细菌迅速适应 新型抗生素也失去效力

细菌迅速适应新型抗生素也失去效力众所周知，阿比西丁能高效杀死细菌，包括超级细菌大肠杆菌（E.coli）和金黄色葡萄球菌（S.aureus或"GoldenStaph"），这种相对较新的抗生素被誉为抗生素耐药性问题的答案。然而，柏林自由大学（FreieUniversitätBerlin）研究人员的一项新研究发现，尽管这种抗生素很新，但常见的问题细菌已经通过基因扩增机制对阿霉素产生了抗药性。阿比西丁的作用模式与其他抗生素不同。它被称为肽抗生素，能抑制DNA回旋酶，这是帮助细菌进行DNA复制的重要酶。DNA回旋酶存在于细菌中，但不存在于人类中，因此它是一个很好的靶点。研究人员使用了一套广泛的工具来研究细菌对阿比西丁产生抗药性的机制，包括RNA测序、蛋白质分析、X射线晶体学和分子建模。他们发现，两种常见的人类感染相关细菌--鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌--在接触浓度越来越高的涕灭威药物后产生了抗药性。他们发现，产生抗药性的原因是细菌细胞中STM3175基因的拷贝数增加了，随着细胞的繁殖，该基因的拷贝数在连续几代中不断扩大，产生了高达1000倍的抗药性。该基因编码一种能与阿比西丁相互作用的蛋白质，保护细菌免受抗生素的杀灭。研究人员还发现，相同的抗药性机制在无害细菌和致病细菌中都很普遍，包括可导致危及生命的伤口感染的弧菌和可导致肺炎和手术后血液感染的铜绿假单胞菌。抗生素耐药性是公共医疗保健领域日益关注的问题，据世界卫生组织（WHO）称，它是全球健康、粮食安全和发展面临的最大威胁之一。据《柳叶刀》杂志2019年的一篇文章报道，当年有127万人死于细菌抗生素耐药性。目前的研究让人们更好地了解了细菌对抗生素产生耐药性的内在机制；不幸的是，这项研究涉及的是一种相对较新的药物，这种药物被吹捧为解决上述耐药性的手段。不过，这项研究的发现可以为开发基于阿比西丁的抗生素疗法提供参考。该研究发表在《PLOSBiology》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1376913.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1376913.htm

抗生素和它们的盟友：科学家发现保护肠道微生物组的化合物

抗生素和它们的盟友：科学家发现保护肠道微生物组的化合物这项独特的研究由LisaMaier博士和CamilleV.Goemans博士进行。Goemans博士及其同事的独特研究，分析了144种不同的抗生素对最常见的肠道细菌丰度的影响，为减少抗生素治疗对肠道微生物组的不利影响提供了新的见解。人类肠道中数以万亿计的微生物通过帮助消化、提供营养物质和代谢物以及与免疫系统合作抵御有害细菌和病毒而对健康产生深远影响。抗生素会破坏这些微生物群落，导致失衡，从而导致艰难梭菌感染引起的复发性胃肠道问题，以及肥胖、过敏、哮喘和其他免疫或炎症疾病等长期健康问题。尽管有这种众所周知的附带损害，但由于技术上的挑战，哪些抗生素会影响哪些类型的细菌物种，以及是否能减轻这些负面的副作用还没有被系统地研究。为了了解更多，研究人员系统地分析了用144种不同的抗生素治疗后在肠道中常见的27种不同细菌的生长和存活情况。他们还评估了这些抗生素-细菌组合中超过800种抗生素的最小抑制浓度（MIC）--阻止细菌生长所需的最小抗生素浓度。结果显示，大多数肠道细菌的MIC比致病细菌略高，这表明在常用的抗生素浓度下，大多数被测试的肠道细菌不会受到影响。然而，两类广泛使用的抗生素--四环素类和大环内酯类不仅在比阻止致病菌生长所需的浓度低得多的情况下阻止了健康细菌的生长，而且还杀死了他们测试的一半以上的肠道细菌物种，有可能在很长一段时间内改变肠道微生物组构成。由于药物在不同的细菌物种之间的相互作用不同，研究人员调查了是否可以使用第二种药物来保护肠道微生物。他们将抗生素红霉素（一种大环内酯）和多西环素（一种四环素）与一组1197种药物结合起来，以确定能够保护两种丰富的肠道细菌物种（Bacteriodesvulgatus和Bacteriodesuniformis）免受抗生素影响的合适药物。研究人员确定了几种有希望的药物，包括抗凝血剂地卡因，痛风药物苯溴马隆，以及两种抗炎药物托芬那酸和二氟尼考。重要的是，这些药物并不影响抗生素对致病细菌的效果。进一步的实验表明，这些解毒药物也保护了来自人类粪便样本和活体小鼠的天然细菌群落。德国柏林马克斯-德尔布吕克分子医学中心的UlrikeLöber博士说："一个国际科学家团队的这项艰巨工作确定了一种新的方法，将抗生素与保护性解毒剂相结合，帮助保持肠道微生物组的健康，减少抗生素的有害副作用，而不影响其效率。尽管我们的研究结果很有希望，但还需要进一步研究，以确定最佳和个性化的解毒药物组合，并排除对肠道微生物组的任何潜在长期影响"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1356111.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1356111.htm

科学家解码新型高效抗生素Clovibactin

科学家解码新型高效抗生素Clovibactin细菌病原体耐药性的增加令人担忧。普通药物对传染病失效的风险越来越大。因此，全球科学家都在寻找新的强效化合物。波恩大学、德国感染研究中心（DZIF）、乌得勒支大学（荷兰）、波士顿东北大学（美国）和剑桥NovoBiotic制药公司（美国）的研究人员现已发现并破译了一种新型抗生素的作用模式。Clovibactin提取自一种土壤细菌。这种抗生素在攻击细菌细胞壁方面非常有效，其中包括许多具有多重抗药性的"超级细菌"。相关研究成果最近发表在著名的《细胞》杂志上。波恩大学药物微生物学研究所和波恩大学医院的TanjaSchneider教授博士说："我们迫切需要新的抗生素，以便在对抗耐药性细菌的竞争中保持领先。"她补充说，近几十年来，市场上出现的抗细菌病原体的新物质并不多。(左起）AnnikaKrüger、TanjaSchneider教授、StefaniaDeBenedetti博士和FabianGrein博士。图片来源：GregorHübl/UniBonn"与目前使用的抗生素相比，Clovibactin是一种新型抗生素。"跨地区合作研究中心"抗生素细胞MAP"的共同发起人，同时也是跨学科研究领域"生命与健康"和卓越研究集群"免疫感觉2"的成员说。药物微生物学研究所与德国感染研究中心合作，专门研究候选抗生素的作用模式。土壤细菌Eleftheriaterraesubspeciescarolina的名字中介绍了它的原产地：它是从美国北卡罗来纳州的土壤样本中分离出来的，并产生新的抗生素化合物clovibactin，以保护自己免受竞争细菌的侵害。TanjaSchneider解释说："这种新型抗生素通过阻断重要的构建基块，同时攻击细菌细胞壁的多个部位。它能以非同寻常的强度与这些构建模块特异性结合，并通过破坏细菌的细胞膜杀死它们。"来自不同学科和国家的研究小组通力合作，终于揭开了它的神秘面纱。由美国波士顿东北大学抗菌药发现中心的KimLewis教授和美国剑桥NovoBiotic制药公司领导的研究小组利用iCHip设备发现了Clovibactin。这样就可以在实验室中培养细菌，而这些细菌以前被认为是不可培养的，更无法用于开发新的抗生素。NovoBioticPharmaceuticals,LLC公司总裁DallasHughes博士说："我们发现了这种令人兴奋的新抗生素，进一步验证了iCHip培养技术可以从以前无法培养的微生物中发现新的治疗化合物。该公司已证明Clovibactin具有很好的抗广谱细菌病原体的活性，并在临床前研究中成功治疗了小鼠。"药物微生物研究所的TanjaSchneider教授和她的团队。图片来源：GregorHübl/UniBonn塔尼娅-施奈德领导的研究人员阐明了这种新型抗生素的作用模式。波恩大学的研究人员证明，Clovibactin能选择性地、高度特异性地与细菌细胞壁成分的焦磷酸基团结合。荷兰乌得勒支大学化学系的MarkusWeingarth教授研究小组揭示了这种相互作用的确切形式。研究人员利用固态核磁共振光谱，在与细菌细胞内相似的条件下，破译了Clovibactin与细菌目标结构脂质II复合物的结构。这些研究表明，Clovibactin能抓住焦磷酸基团。这也是"Clovibactin"名称的由来，"Clovibactin"源于希腊语"Klouvi"（笼子），因为它像笼子一样包围着目标结构。Clovibactin主要作用于革兰氏阳性细菌。这些细菌包括"医院病原体"，如MRSA细菌，也包括影响全球数百万人的广泛传播的结核病病原体。TanjaSchneider说："我们非常确信，细菌不会这么快就对Clovibactin产生抗药性。这是因为病原体无法轻易改变细胞壁结构单元来破坏抗生素--因此它们的致命弱点依然存在。"但Clovibactin可以做得更多。在与目标结构对接后，它会形成超分子丝状结构，紧紧包裹并进一步破坏细菌的目标结构。遇到Clovibactin的细菌还会受到刺激，释放出某些酶，即所谓的自溶酶，然后不受控制地溶解自己的细胞膜。TanjaSchneider说："这些不同机制的结合是抗药性异常顽强的原因。这表明，作为新抗生素候选者的细菌的自然多样性中仍然存在潜力。"马库斯-魏因加思教授说："如果没有合作伙伴之间的跨学科合作，就不可能成功迈出对抗抗药性的重要一步。研究小组现在计划利用其研究成果进一步提高Clovibactin的有效性。但距离新抗生素上市还有很长的路要走。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1392973.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1392973.htm

寻找抗生素耐药性的起源：科学家发现18种前所未见的肠道微生物

寻找抗生素耐药性的起源：科学家发现18种前所未见的肠道微生物预计到2050年，抗生素耐药感染将取代癌症成为导致死亡的主要原因，因此了解和限制抗生素耐药细菌的传播成为全世界的当务之急。在最近发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上的一篇论文中，由马萨诸塞州眼耳科医院首席科学官迈克尔-吉尔摩（MichaelS.Gilmore）博士共同领导的一个研究小组描述了他们发现的18种从未见过的肠球菌类型细菌，这些细菌含有数百个新基因--这些发现可能会为抗生素耐药性提供新的线索，因为科学家们正在寻找遏制这些感染的方法。肠球菌是导致耐多药感染的主要原因，尤其是在手术后和住院患者中。这种感染可导致死亡，每年增加的医疗成本超过300亿美元。抗生素的重要性"在过去的75年中，抗生素挽救了数亿人的生命，并为各类手术的成功做出了巨大贡献，"身兼哈佛医学院传染病研究所所长的吉尔摩说。"然而，在过去的30年里，许多最棘手的细菌对抗生素的耐药性越来越强，现在已经达到了危机的程度。我们的发现可能会加深人们对耐药基因如何传播到医院细菌并威胁人类健康的理解"。青霉素等抗生素是在20世纪20年代被发现的，它们是由土壤中的微生物自然产生的化合物。吉尔摩指出，产生抗生素的微生物在森林地面的腐烂树叶和植物物质中繁衍生息，并赋予森林土壤以气味。昆虫在抗生素耐药性中的作用吉尔摩和布罗德细菌基因组学组主任阿什莉-厄尔（AshleeEarl）博士组建了一支国际科学家团队，其中包括精英冒险家，在全球偏远角落寻找可能含有肠球菌的粪便、土壤和其他样本。他们收集的标本种类繁多，包括在亚南极水域迁徙的企鹅、乌干达的杜鹃和大象；从巴西到美国的昆虫、双壳类动物、海龟和野生火鸡；蒙古的红隼和秃鹫；澳大利亚的沙袋鼠、天鹅和袋熊；以及欧洲的动物园动物和野生鸟类。研究小组之前的收集工作发现了新类别的细菌毒素，并表明肠球菌大约产生于4.25亿年前，当时第一批动物--千足虫和蠕虫的祖先出现在陆地上。在四条腿的动物上岸之前，它们可能统治了地球大约5000万年。探险科学家史蒂维-安娜-普卢默（StevieAnnaPlummer）与2016年尼泊尔探险期间采集的粪便和水样，为全球微生物研究收集样本。图片来源：探险科学家（摄影：保罗-阿莫斯）研究人员最近的采集工作将肠球菌菌株的属种多样性扩大了25%以上，同时还发现了更多线索，揭示出昆虫和其他无脊椎动物可能是迄今为止肠球菌细菌（包括天然抗生素耐药菌种）的最大天然来源。厄尔说："直到最近，我们对肠球菌遗传学的大部分了解都来自那些让我们生病的肠球菌，这是一个问题--就像试图了解黑暗却从未见过光明一样。在公民科学家的帮助下，将我们的视野扩展到医院以外的地方，为我们提供了所需的对比，以确定它们是如何让医院里的人生病的，同时也为公众提供了共同拥有解决方案的机会"。吉尔摩认为，昆虫一直在吃腐烂的植物材料，在此过程中自然会给自己摄入一定剂量的抗生素。他假设，数亿年来，这些昆虫肠道中的细菌（如肠球菌）一直接触这些抗生素，并产生了抗药性。20世纪40年代和50年代，当人类首次开始服用抗生素时，抗药性已经存在于环境中，并进入了导致人类感染的细菌中。COVID-19大流行揭示了自然界蕴藏着许多人类面临的传染风险。这项研究表明，自然界中的昆虫及其近亲是一个巨大的、未定性的微生物基因库，这些未被发现的微生物基因与那些导致一些抗生素耐药性最强的感染的微生物基因密切相关。编译自:ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1422318.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1422318.htm

科学家开发出抗击耐药细菌的新型抗生素

科学家开发出抗击耐药细菌的新型抗生素苏黎世大学核磁共振设施负责人、化学家奥利弗-泽尔贝（OliverZerbe）说："不幸的是，新抗生素的研发渠道相当空虚。自从上一种针对以前未使用过的靶分子的抗生素获得批准以来，已经过去了50多年。"在最近发表在《科学进展》（ScienceAdvances）上的一项研究中，泽尔贝现在讨论了一类高效抗生素的开发情况，这类抗生素能以新颖的方式对抗革兰氏阴性细菌。世卫组织将这类细菌列为极度危险的细菌。这类细菌由于具有双层细胞膜，因此抗药性特别强，例如耐碳青霉烯类肠杆菌。除了乌兹赫里大学的团队外，制药公司SpexisAG的研究人员也参与了这项由Innosuisse共同资助的合作研究。研究人员的研究起点是一种名为比他汀的天然肽，昆虫用它来抵御感染。比他汀能破坏革兰氏阴性细菌外膜和内膜之间重要的脂多糖运输桥梁，几年前，现已退休的哈佛大学教授约翰-罗宾逊（JohnRobinson）在一项研究中揭示了这一点。结果，这些代谢物在细胞内积聚，导致细菌死亡。然而，比他汀并不适合用作抗生素药物，原因之一是它的效力较低，而且细菌很快就会对它产生抗药性。因此，研究人员改变了比他汀的化学结构，以增强这种肽的特性。泽尔贝说："要做到这一点，结构分析至关重要。为此，结构分析至关重要。"他的团队合成了细菌转运桥的各个组成部分，然后利用核磁共振（NMR）观察比他汀与转运桥结合的位置和方式，以及如何破坏转运桥。利用这些信息，SpexisAG公司的研究人员计划进行必要的化学修饰，以增强多肽的抗菌效果。除其他外，还进一步进行了突变，以提高分子的稳定性。合成肽随后在感染细菌的小鼠身上进行了测试，结果非常出色。泽尔贝说："事实证明，这种新型抗生素非常有效，尤其是在治疗肺部感染方面。它们对耐碳青霉烯类肠杆菌也非常有效，而大多数其他抗生素在这方面都失效了"。此外，新开发的肽类药物对肾脏没有毒性或危害，而且在血液中长期保持稳定--所有这些特性都是获得药物批准的必要条件。不过，在开始首次人体试验之前，还需要进一步的临床前研究。在选择最有前景的多肽进行研究时，研究人员确保它们也能有效对抗那些已经对比萨丁产生抗药性的细菌。泽尔贝说："我们相信，这将大大减缓抗菌药耐药性的产生。我们现在有望获得一类新的抗生素，这种抗生素对抗药性细菌也同样有效"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1372775.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1372775.htm

中国研究人员的最新进展为研制抗超级细菌抗生素创造了条件

中国研究人员的最新进展为研制抗超级细菌抗生素创造了条件对多种药物产生抗药性的细菌感染是一项重大的世界性挑战，现有的抗生素都无法治疗这种感染。来自中国的一个研究小组在《展望化学》（AngewandteChemie）杂志上发表了一种创新抗生素的新策略，旨在抗击这些耐药细菌。这种方法利用蛋白质成分与荧光脂链相结合来开发药物。抗生素的处方往往过于随意。在许多国家，抗生素不经处方就被分发，并在工厂化养殖中使用：预防感染和提高性能。因此，抗药性在不断增加，对储备抗生素的抗药性也在增加。开发创新型替代品至关重要。我们可以从微生物本身吸取一些教训。脂蛋白是带有脂肪酸链的小分子蛋白质，细菌在与微生物竞争者的斗争中广泛使用这种蛋白质。许多脂蛋白已被批准用作药物。活性脂蛋白的共同点包括带正电荷和两亲结构，即它们有排斥脂肪的部分，也有排斥水的部分。这使它们能够与细菌膜结合，并穿透细菌膜进入内部。上海华东师范大学程义云领导的研究小组旨在通过用氟原子取代脂链中的氢原子来放大这种效应。这使得脂链同时具有憎水性（疏水性）和憎脂性（疏脂性）。它们特别低的表面能加强了与细胞膜的结合，而它们的疏脂性则破坏了膜的内聚力。研究小组利用氟化碳氢化合物和肽链合成了一个氟化脂肽谱系（物质库）。为了将两部分连接起来，他们使用了氨基酸半胱氨酸，通过二硫桥将它们结合在一起。研究人员通过测试这些分子对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的活性，对这些分子进行了筛选。MRSA是一种广泛存在的高危菌株，几乎对所有抗生素都有抗药性。他们发现最有效的化合物是"R6F"，这是一种由六个精氨酸单位和由八个碳原子和十三个氟原子组成的脂质链构成的多氟脂肪肽。为了提高生物相容性，R6F被包裹在磷脂纳米颗粒中。在小鼠模型中，R6F纳米粒子对MRSA引起的败血症和慢性伤口感染非常有效。没有观察到任何毒副作用。纳米粒子似乎以多种方式攻击细菌：它们抑制重要细胞壁成分的合成，促进细胞壁的崩溃；它们还刺穿细胞膜并破坏其稳定性；破坏呼吸链和新陈代谢；增加氧化应激，同时破坏细菌的抗氧化防御系统。这些作用结合在一起，就能杀死细菌--其他细菌和MRSA。似乎不会产生抗药性。这些见解为开发治疗多重耐药细菌的高效荧光多肽药物提供了起点。编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1428428.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1428428.htm