，但无法对其进行操作。我们只是没有合适的工具，"身兼耶鲁大学癌症中心研究员的谢尔特泽说。"但在这项研究中，我们利用基因工程技术CRISPR开发出了一种新方法，可以消除癌细胞中的整条染色体，这是一项重要的技术进步。能够以这种方式操纵非整倍体染色体，将使我们对它们的功能有更深入的了解"。这项研究由实验室前成员VishruthGirish和AsadLakhani共同领导，VishruthGirish现在是约翰霍普金斯医学院的博士生，AsadLakhani现在是冷泉港实验室的博士后研究员。研究人员利用他们新开发的方法--他们称之为"利用CRISPR靶向技术恢复非整倍体细胞中的非整倍体"（RestoringDisomyinAneuploidcellsusingCRISPRTargeting），或称"ReDACT"--靶向黑色素瘤、胃癌和卵巢细胞系中的非整倍体。具体来说，他们切除了1号染色体长部分（也称为"q臂"）的第三个异常拷贝，这种异常拷贝存在于几种癌症中，与疾病进展有关，并且发生在癌症发展的早期。当我们消除这些癌细胞基因组中的非整倍体时，就会削弱这些细胞的恶性潜能，使它们丧失形成肿瘤的能力。基于这一发现，研究人员提出癌细胞可能有"非整倍体"的偏好--这一名称参考了早先的研究，该研究发现消除癌基因（可将细胞转化为癌细胞）会破坏癌细胞形成肿瘤的能力。这一发现催生了一种被称为"癌基因成瘾"的癌症生长模型。在研究额外的1q染色体拷贝如何促进癌症时，研究人员发现，当多个基因过度表达时，它们会刺激癌细胞生长--因为它们在三条染色体上编码，而不是典型的两条染色体。某些基因的过量表达也让研究人员发现了一个漏洞，利用这个漏洞，他们可能会将目标锁定在非整倍体癌症上。以前的研究表明，1号染色体上编码的一个名为UCK2的基因是激活某些药物所必需的。在新的研究中，Sheltzer和他的同事发现，由于UCK2的过度表达，具有额外1号染色体拷贝的细胞比只有两个拷贝的细胞对这些药物更敏感。此外，他们还观察到，这种敏感性意味着药物可以改变细胞进化的方向，使其远离非整倍体，从而使细胞群体的染色体数目正常，因此癌变的可能性较小。当研究人员制造一种含有20%非整倍体细胞和80%正常细胞的混合物时，非整倍体细胞占据了上风：九天后，它们占到混合物的75%。但当研究人员将20%的非畸形细胞混合物暴露在一种依赖UCK2的药物中时，9天后，非畸形细胞只占混合物的4%。谢尔特泽说："这告诉我们，非整倍体细胞有可能成为癌症的治疗靶点。几乎所有癌症都是非整倍体，因此，如果有办法选择性地靶向那些非整倍体细胞，那么从理论上讲，这可能是一种靶向癌症的好方法，同时对正常的非癌组织影响最小。"在这种方法进行临床试验之前，还需要进行更多的研究。但谢尔策的目标是将这项工作推进到动物模型中，评估更多的药物和其他非整倍体，并与制药公司合作推进临床试验。谢尔特泽说："我们对临床转化非常感兴趣。因此我们正在考虑如何将我们的发现向治疗方向拓展。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1380265.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1380265.htm