牛津大学科学家发现早期癌症检测的关键蛋白质 确诊前7年多就可检测到

牛津大学科学家发现早期癌症检测的关键蛋白质确诊前7年多就可检测到由英国癌症研究中心（CancerResearchUK）资助、牛津人口健康中心（OxfordPopulationHealth）开展的两项研究发现，血液中的蛋白质有可能在癌症确诊前七年就提醒人们癌症的存在。研究人员确定了与19种不同癌症类型相关的618种蛋白质，其中包括在癌症确诊前至少7年采集血样的人体内发现的107种蛋白质。研究小组发现，这些蛋白质可能在癌症的最早期阶段就参与其中，从而可以预防癌症。他们认为，其中一些蛋白质可用于比目前更早地检测癌症。将来，这将有助于在更早的阶段治疗或完全预防癌症。英国癌症研究中心正在资助研究人员寻找癌症的最早征兆，这也是该中心通过研究预防癌症的长期战略的一部分。在这些研究中，研究小组使用了一种名为蛋白质组学的强大技术。蛋白质组学使科学家能够在一个时间点上分析组织样本中的大量蛋白质，了解它们之间的相互作用，并发现不同组织样本中蛋白质的重要差异。在第一项研究中，科学家们分析了英国生物库中的血液样本，这些样本来自44000多人，其中有4900多人后来被诊断出患有癌症。研究小组利用蛋白质组学分析了每人一份血液样本中的1463种蛋白质。他们比较了被确诊为癌症和未被确诊为癌症的人的蛋白质，寻找他们之间的重要差异，并找出哪些蛋白质与癌症风险有关。科学家们还发现了癌症确诊前三年血液中存在差异的182种蛋白质。在第二项研究中，科学家们研究了30多万个癌症病例的基因数据，深入探讨了哪些血液蛋白与癌症的发展有关，哪些可以成为新疗法的目标。科学家发现，血液中的40种蛋白质会影响一个人罹患9种不同癌症的风险。虽然改变这些蛋白质可能会增加或减少人们患癌的几率，但科学家们也发现，在某些情况下，这可能会导致意想不到的副作用。不过，研究小组强调，他们还需要做进一步的研究，以找出这些蛋白质在癌症发展中的确切作用、哪些蛋白质是最可靠的检测指标、可以开发哪些检测方法来在临床上检测这些蛋白质，以及哪些药物可以靶向这些蛋白质。牛津人口健康研究所高级营养流行病学家、第一项研究的共同第一作者凯伦-帕皮尔（KerenPapier）博士说："为了挽救更多癌症患者的生命，我们需要更好地了解癌症早期发生了什么。来自数千名癌症患者的数据揭示了血液中的蛋白质如何影响我们的癌症风险，这确实令人兴奋。现在，我们需要深入研究这些蛋白质，看看哪些蛋白质可以可靠地用于预防。"共同第一作者约书亚-阿特金斯博士说："我们与生俱来的基因以及由这些基因产生的蛋白质对癌症的发生和发展有着巨大的影响。感谢成千上万向英国生物库提供血液样本的人，我们正在建立一幅更全面的图景，了解基因如何在多年内影响癌症的发展。"牛津人口健康研究所高级分子流行病学家、第一篇论文的资深作者和第二篇研究报告的第一作者卡尔-史密斯-伯恩博士说："我们已经预测了人体可能对针对特定蛋白质的药物做出的反应，包括许多潜在的副作用。在进行任何临床试验之前，我们已经掌握了一些早期迹象，知道哪些蛋白质可能会因为意外的副作用而成为我们避免使用的靶点。这项研究让我们离利用靶向药物预防癌症的目标更近了一步--这曾经被认为是不可能的，但现在却更容易实现了。"牛津大学人口健康研究所高级分子流行病学家、这两项研究的资深作者露丝-特拉维斯（RuthTravis）教授说："要想预防癌症，我们就必须了解导致癌症早期发展的因素。这些研究非常重要，因为它们提供了许多有关多种癌症的病因和生物学特性的新线索，包括对癌症确诊前几年发生的事情的深入了解。我们现在拥有的技术可以对数千个癌症病例中的数千种蛋白质进行研究，确定哪些蛋白质在特定癌症的发展过程中起作用，哪些蛋白质可能对多种癌症类型有共同的影响"。英国癌症研究中心研究与创新执行主任IainFoulkes博士说："预防癌症意味着要注意疾病最早的预警信号。这意味着要进行深入细致的研究，找到我们应该密切关注的分子信号。这项研究的发现是向提供预防性疗法迈出的关键性的第一步，而预防性疗法是让人们过上更长、更美好的生活，远离癌症恐惧的最终途径。"编译来源：ScitechDailyDOI:10.1038/s41467-024-48017-6DOI:10.1038/s41467-024-46834-3...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1432280.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1432280.htm

科学家揭开关键癌症蛋白质的秘密结构

科学家揭开关键癌症蛋白质的秘密结构俄亥俄州立大学的科学家们利用先进的研究技术检测了一种因危险突变而与人类癌症关系密切的蛋白质的隐藏区域，从而为该蛋白质的研究注入了新的活力。这项研究确定了受有害基因改变影响的区域。Ras蛋白家族是启动多种细胞生长、分裂和分化的酶，其基因已被确定为人类最常发生突变的癌症相关基因。这项研究的对象K-Ras蛋白与75%的Ras相关癌症有关。研究人员首次发现了这种蛋白质结构的一部分，而这部分结构以前是标准实验室工具无法观察到的，研究人员揭示了与这种蛋白质突变有关的特征和相互作用，这种突变使细胞处于永久分裂状态--这是一种典型的癌症特征。研究的资深作者、俄亥俄研究学者、俄亥俄州立大学化学与生物化学教授拉斐尔-布吕施韦勒（RafaelBrüschweiler）说："我们知道这些突变是一个重大问题：它们会导致死亡。我们知道，结构生物学能为了解这些突变的机制提供独特的见解，并能促进寻找潜在的治疗方法。""我们现在对这种蛋白质的作用有了更全面的了解，这意味着我们可以开始考虑如何在它变异后中和它。从这个意义上说，信息就是力量，现在这些信息已经公开，我们和其他研究人员可以利用这些信息开始假设。"这项研究最近发表在《自然-结构与分子生物学》（NatureStructural&MolecularBiology）杂志上。研究方法和结果尽管已有关于K-Ras及其与细胞健康相关分子的关键功能关系的知识，但这种蛋白质一直被认为是"不可药用的"，因为它的构型-无论是正常形式还是突变形式都隐藏了其结构中最有希望成为治疗靶点的位点。设计这类药物时需要精确，因为以错误的方式干扰蛋白质可能比突变导致的疾病造成更大的伤害。"K-Ras是癌症研究的圣杯--可能是全世界研究最多的生物分子之一，因为它在许多癌症中发挥着关键作用，"Brüschweiler说。"但这也是一个巨大的挑战。"2019年，Brüschweiler及其同事报告了一种技术，这种技术能够观察到移动速度太慢、标准核磁共振（NMR）光谱无法检测到的蛋白质。一年后，研究小组决定开始将这些发现应用于寻找K-Ras的秘密藏身之处。标准核磁共振可以跟踪快速作用的蛋白质，但在较长的运动和相互作用时间尺度上会遇到困难，而用于确定蛋白质结构的X射线晶体学在运动较少和时间较长的情况下效果更好。Brüschweiler及其同事考虑到了K-Ras的动态特性及其与活性配体（GTP）的相互作用，首先检测到了来自隐藏区域的微弱信号，然后优化核磁共振实验以加强这些信号。这项研究揭示了K-Ras结构中的两个"开关"区域--有趣的是，这两个区域都位于发生最危险突变的蛋白质环附近，这在以前是不可见的。研究小组还确定了蛋白质"骨架"的复杂结构动力学行为，它放大了开关附近的其他特征。Brüschweiler说，骨架对了解蛋白质的结构特性至关重要--从骨架出发，鉴定氨基酸侧链"相对简单"。这些实验还进一步明确了正常蛋白质与其变异形式的区别：在正常情况下，K-Ras与两个伙伴分子中的第一个分子结合时活性更高，并能保持对多种细胞功能的适当控制，包括恢复到非活性状态。如果发生突变，K-Ras就会停留在活跃期，永远不会休息。"我们需要活跃的细胞，但在某些时候，它们必须停下来。否则，就像在汽车上永远不要把脚从油门上移开--在某些时候，你需要把脚从油门上移开，因为车速太快了，"他说。"这就是基本问题所在，这些突变会诱导细胞不停地活动。"有了突变相关开关区域的特征，研究人员就有了新的药物靶点，可以在不妨碍K-Ras基本细胞功能的情况下抑制突变。Brüschweiler说："开关和开关相互作用的相关区域是新的候选目标，我们现在可以对它们进行前所未有的详细监测。这可能不会在一夜之间改变世界，但这是有可能影响人类健康的基本新知识。"Brüschweiler对下一步工作有自己的想法，比如描述现有药物如何与蛋白质相互作用。他的团队和其他人未来的工作将得到一台磁场为1.2千兆赫的新型NMR仪器的支持，这将是美国最强大的NMR仪器，该仪器刚刚运抵俄亥俄州立大学，Brüschweiler是俄亥俄州立大学国家网关超高场NMR中心的首席研究员。该中心于2019年获得了美国国家科学基金会1760万美元的资助，该基金会也为这项新研究提供了支持。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1395097.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1395097.htm

研究发现特定蛋白质GLI1如何导致致命的癌症

研究发现特定蛋白质GLI1如何导致致命的癌症加州大学欧文分校的研究人员对某种蛋白质如何在肿瘤细胞中被激活的发现可能会带来对一些最致命的癌症类型的更有效的诊断和治疗。这一发现由生物科学学院的科学家领导，可以带来对特别危险的黑色素瘤和胰腺癌，以及最常见的儿童脑癌和成人皮肤癌的治疗方案。该研究发表在《生命科学联盟》杂志上。GLI1蛋白是该发现的主角，它对细胞发育至关重要，但也与一些癌症有关。刺猬信号通路（HedgehogSignalingPathway），也被称为HH，通常可以激活GLI1。然而，科学家们近十年来已经知道，HH和丝裂原活化蛋白激酶途径之间的串扰或互动，在癌症形成中具有一定的作用。主要作者、UCI发育与细胞生物学系的项目科学家A.JaneBardwell说："在某些情况下，一种途径的蛋白质可以开启另一种途径的蛋白质。这是一个复杂的系统。我们想了解导致GLI1被MAPK途径中的蛋白质激活的分子机制"。GLI1通常与一种被称为SUFU的蛋白质形成一种强有力的结合。这种蛋白质会抑制GLI1，防止它穿透细胞核并开启基因。研究人员检查了GLI1蛋白上可能被磷酸化或有磷酸基团转移到它上面的七个位点。发展和细胞生物学教授LeeBardwell说："我们确定了三个可以被磷酸化的位置，它们参与了削弱GLI1和SUFU之间的结合，"他的实验室负责该项目。"这个过程激活了GLI1，使它能够进入细胞核，在那里它可以引起不受控制的生长，导致癌症。"他指出，所有三个位点的磷酸化导致GLI1逃离SUFU的水平明显高于仅仅其中一个或甚至两个位点接受磷酸化基团的情况。这一发现是朝着更有效和个性化的癌症治疗迈出的重要一步。"Bardwell说："如果我们能够准确地了解某种癌症或特定肿瘤的情况，就有可能开发出一种针对特定肿瘤或个别病人的药物。这将使我们能够在没有基本化疗毒性的情况下治疗这些疾病。此外，许多来自同一癌症的肿瘤在个体之间有不同的突变。最终，筛选肿瘤以开发出适合每个人的最佳方法也许是可行的。"了解更多：https://doi.org/10.26508/lsa.202101353...PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1310499.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1310499.htm

科学家用尖端人工智能揭开蛋白质的秘密

科学家用尖端人工智能揭开蛋白质的秘密该工具由KAUST生物信息学研究员MaxatKulmanov及其同事开发，在预测蛋白质功能方面优于现有的分析方法，甚至能够分析现有数据集中没有明确匹配的蛋白质。该模型被称为DeepGO-SE，它利用了类似于Chat-GPT等生成式人工智能工具所使用的大型语言模型。然后，它根据蛋白质工作方式的一般生物学原理，利用逻辑蕴含得出关于分子功能的有意义的结论。从本质上讲，它通过构建部分世界模型（在本例中为蛋白质功能），并根据常识和推理推断出在这些世界模型中应该发生的事情，从而赋予计算机逻辑处理结果的能力。一种新的人工智能（AI）工具能对未知蛋白质的功能进行逻辑推理，有望帮助科学家揭开细胞内部的奥秘。图片来源：©2024KAUST;IvanGromicho他补充说："这种方法有很多应用前景，"KAUST生物本体论研究小组负责人罗伯特-霍恩多夫（RobertHoehndorf）说，"特别是当需要对神经网络或其他机器学习模型生成的数据和假设进行推理时。"库尔曼诺夫和霍恩多夫与KAUST的斯特凡-阿罗德（StefanArold）以及瑞士生物信息学研究所的研究人员合作，评估了该模型破译那些在体内作用未知的蛋白质功能的能力。该工具成功地利用了一种鲜为人知的蛋白质的氨基酸序列数据及其与其他蛋白质的已知相互作用，并精确地预测了其分子功能。该模型非常精确，在一次国际功能预测工具竞赛中，DeepGO-SE在1600多种算法中名列前20位。KAUST团队目前正在利用这一工具研究在沙特阿拉伯沙漠极端环境中生长的植物中发现的神秘蛋白质的功能。他们希望这些发现将有助于确定生物技术应用中的新型蛋白质，并希望其他研究人员也能使用这一工具。库尔曼诺夫解释说："DeepGO-SE分析未表征蛋白质的能力可以促进药物发现、代谢通路分析、疾病关联、蛋白质工程、筛选感兴趣的特定蛋白质等任务。"编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1418103.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1418103.htm

科学家用新的无细胞蛋白质结晶方法推进结构生物学的发展

科学家用新的无细胞蛋白质结晶方法推进结构生物学的发展东京理工大学开发了一种新的无细胞蛋白质结晶（CFPC）方法，包括直接的蛋白质结晶，是结构生物学领域的一个重大进步。这项技术将使我们能够分析用传统方法无法研究的不稳定的蛋白质。分析这些将增加我们对细胞过程和功能的了解。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1323455.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1323455.htm

哈佛大学科学家发现了一种此前未知的细胞分解蛋白质的方式

哈佛大学科学家发现了一种此前未知的细胞分解蛋白质的方式在一次跨部门合作中，哈佛大学医学院的研究人员发现了一种名为midnolin的蛋白质，它在降解许多短寿命核蛋白的过程中发挥着关键作用。研究表明，midnolin是通过直接抓住蛋白质并将其拉入细胞废物处理系统--蛋白酶体，并将其破坏。科学家发现了一种细胞降解不需要的蛋白质的新方法，这些蛋白质会影响重要的神经、免疫和发育基因。这一发现可能有助于治疗由细胞中蛋白质失衡引起的疾病。研究结果最近发表在《科学》杂志上。共同第一作者、哈佛医学院神经生物学研究员XinGu说："这些特殊的短寿命蛋白质已经为人所知40多年了，但没有人确定它们究竟是如何降解的。"由于在这一过程中被分解的蛋白质会调节与大脑、免疫系统和发育有关的重要功能基因，科学家们最终可能会将这一过程作为控制蛋白质水平的目标，从而改变这些功能并纠正任何功能障碍。"我们发现的机制非常简单，而且相当优雅，"共同第一作者、HMS遗传学博士候选人ChristopherNardone补充说。"这是一项基础科学发现，但对未来有很多影响。"众所周知，细胞可以通过用一种叫做泛素的小分子标记蛋白质来分解蛋白质。标签会告诉蛋白酶体不再需要这些蛋白质，从而将其破坏。已故的弗雷德-戈德堡（FredGoldberg）在哈佛医学院完成了这一过程的大部分开创性研究。然而，有时蛋白酶体分解蛋白质时不需要泛素标签的帮助，这让研究人员怀疑存在另一种不依赖泛素的蛋白质降解机制。Nardone说："文献中有零星证据表明，蛋白酶体能以某种方式直接降解无标记的蛋白质，但没有人明白这是如何发生的。"有一类蛋白质似乎是通过另一种机制降解的，那就是刺激诱导转录因子：这些蛋白质在细胞受到刺激后迅速生成，并进入细胞核打开基因，然后迅速被破坏。Gu说："一开始，让我印象深刻的是，这些蛋白质极不稳定，它们的半衰期很短--一旦产生，它们就会发挥功能，之后很快就会被降解。"哈佛医学院布拉瓦特尼克研究所内森-马什-普西（NathanMarshPusey）神经生物学教授迈克尔-格林伯格（MichaelGreenberg）与哈佛医学院和布里格姆妇女医院格雷戈尔-孟德尔（GregorMendel）遗传学和医学教授斯蒂芬-埃利奇（StephenElledge）是这篇论文的共同第一作者。从少数到数百为了研究这一机制，研究小组从两个熟悉的转录因子入手：格林伯格实验室对Fos和EGR1进行了广泛研究，前者在学习和记忆中发挥作用，后者则参与细胞分裂和存活。研究人员利用埃利奇实验室开发的复杂蛋白质和基因分析方法，锁定了midnolin这种有助于分解这两种转录因子的蛋白质。后续实验发现，除了Fos和EGR1，midnolin还可能参与分解细胞核中的数百种其他转录因子。Gu和Nardone回忆说，他们对自己的研究结果感到震惊和怀疑。为了证实他们的发现，他们决定要弄清楚midnolin究竟是如何靶向和降解如此多不同的蛋白质的。Nardone说："当我们确定了所有这些蛋白质之后，关于midnolin机制究竟是如何工作的还有许多令人费解的问题。"借助一种名为AlphaFold的机器学习工具（可预测蛋白质结构），再加上一系列实验室实验的结果，研究小组得以充实这一机制的细节。他们发现，midnolin有一个"捕捉结构域"--该蛋白质的一个区域可以捕捉其他蛋白质，并将它们直接送入蛋白酶体，在蛋白酶体中被分解。这个"捕捉结构域"由两个独立的区域组成，这两个区域通过氨基酸连接在一起（就像一根绳子上的手套），能抓住蛋白质中一个相对非结构化的区域，从而使midnolin能够捕捉多种不同类型的蛋白质。值得注意的是像Fos这样的蛋白质负责开启基因，促使大脑中的神经元根据刺激进行接线和重新接线。IRF4等其他蛋白质通过确保细胞能够制造功能性B细胞和T细胞，激活支持免疫系统的基因。埃利奇说："这项研究最令人兴奋的地方在于，我们现在了解了一种不依赖泛素化的降解蛋白质的新的通用机制。"诱人的转化潜力在短期内，研究人员希望更深入地研究他们发现的机制。他们正计划进行结构研究，以更好地了解midnolin如何捕获和降解蛋白质的细节。他们还在制造缺乏midnolin的小鼠，以了解这种蛋白质在不同细胞和发育阶段的作用。科学家们说，他们的发现具有诱人的转化潜力。它可能提供一种途径，研究人员可以利用它来控制转录因子的水平，从而调节基因表达，进而调节体内的相关过程。格林伯格说："蛋白质降解是一个关键过程，它的失调是许多失调和疾病的基础，包括某些神经和精神疾病，以及一些癌症。"例如，当细胞中Fos等转录因子过多或过少时，可能会出现学习和记忆问题。在多发性骨髓瘤中，癌细胞会对免疫蛋白IRF4上瘾，因此它的存在会助长这种疾病。研究人员尤其感兴趣的是，找出哪些疾病可能是开发通过mindolin-蛋白酶体途径发挥作用的疗法的理想候选者。Gu说："我们正在积极探索的一个领域是如何调整该机制的特异性，以便它能特异性地降解感兴趣的蛋白质。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1379781.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1379781.htm