Salesforce公司的科学家用AI开发出能分解垃圾的蛋白质

Salesforce公司的科学家用AI开发出能分解垃圾的蛋白质ProGen是由SalesforceResearch（是的，就是那个Salesforce）制造的，使用语言处理来学习生物学。简而言之，ProGen采用氨基酸序列并将其转化为蛋白质。1999年，生物学家GünterBlobel因其在蛋白质合成方面的工作而获得诺贝尔奖，但这项由人工智能驱动的新技术可能已经超过了它。ProGen加速了新蛋白质的创造，这些蛋白质可用于许多方面，如药物或分解垃圾填埋场中的塑料，估计可以帮助我们避免迫在眉睫的2505年大垃圾雪崩。参与该项目的科学家詹姆斯-弗雷泽（JamesFraser）说："人工设计比正常过程中的设计要好。我们现在可以制造特定类型的酶，比如那些在高温或酸中工作良好的酶。"为了制造ProGen，Salesforce公司的科学家向该系统提供了2.8亿种不同蛋白质的氨基酸序列。人工智能系统很快就做出了惊人的100万条蛋白质序列，其中100条被挑选出来进行测试。在这些序列中，有五个被制成了实际的蛋白质，并在细胞中进行了测试，要知道这仅仅是生成结果的0.0005%!似乎下一个前沿领域是开发一个人工智能来测试所有的可能性。其中两种人工酶在分解细菌方面与蛋清中的天然酶一样好。即使如此，两者也只有18%的相似性。ProGen是在2020年使用最初为编写文本而制作的LLM，与ChatGPT类似。该人工智能系统通过查看大量数据了解了蛋白质的规则和结构。对于蛋白质，有巨大的可能性，但ProGen仍然可以制造出工作的酶，即使在结果之间有很大的差异。参与该项目的科学家AliMadani说："这是蛋白质工程师的一个新工具，我们很高兴看到它能被用来做什么。这个项目看起来非常有价值，而且肯定花费了Salesforce的一大笔钱，所以我们很惊讶地看到ProGen的代码在Github上可供任何想尝试它（或添加它）的人使用。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1341599.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1341599.htm

揭开细胞动力源的秘密：科学家们揭开了线粒体的蛋白质图谱

揭开细胞动力源的秘密：科学家们揭开了线粒体的蛋白质图谱线粒体是细胞的"动力室"，在生物体的能量生产中发挥着关键作用，并参与各种代谢和信号过程。来自波恩大学医院和弗莱堡大学的研究人员现在已经对线粒体内的蛋白质组织有了系统的了解。线粒体的蛋白质图谱为进一步探索这些细胞动力源的功能奠定了重要基础，并对疾病的理解产生了影响。这项新研究最近发表在著名的《自然》杂志上。线粒体是细胞的重要组成部分，被一层双膜所包围，将它们与细胞的其他部分分开。它们产生维持这些活动所需的大部分能量。除了能量生产，线粒体在新陈代谢和信号传递中发挥着关键作用，作为炎症过程和程序性细胞死亡的表面。从线粒体进入门移除被捕蛋白质的质量控制机制的模型。资料来源：Schulte等人，2023年《自然》杂志线粒体的缺陷导致了许多疾病，尤其是神经系统的疾病。因此，对线粒体过程的分子理解对基础医学研究具有最重要的意义。细胞中的分子工作者通常是蛋白质。线粒体可以包含大约1000个或更多不同的蛋白质。为了执行功能，这些分子中的几个经常一起工作，形成一个蛋白质机器，也称为蛋白质复合物。蛋白质还在分子过程的执行和调节中相互作用。然而，人们对线粒体蛋白质在这种复合体中的组织结构知之甚少。英国广播公司的托马斯-贝克尔教授和法比安-登-布拉夫博士的研究小组与弗莱堡大学的贝恩德-法克勒教授、乌韦-舒尔特博士和尼古拉斯-普凡纳教授的研究小组一起，创建了一个蛋白质复合物中蛋白质组织的高分辨率图像，称为MitCOM。这涉及一种被称为复合体分析的特殊方法，以前所未有的分辨率记录单个蛋白质的指纹。MitCOM揭示了来自面包酵母的90%以上的线粒体蛋白在蛋白质复合物中的组织。这使得新的蛋白质-蛋白质相互作用和蛋白质复合体的鉴定成为可能--这对进一步的研究非常重要。UKB的研究人员与合作研究中心1218"线粒体对细胞功能的调节"项目合作，展示了这一数据集如何被用来阐明新的过程。线粒体从细胞的液体部分（称为细胞膜）输入99%的蛋白质。在这个过程中，一种被称为TOM复合体的机制使这些蛋白质通过膜被吸收到线粒体中。然而，当蛋白质在运输过程中被卡住时，它们是如何从TOM复合体中移除的，这一点在很大程度上还不清楚。为了阐明这一点，Becker教授和denBrave博士领导的团队使用了MitCOM数据集的信息。结果表明，非输入的蛋白质被专门标记为细胞降解。博士生ArushiGupta的研究进一步揭示了这些被标记的蛋白质随后被定向降解的途径。了解这些过程很重要，因为蛋白质输入的缺陷可能导致细胞损伤和神经系统疾病。"我们研究中的例子证明了MitCOM数据集在阐明新机制和途径方面的巨大潜力。因此，这个蛋白质地图代表了进一步研究的重要信息来源，它将帮助我们了解细胞动力源的功能和起源，"UKB生物化学和分子生物学研究所所长贝克尔教授说。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1348957.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1348957.htm

科学家用新的无细胞蛋白质结晶方法推进结构生物学的发展

科学家用新的无细胞蛋白质结晶方法推进结构生物学的发展东京理工大学开发了一种新的无细胞蛋白质结晶（CFPC）方法，包括直接的蛋白质结晶，是结构生物学领域的一个重大进步。这项技术将使我们能够分析用传统方法无法研究的不稳定的蛋白质。分析这些将增加我们对细胞过程和功能的了解。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1323455.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1323455.htm

破解细胞密码：蛋白质折叠与疾病疗法的新见解

破解细胞密码：蛋白质折叠与疾病疗法的新见解马萨诸塞大学阿默斯特分校（UMassAmherst）的一项突破性研究破解了附着在蛋白质上的糖是如何引导蛋白质正确折叠的，为治疗由蛋白质错误折叠引起的疾病提供了可能。研究小组的方法揭示了一种特定酶在折叠过程中发挥的关键作用。这种蛋白质（红色）被糖（蓝色和绿色）糖苷化。资料来源：马萨诸塞大学阿默斯特分校揭开丝氨酸的神秘面纱这项发表在《分子细胞》（MolecularCell）杂志上的研究探讨了与多种疾病有关的丝氨酸蛋白家族成员。这项研究首次探讨了附着在丝蛋白上的碳水化合物的位置和组成如何确保它们正确折叠。从肺气肿、囊性纤维化到阿尔茨海默病等严重疾病，都可能因细胞对蛋白质折叠的监督出错而导致。找出负责高保真折叠和质量控制的糖蛋白代码，可能是针对多种疾病的药物疗法的一种很有前景的方法。科学家们曾一度认为，DNA是支配生命的唯一代码，一切都受DNA的四个构建模块--A、C、G和T--如何组合和重组的支配。但近几十年来，人们逐渐认识到还有其他代码在起作用，尤其是在人体细胞的蛋白质工厂--内质网（ER）--这个膜封闭的腔室中，蛋白质折叠的起始点就是内质网。约有7000种不同的蛋白质在ER中成熟，占人体所有蛋白质的三分之一。这些分泌蛋白统称为"分泌体"--负责人体从酶到免疫和消化系统的一切功能，必须正确形成才能使人体正常运作。蛋白伴侣在蛋白质折叠中的作用被称为"伴侣"的特殊分子有助于将蛋白质折叠成最终形状。它们还能帮助识别折叠不完全正确的蛋白质，为其重新折叠提供额外的帮助，或者，如果它们折叠错误得无可救药，则在它们造成损害之前将其锁定并加以破坏。然而，作为细胞质量控制部门的一部分，伴侣系统本身有时也会失效，一旦失效，就会给我们的健康带来灾难性的后果。发现ER中基于碳水化合物的伴侣系统要归功于麻省大学阿默斯特分校生物化学和分子生物学教授、本文资深作者之一丹尼尔-希伯特（DanielHebert）在20世纪90年代作为博士后开展的开创性工作。"我们现在拥有的工具，包括阿默斯特大学应用生命科学研究所的糖蛋白组学和质谱分析技术，让我们能够回答25年来一直悬而未决的问题，"Hebert说。"这篇新论文的第一作者凯文-盖伊（KevinGuay）所做的事情是我刚开始工作时梦寐以求的。"在这些悬而未决的问题中，最迫切的问题是：伴侣如何知道7000种不同的类似折纸的蛋白质何时正确折叠？理解蛋白质质量控制的创新我们现在知道，答案涉及一种名为UGGT的"ER守门员"酶，以及大量与蛋白质氨基酸序列中特定位点相连的碳水化合物标签，即N-糖。盖伊正在完成马萨诸塞大学阿默斯特分校分子细胞生物学项目的博士学业，他重点研究了两种特殊的哺乳动物蛋白质，即α-1抗胰蛋白酶和抗凝血酶。他和他的合著者利用CRISPR编辑细胞，修改了ER伴侣网络，以确定N-聚糖的存在和位置如何影响蛋白质折叠。他们观察了疾病变体被ER守门员UGGT识别的过程，为了更仔细地观察，他们利用质谱技术开发了一系列创新的糖蛋白组学技术，以了解蛋白质表面的聚糖发生了什么变化。他们发现，UGGT酶会在特定位置用糖"标记"折叠错误的蛋白质。这是一种代码，然后伴侣可以通过读取这种代码来确定折叠过程中哪里出错以及如何修复。影响和未来方向盖伊说："这是我们第一次能够看到UGGT在人体细胞制造的蛋白质上添加糖以进行质量控制的位置。我们现在有了一个平台，可以扩展我们对糖标签如何将蛋白质送入进一步质量控制步骤的理解，我们的工作表明，UGGT是靶向药物治疗研究的一个很有前景的途径。""这项研究最令人兴奋的地方在于"，马萨诸塞大学阿默斯特分校生物化学与分子生物学杰出教授、论文共同作者之一莱拉-吉拉什（LilaGierasch）说，"我们发现聚糖在ER中充当了蛋白质折叠的代码。UGGT所扮演角色的发现为未来了解并最终治疗由错误折叠蛋白质导致的数百种疾病打开了一扇大门"。参考文献《ER伴侣使用蛋白质折叠和质量控制糖代码》，作者：KevinP.Guay、HaipingKe、NathanP.Canniff、GracieT.George、StephenJ.Eyles、MalaiyalamMariappan、JosephN.Contessa、AnneGershenson、LilaM.Gierasch和DanielN.Hebert，2023年12月4日，《分子细胞》。DOI:10.1016/j.molcel.2023.11.006编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1403363.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1403363.htm

科学家揭示蛋白质如何驱动癌症生长

科学家揭示蛋白质如何驱动癌症生长在圣路易斯华盛顿大学医学院、麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所、杨百翰大学以及世界各地其他机构的领导下，临床蛋白质组肿瘤分析联合会对驱动癌症的关键蛋白质及其调控方式进行了研究。研究结果于8月14日发表在《细胞》（Cell）和《癌细胞》（CancerCell）杂志上的一组论文中。临床肿瘤蛋白质组学分析联合会由美国国立卫生研究院（NIH）国家癌症研究所资助。资深作者、华盛顿大学戴维-英格利希-史密斯医学特聘教授丁力博士说："在我们开发更好的癌症疗法的努力中，这种对驱动肿瘤生长的蛋白质的新分析是继癌症基因组测序之后的下一步。通过过去的癌细胞基因组测序工作，我们确定了近300个驱动癌症的基因。现在，我们正在研究这些癌基因所启动的机器的细节--实际导致细胞分裂失控的蛋白质及其调控网络。我们希望这项分析能成为癌症研究人员开发多种肿瘤类型新疗法的重要资源。"研究人员分析了涉及10种不同类型癌症的约1万个蛋白质，他们强调了大量数据在这类分析中的重要性；其中许多重要的癌症驱动蛋白在任何一种癌症中都很罕见，如果对肿瘤类型进行单独研究，就不可能发现这些蛋白。这项分析包括两种不同类型的肺癌以及结直肠癌、卵巢癌、肾癌、头颈癌、子宫癌、胰腺癌、乳腺癌和脑癌。丁力也是巴恩斯犹太医院和华盛顿大学医学院西特曼癌症中心的研究成员。他介绍谁哦"当我们对多种癌症类型进行综合分析时，我们就能提高检测导致癌症生长和扩散的重要蛋白质的能力。综合分析还能让我们找出驱动不同类型癌症的主要共同机制。"除了单个蛋白质的功能外，这些数据还能让研究人员了解蛋白质之间是如何相互作用来促进癌症生长的。如果两种蛋白质的水平相互关联--例如，当其中一种蛋白质的水平较高时，另一种蛋白质的水平也总是较高--这就表明这两种蛋白质是作为伙伴作用的。破坏这种相互作用可能是阻止肿瘤生长的一种有效方法。这些研究（包括丁和布罗德研究所的加德-格茨博士共同领导的一项研究）还揭示了通过化学改变蛋白质以改变其功能的不同方法。研究人员记录了这种化学变化--称为乙酰化和磷酸化的过程--如何改变DNA修复、改变免疫反应、改变DNA的折叠和包装方式，以及其他可能在癌症发生过程中发挥作用的重要分子变化。这项研究还揭示了免疫疗法的有效性。检查点抑制剂等免疫疗法通常对突变较多的癌症最有效，但即便如此，它们也并非对所有患者都有效。研究人员发现，大量突变并不总是导致异常蛋白质的大量存在，而异常蛋白质正是免疫系统攻击肿瘤的目标。丁说："对某些癌症来说，即使突变有可能产生肿瘤抗原，但如果没有异常蛋白表达或表达很少，这种突变就可能不是治疗的靶点。这可以解释为什么有些病人对免疫疗法没有反应，即使他们似乎应该对免疫疗法有反应。因此，我们的蛋白质组学调查涵盖了肿瘤抗原的表达谱，对于设计针对选定突变的新免疫疗法特别有用。"在另一项研究中，丁的团队确定了DNA甲基化模式，这是另一种能影响基因表达方式的化学变化。这种模式可能是癌症的关键驱动因素。在一项重要发现中，研究小组确定了在某些肿瘤类型中抑制免疫系统的分子开关。这组四项研究的最后一篇论文向更广泛的研究界提供了联盟使用的数据和分析资源。她说："总的来说，这种对多种癌症类型进行的彻底蛋白质组学和化学修饰分析--与我们长期积累的癌症基因组学知识相结合--提供了另一层信息，我们希望这些信息能帮助解答癌症是如何生长并设法躲避我们的许多最佳治疗方法的许多持续存在的问题。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1377313.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1377313.htm

科学家揭开关键癌症蛋白质的秘密结构

科学家揭开关键癌症蛋白质的秘密结构俄亥俄州立大学的科学家们利用先进的研究技术检测了一种因危险突变而与人类癌症关系密切的蛋白质的隐藏区域，从而为该蛋白质的研究注入了新的活力。这项研究确定了受有害基因改变影响的区域。Ras蛋白家族是启动多种细胞生长、分裂和分化的酶，其基因已被确定为人类最常发生突变的癌症相关基因。这项研究的对象K-Ras蛋白与75%的Ras相关癌症有关。研究人员首次发现了这种蛋白质结构的一部分，而这部分结构以前是标准实验室工具无法观察到的，研究人员揭示了与这种蛋白质突变有关的特征和相互作用，这种突变使细胞处于永久分裂状态--这是一种典型的癌症特征。研究的资深作者、俄亥俄研究学者、俄亥俄州立大学化学与生物化学教授拉斐尔-布吕施韦勒（RafaelBrüschweiler）说："我们知道这些突变是一个重大问题：它们会导致死亡。我们知道，结构生物学能为了解这些突变的机制提供独特的见解，并能促进寻找潜在的治疗方法。""我们现在对这种蛋白质的作用有了更全面的了解，这意味着我们可以开始考虑如何在它变异后中和它。从这个意义上说，信息就是力量，现在这些信息已经公开，我们和其他研究人员可以利用这些信息开始假设。"这项研究最近发表在《自然-结构与分子生物学》（NatureStructural&MolecularBiology）杂志上。研究方法和结果尽管已有关于K-Ras及其与细胞健康相关分子的关键功能关系的知识，但这种蛋白质一直被认为是"不可药用的"，因为它的构型-无论是正常形式还是突变形式都隐藏了其结构中最有希望成为治疗靶点的位点。设计这类药物时需要精确，因为以错误的方式干扰蛋白质可能比突变导致的疾病造成更大的伤害。"K-Ras是癌症研究的圣杯--可能是全世界研究最多的生物分子之一，因为它在许多癌症中发挥着关键作用，"Brüschweiler说。"但这也是一个巨大的挑战。"2019年，Brüschweiler及其同事报告了一种技术，这种技术能够观察到移动速度太慢、标准核磁共振（NMR）光谱无法检测到的蛋白质。一年后，研究小组决定开始将这些发现应用于寻找K-Ras的秘密藏身之处。标准核磁共振可以跟踪快速作用的蛋白质，但在较长的运动和相互作用时间尺度上会遇到困难，而用于确定蛋白质结构的X射线晶体学在运动较少和时间较长的情况下效果更好。Brüschweiler及其同事考虑到了K-Ras的动态特性及其与活性配体（GTP）的相互作用，首先检测到了来自隐藏区域的微弱信号，然后优化核磁共振实验以加强这些信号。这项研究揭示了K-Ras结构中的两个"开关"区域--有趣的是，这两个区域都位于发生最危险突变的蛋白质环附近，这在以前是不可见的。研究小组还确定了蛋白质"骨架"的复杂结构动力学行为，它放大了开关附近的其他特征。Brüschweiler说，骨架对了解蛋白质的结构特性至关重要--从骨架出发，鉴定氨基酸侧链"相对简单"。这些实验还进一步明确了正常蛋白质与其变异形式的区别：在正常情况下，K-Ras与两个伙伴分子中的第一个分子结合时活性更高，并能保持对多种细胞功能的适当控制，包括恢复到非活性状态。如果发生突变，K-Ras就会停留在活跃期，永远不会休息。"我们需要活跃的细胞，但在某些时候，它们必须停下来。否则，就像在汽车上永远不要把脚从油门上移开--在某些时候，你需要把脚从油门上移开，因为车速太快了，"他说。"这就是基本问题所在，这些突变会诱导细胞不停地活动。"有了突变相关开关区域的特征，研究人员就有了新的药物靶点，可以在不妨碍K-Ras基本细胞功能的情况下抑制突变。Brüschweiler说："开关和开关相互作用的相关区域是新的候选目标，我们现在可以对它们进行前所未有的详细监测。这可能不会在一夜之间改变世界，但这是有可能影响人类健康的基本新知识。"Brüschweiler对下一步工作有自己的想法，比如描述现有药物如何与蛋白质相互作用。他的团队和其他人未来的工作将得到一台磁场为1.2千兆赫的新型NMR仪器的支持，这将是美国最强大的NMR仪器，该仪器刚刚运抵俄亥俄州立大学，Brüschweiler是俄亥俄州立大学国家网关超高场NMR中心的首席研究员。该中心于2019年获得了美国国家科学基金会1760万美元的资助，该基金会也为这项新研究提供了支持。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1395097.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1395097.htm