研究揭示GLI1蛋白如何导致致命的癌症

研究揭示GLI1蛋白如何导致致命的癌症加州大学尔湾分校（UCI）的研究人员对某种蛋白质如何在肿瘤细胞中被激活的发现可能会导致对一些最致命的癌症类型的更有效的治疗。这一发现由该校生物科学学院的科学家领导，有可能导致对特别危险的黑色素瘤和胰腺癌，以及最常见的儿童脑癌和成人皮肤癌的治疗方案。该研究发表在《生命科学联盟》杂志上。GLI1蛋白是该发现的主题，它对细胞发育至关重要，但也与一些癌症有关。Hedgehog信号通路（也被称为HH），通常激活GLI1。然而，科学家们近十年来已经知道，HH和裂原活化蛋白激酶（MAPKs）途径之间的串扰或互动，在癌症中具有一定的作用。主要作者、UCI发育与细胞生物学系的项目科学家A.JaneBardwell说：“在某些情况下，一种途径的蛋白质可以开启另一种途径的蛋白质。这是一个复杂的系统。我们想了解导致GLI1被MAPKs途径中的蛋白质激活的分子机制。”GLI1通常与一种被称为SUFU的蛋白质形成一种强有力的结合。这种蛋白质会抑制GLI1，防止它穿透细胞核并开启基因。研究人员检查了GLI1蛋白上可能被磷酸化或有磷酸基团转移到它上面的七个位置。发展和细胞生物学教授LeeBardwell说：“我们确定了三个可以被磷酸化的位置，并参与削弱GLI1和SUFU之间的结合。这个过程激活了GLI1，使它能够进入细胞核，在那里它可以引起不受控制的生长，导致癌症。”他指出，所有三个位点的磷酸化导致GLI1逃离SUFU的水平明显高于仅仅其中一个或甚至两个位点接受磷酸基团的情况。这一发现是朝着更有效和个性化的癌症治疗迈出的重要一步。Bardwell表示：“如果我们能够准确地了解某种癌症或特定肿瘤的情况，就有可能开发出一种针对特定肿瘤或个别病人的药物。这将使我们能够在没有基本化疗毒性的情况下治疗这些疾病。"此外，许多来自同一癌症的肿瘤在个体之间有不同的突变。最终，筛选肿瘤以开发出适合每个人的最佳方法也许是可行的。”...PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1310607.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1310607.htm

科学家揭示蛋白质如何驱动癌症生长

科学家揭示蛋白质如何驱动癌症生长在圣路易斯华盛顿大学医学院、麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所、杨百翰大学以及世界各地其他机构的领导下，临床蛋白质组肿瘤分析联合会对驱动癌症的关键蛋白质及其调控方式进行了研究。研究结果于8月14日发表在《细胞》（Cell）和《癌细胞》（CancerCell）杂志上的一组论文中。临床肿瘤蛋白质组学分析联合会由美国国立卫生研究院（NIH）国家癌症研究所资助。资深作者、华盛顿大学戴维-英格利希-史密斯医学特聘教授丁力博士说："在我们开发更好的癌症疗法的努力中，这种对驱动肿瘤生长的蛋白质的新分析是继癌症基因组测序之后的下一步。通过过去的癌细胞基因组测序工作，我们确定了近300个驱动癌症的基因。现在，我们正在研究这些癌基因所启动的机器的细节--实际导致细胞分裂失控的蛋白质及其调控网络。我们希望这项分析能成为癌症研究人员开发多种肿瘤类型新疗法的重要资源。"研究人员分析了涉及10种不同类型癌症的约1万个蛋白质，他们强调了大量数据在这类分析中的重要性；其中许多重要的癌症驱动蛋白在任何一种癌症中都很罕见，如果对肿瘤类型进行单独研究，就不可能发现这些蛋白。这项分析包括两种不同类型的肺癌以及结直肠癌、卵巢癌、肾癌、头颈癌、子宫癌、胰腺癌、乳腺癌和脑癌。丁力也是巴恩斯犹太医院和华盛顿大学医学院西特曼癌症中心的研究成员。他介绍谁哦"当我们对多种癌症类型进行综合分析时，我们就能提高检测导致癌症生长和扩散的重要蛋白质的能力。综合分析还能让我们找出驱动不同类型癌症的主要共同机制。"除了单个蛋白质的功能外，这些数据还能让研究人员了解蛋白质之间是如何相互作用来促进癌症生长的。如果两种蛋白质的水平相互关联--例如，当其中一种蛋白质的水平较高时，另一种蛋白质的水平也总是较高--这就表明这两种蛋白质是作为伙伴作用的。破坏这种相互作用可能是阻止肿瘤生长的一种有效方法。这些研究（包括丁和布罗德研究所的加德-格茨博士共同领导的一项研究）还揭示了通过化学改变蛋白质以改变其功能的不同方法。研究人员记录了这种化学变化--称为乙酰化和磷酸化的过程--如何改变DNA修复、改变免疫反应、改变DNA的折叠和包装方式，以及其他可能在癌症发生过程中发挥作用的重要分子变化。这项研究还揭示了免疫疗法的有效性。检查点抑制剂等免疫疗法通常对突变较多的癌症最有效，但即便如此，它们也并非对所有患者都有效。研究人员发现，大量突变并不总是导致异常蛋白质的大量存在，而异常蛋白质正是免疫系统攻击肿瘤的目标。丁说："对某些癌症来说，即使突变有可能产生肿瘤抗原，但如果没有异常蛋白表达或表达很少，这种突变就可能不是治疗的靶点。这可以解释为什么有些病人对免疫疗法没有反应，即使他们似乎应该对免疫疗法有反应。因此，我们的蛋白质组学调查涵盖了肿瘤抗原的表达谱，对于设计针对选定突变的新免疫疗法特别有用。"在另一项研究中，丁的团队确定了DNA甲基化模式，这是另一种能影响基因表达方式的化学变化。这种模式可能是癌症的关键驱动因素。在一项重要发现中，研究小组确定了在某些肿瘤类型中抑制免疫系统的分子开关。这组四项研究的最后一篇论文向更广泛的研究界提供了联盟使用的数据和分析资源。她说："总的来说，这种对多种癌症类型进行的彻底蛋白质组学和化学修饰分析--与我们长期积累的癌症基因组学知识相结合--提供了另一层信息，我们希望这些信息能帮助解答癌症是如何生长并设法躲避我们的许多最佳治疗方法的许多持续存在的问题。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1377313.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1377313.htm

研究发现某种蛋白质的水平升高会增加糖尿病和癌症死亡的风险

研究发现某种蛋白质的水平升高会增加糖尿病和癌症死亡的风险瑞典一项对近4000人进行的长达22年的调查发现，那些血液中前列腺素水平处于最高1/4的人患糖尿病的可能性增加76%，死于癌症的可能性增加43%。根据最近的研究，那些蛋白质前列腺素水平升高的人--它主要存在于身体表面和器官的上皮细胞中--可能更容易患糖尿病。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1327873.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1327873.htm

研究人员发现蛋白质RBM10可以阻止肺癌生长与扩散

研究人员发现蛋白质RBM10可以阻止肺癌生长与扩散杜兰大学（TulaneUniversity）的一项新研究发现了一种以前未知的分子途径，它可能有助于阻止肺癌的发生。肺癌是世界上最常见的癌症之一，也是导致癌症相关死亡的主要原因。该研究的资深作者、杜兰大学医学院雷诺兹和瑞安家族癌症转化讲座教授鲁华博士说，这项发表在《美国科学院院刊》上的研究可能会开发出一种新的抗癌药物和更个性化的肺癌治疗方法。研究发现，一种名为RBM10的已知肿瘤抑制蛋白可以通过抑制c-Myc的功能来抑制肺癌的生长。研究人员发现，RBM10与两种核糖体蛋白（RPL5和RPL11）合作，可以破坏c-Myc的稳定性，阻碍肺癌的扩散。这些发现首次确定了这两种蛋白质之间的抑癌关系。Lu说："我们发现，RBM10可以直接靶向降解c-Myc，并通过与RPL5和RPL11结合降低其致癌作用。我们对癌症有很多了解，但其中涉及的分子仍是一个黑箱。我们正在一点一点地加深理解。"要理解这一过程如何阻止肺癌的进展，可以想象一下细胞中的两个工厂，每个工厂都在制造部件，以组装成新的蛋白质机器；c-Myc在这一蛋白质生产过程中扮演着常规角色，在整个细胞生长过程中也是如此，没有它，人类就无法生存。这种生产过程偶尔会受到干扰，工厂开始生产不正确的部件。当癌症开始形成时，它就会利用c-Myc继续生产，让这些"备用零件"堆积起来形成肿瘤。RBM10在RPL5和RPL11的帮助下，可以破坏c-Myc的稳定性，并阻止肿瘤生长。重要的是，研究还发现，肺癌中经常发现的一种突变形式的RBM10失去了抑制c-Myc的能力，不能与RPL5和RPL11核糖体蛋白结合，最终促进肿瘤生长而不是抑制肿瘤生长。Lu说："RBM10是一种可以抑制癌细胞的重要蛋白质，但当癌症想要发展时，它就会突变RBM10，阻断这一功能。"研究人员希望进一步研究RBM10突变体的功能，希望能开发出针对它的抗癌药物。Lu说："希望我们能设计出一种分子，专门针对突变体，因为这是正常组织中不存在的特殊结构。"如果我们能转化这种突变体，就有望使它抑制c-Myc的致癌活性"。编译自：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1404515.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1404515.htm

牛津大学科学家发现早期癌症检测的关键蛋白质 确诊前7年多就可检测到

牛津大学科学家发现早期癌症检测的关键蛋白质确诊前7年多就可检测到由英国癌症研究中心（CancerResearchUK）资助、牛津人口健康中心（OxfordPopulationHealth）开展的两项研究发现，血液中的蛋白质有可能在癌症确诊前七年就提醒人们癌症的存在。研究人员确定了与19种不同癌症类型相关的618种蛋白质，其中包括在癌症确诊前至少7年采集血样的人体内发现的107种蛋白质。研究小组发现，这些蛋白质可能在癌症的最早期阶段就参与其中，从而可以预防癌症。他们认为，其中一些蛋白质可用于比目前更早地检测癌症。将来，这将有助于在更早的阶段治疗或完全预防癌症。英国癌症研究中心正在资助研究人员寻找癌症的最早征兆，这也是该中心通过研究预防癌症的长期战略的一部分。在这些研究中，研究小组使用了一种名为蛋白质组学的强大技术。蛋白质组学使科学家能够在一个时间点上分析组织样本中的大量蛋白质，了解它们之间的相互作用，并发现不同组织样本中蛋白质的重要差异。在第一项研究中，科学家们分析了英国生物库中的血液样本，这些样本来自44000多人，其中有4900多人后来被诊断出患有癌症。研究小组利用蛋白质组学分析了每人一份血液样本中的1463种蛋白质。他们比较了被确诊为癌症和未被确诊为癌症的人的蛋白质，寻找他们之间的重要差异，并找出哪些蛋白质与癌症风险有关。科学家们还发现了癌症确诊前三年血液中存在差异的182种蛋白质。在第二项研究中，科学家们研究了30多万个癌症病例的基因数据，深入探讨了哪些血液蛋白与癌症的发展有关，哪些可以成为新疗法的目标。科学家发现，血液中的40种蛋白质会影响一个人罹患9种不同癌症的风险。虽然改变这些蛋白质可能会增加或减少人们患癌的几率，但科学家们也发现，在某些情况下，这可能会导致意想不到的副作用。不过，研究小组强调，他们还需要做进一步的研究，以找出这些蛋白质在癌症发展中的确切作用、哪些蛋白质是最可靠的检测指标、可以开发哪些检测方法来在临床上检测这些蛋白质，以及哪些药物可以靶向这些蛋白质。牛津人口健康研究所高级营养流行病学家、第一项研究的共同第一作者凯伦-帕皮尔（KerenPapier）博士说："为了挽救更多癌症患者的生命，我们需要更好地了解癌症早期发生了什么。来自数千名癌症患者的数据揭示了血液中的蛋白质如何影响我们的癌症风险，这确实令人兴奋。现在，我们需要深入研究这些蛋白质，看看哪些蛋白质可以可靠地用于预防。"共同第一作者约书亚-阿特金斯博士说："我们与生俱来的基因以及由这些基因产生的蛋白质对癌症的发生和发展有着巨大的影响。感谢成千上万向英国生物库提供血液样本的人，我们正在建立一幅更全面的图景，了解基因如何在多年内影响癌症的发展。"牛津人口健康研究所高级分子流行病学家、第一篇论文的资深作者和第二篇研究报告的第一作者卡尔-史密斯-伯恩博士说："我们已经预测了人体可能对针对特定蛋白质的药物做出的反应，包括许多潜在的副作用。在进行任何临床试验之前，我们已经掌握了一些早期迹象，知道哪些蛋白质可能会因为意外的副作用而成为我们避免使用的靶点。这项研究让我们离利用靶向药物预防癌症的目标更近了一步--这曾经被认为是不可能的，但现在却更容易实现了。"牛津大学人口健康研究所高级分子流行病学家、这两项研究的资深作者露丝-特拉维斯（RuthTravis）教授说："要想预防癌症，我们就必须了解导致癌症早期发展的因素。这些研究非常重要，因为它们提供了许多有关多种癌症的病因和生物学特性的新线索，包括对癌症确诊前几年发生的事情的深入了解。我们现在拥有的技术可以对数千个癌症病例中的数千种蛋白质进行研究，确定哪些蛋白质在特定癌症的发展过程中起作用，哪些蛋白质可能对多种癌症类型有共同的影响"。英国癌症研究中心研究与创新执行主任IainFoulkes博士说："预防癌症意味着要注意疾病最早的预警信号。这意味着要进行深入细致的研究，找到我们应该密切关注的分子信号。这项研究的发现是向提供预防性疗法迈出的关键性的第一步，而预防性疗法是让人们过上更长、更美好的生活，远离癌症恐惧的最终途径。"编译来源：ScitechDailyDOI:10.1038/s41467-024-48017-6DOI:10.1038/s41467-024-46834-3...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1432280.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1432280.htm

科学家揭开关键癌症蛋白质的秘密结构

科学家揭开关键癌症蛋白质的秘密结构俄亥俄州立大学的科学家们利用先进的研究技术检测了一种因危险突变而与人类癌症关系密切的蛋白质的隐藏区域，从而为该蛋白质的研究注入了新的活力。这项研究确定了受有害基因改变影响的区域。Ras蛋白家族是启动多种细胞生长、分裂和分化的酶，其基因已被确定为人类最常发生突变的癌症相关基因。这项研究的对象K-Ras蛋白与75%的Ras相关癌症有关。研究人员首次发现了这种蛋白质结构的一部分，而这部分结构以前是标准实验室工具无法观察到的，研究人员揭示了与这种蛋白质突变有关的特征和相互作用，这种突变使细胞处于永久分裂状态--这是一种典型的癌症特征。研究的资深作者、俄亥俄研究学者、俄亥俄州立大学化学与生物化学教授拉斐尔-布吕施韦勒（RafaelBrüschweiler）说："我们知道这些突变是一个重大问题：它们会导致死亡。我们知道，结构生物学能为了解这些突变的机制提供独特的见解，并能促进寻找潜在的治疗方法。""我们现在对这种蛋白质的作用有了更全面的了解，这意味着我们可以开始考虑如何在它变异后中和它。从这个意义上说，信息就是力量，现在这些信息已经公开，我们和其他研究人员可以利用这些信息开始假设。"这项研究最近发表在《自然-结构与分子生物学》（NatureStructural&MolecularBiology）杂志上。研究方法和结果尽管已有关于K-Ras及其与细胞健康相关分子的关键功能关系的知识，但这种蛋白质一直被认为是"不可药用的"，因为它的构型-无论是正常形式还是突变形式都隐藏了其结构中最有希望成为治疗靶点的位点。设计这类药物时需要精确，因为以错误的方式干扰蛋白质可能比突变导致的疾病造成更大的伤害。"K-Ras是癌症研究的圣杯--可能是全世界研究最多的生物分子之一，因为它在许多癌症中发挥着关键作用，"Brüschweiler说。"但这也是一个巨大的挑战。"2019年，Brüschweiler及其同事报告了一种技术，这种技术能够观察到移动速度太慢、标准核磁共振（NMR）光谱无法检测到的蛋白质。一年后，研究小组决定开始将这些发现应用于寻找K-Ras的秘密藏身之处。标准核磁共振可以跟踪快速作用的蛋白质，但在较长的运动和相互作用时间尺度上会遇到困难，而用于确定蛋白质结构的X射线晶体学在运动较少和时间较长的情况下效果更好。Brüschweiler及其同事考虑到了K-Ras的动态特性及其与活性配体（GTP）的相互作用，首先检测到了来自隐藏区域的微弱信号，然后优化核磁共振实验以加强这些信号。这项研究揭示了K-Ras结构中的两个"开关"区域--有趣的是，这两个区域都位于发生最危险突变的蛋白质环附近，这在以前是不可见的。研究小组还确定了蛋白质"骨架"的复杂结构动力学行为，它放大了开关附近的其他特征。Brüschweiler说，骨架对了解蛋白质的结构特性至关重要--从骨架出发，鉴定氨基酸侧链"相对简单"。这些实验还进一步明确了正常蛋白质与其变异形式的区别：在正常情况下，K-Ras与两个伙伴分子中的第一个分子结合时活性更高，并能保持对多种细胞功能的适当控制，包括恢复到非活性状态。如果发生突变，K-Ras就会停留在活跃期，永远不会休息。"我们需要活跃的细胞，但在某些时候，它们必须停下来。否则，就像在汽车上永远不要把脚从油门上移开--在某些时候，你需要把脚从油门上移开，因为车速太快了，"他说。"这就是基本问题所在，这些突变会诱导细胞不停地活动。"有了突变相关开关区域的特征，研究人员就有了新的药物靶点，可以在不妨碍K-Ras基本细胞功能的情况下抑制突变。Brüschweiler说："开关和开关相互作用的相关区域是新的候选目标，我们现在可以对它们进行前所未有的详细监测。这可能不会在一夜之间改变世界，但这是有可能影响人类健康的基本新知识。"Brüschweiler对下一步工作有自己的想法，比如描述现有药物如何与蛋白质相互作用。他的团队和其他人未来的工作将得到一台磁场为1.2千兆赫的新型NMR仪器的支持，这将是美国最强大的NMR仪器，该仪器刚刚运抵俄亥俄州立大学，Brüschweiler是俄亥俄州立大学国家网关超高场NMR中心的首席研究员。该中心于2019年获得了美国国家科学基金会1760万美元的资助，该基金会也为这项新研究提供了支持。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1395097.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1395097.htm