新发现的抗体几乎能中和所有已知的COVID-19变种

新发现的抗体几乎能中和所有已知的COVID-19变种由杜克大学新加坡国立大学医学院、新加坡国立大学、澳大利亚墨尔本大学和美国弗雷德-哈钦森癌症研究中心的科学家组成的国际团队开展了这项研究。他们从一名从SARS中康复并随后接种了COVID-19疫苗的病人血液中提取了抗体。先前感染冠状病毒和随后接种疫苗的独特组合产生了范围极广、效力极强的抗体反应，能够阻止几乎所有相关冠状病毒的测试。杜克-新加坡国立大学新发传染病（EID）项目的世界知名蝙蝠病毒专家、资深作者王林发教授解释说："我们试图解决缺乏治疗性单克隆抗体来治疗和预防高危COVID-19患者的问题，因为之前批准的所有单克隆抗体对新出现的SARS-CoV-2变种都失去了疗效。这项工作提供了令人鼓舞的证据，证明如果能以正确的方式'教育'人类免疫系统，泛冠状病毒疫苗是有可能实现的。"新发表的研究报告描述了如何获得六种抗体，这些抗体可以中和多种冠状病毒，包括SARS-CoV-2、其变种Alpha、Beta、Gamma、Delta和Omicron、原始SARS病毒以及从蝙蝠和穿山甲传播的其他多种动物冠状病毒。第一作者ChiaWanNi博士曾是王教授实验室的博士后，现在新加坡新成立的CoV生物技术公司工作。最强大的抗体名为E7，它能中和SARS-CoV和SARS-CoV-2沙棘病毒、动物沙棘病毒以及新出现的SARS-CoV-2变种，如OmicronXBB.1.16。研究表明，它是通过一种独特的结合机制来中和冠状病毒的尖峰蛋白，这种尖峰蛋白是冠状病毒用来入侵细胞的两个部分。这似乎能将尖峰蛋白锁定在非活性构象中，阻止病毒感染细胞和致病所需的变形过程。Chia博士指出："E7抗体的中和效力和广度超过了我们遇到的任何其他与SARS相关的冠状病毒抗体。它甚至对最新的Omicron亚变种也能保持活性，而大多数其他抗体都会失去效力。"这些发现有助于揭示冠状病毒的薄弱点，并为设计疫苗和药物提供模板，以对付COVID-19变种和未来的冠状病毒威胁。王教授说："这项工作表明，诱导广泛的肉眼病毒中和抗体是可能的--只需要正确的免疫原序列和给药方法。这为设计通用冠状病毒疫苗带来了希望。"E7抗体具有中和未来出现的沙贝病毒的巨大潜力，可能成为帮助预防下一次由沙贝病毒引起的大流行的有力资产。研究人员计划进一步评估该抗体作为现有和未来冠状病毒的预防和治疗药物的潜力。杜克大学-新加坡国立大学医学院高级研究副院长PatrickTan教授说："王教授及其团队领导的这项合作拓展了我们抵御目前威胁人类健康的冠状病毒威胁以及未来可能出现的新病毒的能力。"杜克-新加坡国立大学医学院高级研究副院长PatrickTan教授说："这凸显了基础科学研究在推动知识进步方面发挥的关键作用，其目标是发现改变医学和改善生活的新方法。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1374777.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1374777.htm

揭开细胞摄取药物的秘密 新发现为新的癌症和疾病治疗方法铺平道路

揭开细胞摄取药物的秘密新发现为新的癌症和疾病治疗方法铺平道路研究人员发现了一种对较大分子至关重要的细胞摄取途径。这些分子可以用来制造治疗癌症和其他疾病的新药，因为它们以独特的方式与目标结合并被细胞有效地吸收。最近，加州大学旧金山分校（UCSF）的一个研究小组在《科学》杂志上发表了一项研究，他们公布了一个对较大分子至关重要的细胞摄取途径的新发现。这些大型复杂的分子以独特的方式与其目标结合，被细胞有效吸收，并有可能被用于创造治疗癌症和其他疾病的新药物。通过功能基因组学和化学方法的结合，科学家们发现了一条涉及干扰素诱导的跨膜（IFITM）蛋白的内源性途径，这些蛋白促进了细胞对不同关联化学类型的吸收。这些蛋白存在于质膜中，经常提供细胞对病毒的抵抗力。大多数传统药物是小分子，遵循简单的分子规则，包括对分子大小和分子表面粘性化学基团数量的限制。许多关键的药物靶点，如经常参与癌症的激酶，都很难用传统药物有选择地瞄准。该研究的第一作者KevinLou解释说："有超过500种人类激酶在药物结合的集合中非常相似，这使得选择性地针对这一家族的单一成员成为一种挑战，并导致了不理想的药物副作用。人们越来越多地发现，这种传统框架之外的某些链接分子可以保持类似药物的特性，并获得新的作用机制"。虽然有许多重要的细胞内药物目标，但研究人员一直无法用小的、紧凑的和僵硬的分子作为目标。为了解决这一挑战，科学家们已经采取了将多个配体连接成一个单一的化学实体（一个连接的化学类型）。这些连接的化学类型可以具有更强的效力，更大的选择性，以及诱导一个以上的目标的能力。Lou写道："鉴于许多大型二价分子的有利生物活性与传统的被动渗透性概念之间的这种差异，我们推断关联化学类型可能会劫持细胞过程以协助通过细胞膜。我们选择了一个mTOR的位点抑制剂RapaLink-1作为例子，其分子量远远超出了常见的准则"。该团队设计了两种新的连接药物，他们假设这些药物可能利用这种细胞进入途径。他们通过两个已知的白血病蛋白BCL-ABL1抑制剂（被称为达沙替尼和奥希米尼）的连接剂组合产生了DasatiLink-1。由于每种药物都与目标蛋白上的一个不同的口袋结合，研究人员推断，链接的版本可以像两把钥匙插入两把锁一样将自己贴在两个接触点上，从而提高其特异性和有效性。他们还设计了BisRoc-1，将化疗药物rocaglamide的两个分子连接在一起，使其能够连接该药物蛋白质靶点的两个副本。尽管这两种药物都违反了传统的药物设计原则，但研究小组表明，这两种药物都能进入细胞，与它们的预定目标紧密结合，并与未连接的版本一样有效。链接的版本独特地依赖于目标细胞中的IFITM蛋白表达，支持IFITM途径在许多类型的链接分子中的普遍作用。研究人员表明，DasatiLink-1只对BCL-ABL1激酶具有特异性，这与它的两种组成药物在未链接时的特异性较为宽松不同。"需要多管齐下的结合机制的链接抑制剂的选择性要高得多，"Lou解释说。"只要它们能有效地进入细胞，它们就能提供实质性的优势。""我们发现IFITM蛋白使位点抑制剂能够进入细胞，这很可能使我们能够瞄准疾病中以前无法瞄准的蛋白，"共同通讯作者、加州大学旧金山分校前列腺癌转化生物学的戈德堡-贝尼奥夫捐赠教授卢克-吉尔伯特博士说。"希望我们的研究将产生关于IFITM蛋白如何在机制上发挥作用的新线索，这些线索可以被药物设计科学家和病毒学家所追求"。科学家们正致力于通过化学方法优化连接的BCR-ABL抑制剂的特性，以提高其效力，并将其定位为BCR-ABL突变癌症的下一代治疗方法。"吉尔伯特说："我们也很高兴能扩大可用于位点抑制的细胞内靶点的范围。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1342739.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1342739.htm

广谱抗病毒药物：探索抗击新发疾病的新领域

广谱抗病毒药物：探索抗击新发疾病的新领域一项新的研究发现了潜在的广谱抗病毒药物，它们可以针对继续对未来大流行病构成重大威胁的多个RNA病毒家族。这项研究由加州大学洛杉矶分校（UCLA）分子和医学药理学系的GustavoGarciaJr.领导，测试了一个通过靶向病原体识别受体发挥作用的先天免疫激动剂库，并发现有几种药剂显示出前景，包括一种对RNA病毒家族成员表现出强大的抗病毒活性。正在进行的SARS-CoV-2大流行，自开始以来已经在全球范围内夺走了近700万人的生命，揭示了人类社会对新出现的病原体大规模爆发的脆弱性。虽然准确地预测了什么会引发下一次大流行，但作者说最近的流行病以及全球气候变化和RNA基因组的不断演变表明，节肢动物病毒（由蚊子等节肢动物传播的病毒）是首要的候选者。这些病毒包括基孔肯雅病毒（CHIKV）、登革热病毒、西尼罗河病毒和寨卡病毒。研究人员写道："鉴于它们已经显示出的流行潜力，找到针对这些病毒的有效广谱治疗方法是最重要的，因为它们已经成为大流行病的潜在媒介"。在他们于4月28日发表在《细胞报告医学》上的新研究中，研究人员发现，几种抗病毒药物在不同程度上抑制了这些虫媒病毒。"高级作者、加州大学洛杉矶分校分子和医学药理学系副教授VaithiArumugaswami说："研究中发现的最有效和最广泛的抗病毒剂是环状二核苷酸（CDN）STING激动剂，它也有望触发对癌症的免疫防御。"通过STING激动剂cAIMP的单剂量治疗诱导的强有力的宿主抗病毒反应能有效预防和减轻基孔肯雅病毒在小鼠模型中引起的衰弱的病毒性关节炎。"Arumugaswami补充说："这是一种非常有前途的治疗方式，因为受基孔肯雅病毒影响的人在最初感染后的数年甚至数十年里都会遭受病毒性关节炎的困扰。高级作者、密尔沃基市卫生局高级科学家ArunachalamRamaiah说："在分子水平上，与西尼罗河病毒和ZIKA病毒相比，CHIKV促使受感染的皮肤细胞（成纤维细胞）出现强大的转录（和化学）失衡，反映出属于不同家族的病毒在病毒介导的损伤（疾病发病机制）方面可能存在差异，尽管都是蚊子传播的病毒。"Ramaiah补充说："对宿主细胞转录变化的研究显示，cAIMP治疗可将细胞从CHIKV诱导的细胞修复、免疫和代谢途径失调的有害影响中拯救（逆转）出来。"该研究的结论是，STING激动剂对节肢动物传播的病毒和呼吸道病毒都表现出广谱抗病毒活性，包括在细胞培养模型中踩踏SARS-CoV-2和肠道病毒D68。Garcia指出："下一步是开发这些广谱抗病毒药物，与其他现有的抗病毒药物相结合，并在未来呼吸道和虫媒病毒疾病爆发时随时可用。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1357907.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1357907.htm

"光激活"癌症治疗方法取得重大突破

"光激活"癌症治疗方法取得重大突破这些新的治疗方法将具有高度的针对性，比目前最先进的癌症免疫疗法更有效。今天发表的新研究揭示了这个创新想法背后的科学。它显示了UEA团队如何设计了抗体片段--它们不仅与目标"融合"，而且还被光激活。这意味着在未来，免疫疗法可以被设计成比以往更精确地攻击肿瘤。这项研究的主要科学家，来自UEA化学学院的AmitSachdeva博士说："目前的癌症治疗方法，如化疗，可以杀死癌细胞，但它们也会损害你体内的健康细胞，如血液和皮肤细胞。"这意味着它们会引起副作用，包括脱发、感觉疲惫和生病，而且它们还使病人感染的风险增加。因此，有一个非常大的动力来创造新的治疗方法，这些治疗方法更有针对性，没有这些不必要的副作用。我们已经开发出了若干抗体和抗体片段来治疗癌症。这些抗体比化疗中使用的细胞毒性药物的选择性要高得多，但它们仍然会引起严重的副作用，因为抗体的目标也存在于健康细胞上。"UEA团队已经设计出了首批抗体片段之一，在特定波长的紫外线照射下，与目标结合，并形成共价键。Sachdeva博士说："共价键有点像融化两块塑料并将它们融合在一起。它意味着药物分子可以被永久地固定在肿瘤上。我们希望我们的工作将导致开发一类新的高度针对性的光反应性生物治疗剂。这将意味着抗体可以在肿瘤部位被激活，并在光激活后共价地粘附在其目标上。换句话说，可以通过光照激活抗体来攻击肿瘤细胞--在皮肤癌的情况下，可以直接照射到皮肤上，或者使用小型LED灯，可以植入体内的肿瘤部位。这将使癌症治疗更加有效和有针对性，因为它意味着只有肿瘤附近的分子会被激活，而不会影响其他细胞。有可能减少患者的副作用，也会改善抗体在体内的停留时间。这对像皮肤癌这样的癌症或有实体瘤的地方是有效的--但对像白血病这样的血癌则无效。"如果没有全球其他几个研究小组的开创性工作，这些抗体片段的开发是不可能的，他们开发并优化了将非天然氨基酸定点纳入活细胞中表达的蛋白质的方法。我们采用了其中一些方法，将独特的光敏氨基酸定点安装到抗体片段中"。如果研究人员在接下来的工作中取得成功，他们希望在5到10年内看到"下一代"光激活的免疫疗法被用于治疗癌症患者。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1350819.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1350819.htm

新发现：COVID-19病毒感染后可在体内存活一年以上

新发现：COVID-19病毒感染后可在体内存活一年以上科学家们发现，SARS-CoV-2（被称为COVID抗原）的片段在感染后14个月内仍残留在血液中，而在COVID感染者的组织样本中则残留了两年多。领导这两项研究的加州大学旧金山分校医学院传染病研究员、医学博士迈克尔-佩鲁索（MichaelPeluso）说："这两项研究提供了一些迄今为止最有力的证据，证明COVID抗原会在一些人体内持续存在，即使我们认为他们有正常的免疫反应。"该研究结果在2024年3月3日至6日于丹佛举行的逆转录病毒和机会性感染大会（CROI）上公布。长期感染的证据在大流行初期，COVID-19被认为是一种短暂的疾病。但是，越来越多的患者，甚至是以前身体健康的患者，在数月甚至数年内持续出现脑雾、消化问题和血管问题等症状。研究人员检测了171名COVID感染者的血液样本。科学家们利用一种超灵敏的COVID"尖峰"蛋白检测方法（这种蛋白有助于病毒侵入人体细胞），发现有些人体内的病毒在14个月后仍然存在。在因COVID-19而住院的人群中，检测到COVID抗原的可能性大约是未住院人群的两倍。在那些报告病情较重但未住院的人群中，检测到COVID抗原的可能性也更高。佩鲁索说："作为一名临床医生，这些关联让我相信我们正在研究一些东西，因为感染COVID病症较重的人体内会有更多的抗原。"病毒在组织中可存活两年之久由于病毒被认为会在组织库中持续存在，科学家们转而求助于加州大学旧金山分校的长COVID组织库，该组织库中有Long-COVID患者和非Long-COVID患者捐赠的样本。他们在感染后的两年内都检测到了部分病毒RNA，但没有证据表明患者再次受到感染。他们在免疫细胞所在的结缔组织中发现了病毒，这表明病毒片段正在引起免疫系统的攻击。在一些样本中，研究人员发现病毒可能具有活性。需要进行更多的研究以确定这些片段的持续存在是否会导致Long-COVID以及心脏病发作和中风等相关风险。不过，基于这些发现，加州大学旧金山分校的佩鲁索团队正在参与多项临床试验，测试单克隆抗体或抗病毒药物是否能清除病毒，改善长期感染COVID患者的健康状况。佩鲁索说："还有很多工作要做，但我觉得我们在真正了解这种感染的长期后果方面正在取得进展。"编译自:ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1423760.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1423760.htm

新发现的类似SARS-CoV-2的病毒可能感染人类并可抵抗疫苗

新发现的类似SARS-CoV-2的病毒可能感染人类并可抵抗疫苗由华盛顿州立大学保罗-G-艾伦全球健康学院的研究人员领导的一个小组从这种被称为Khosta-2的蝙蝠病毒中发现了穗状蛋白，它能够感染人类细胞，并且对单克隆抗体和SARS-CoV-2疫苗接种者的血清有抵抗力。Khosta-2和SARS-CoV-2都是冠状病毒，属于同一个冠状病毒的亚类，被称为沙贝科病毒。"我们的研究进一步表明，在亚洲以外的野生动物中流行的沙贝科病毒--甚至在发现Khosta-2病毒的俄罗斯西部这样的地方--也对全球健康和正在进行的针对SARS-CoV-2的疫苗接种运动构成威胁，"发表在PLOSPathogens杂志上的研究的通讯作者、WSU病毒学家MichaelLetko说。Letko说，Khosta-2的发现强调了创造通用疫苗以抵御一般的沙贝科病毒的必要性，而不仅仅是防止已知版本的SARS-CoV-2。Letko说："现在，有一些团体试图提出一种疫苗，它不仅能防止SARS-2的下一个变体，而且实际上能保护我们免受一般的沙贝科病毒的侵害。不幸的是，我们目前的许多疫苗是为我们知道的感染人类细胞的特定病毒或那些似乎对我们构成最大风险的病毒设计的。但这是一个不断变化的名单。我们需要拓宽这些疫苗的设计，以防止所有的沙贝科病毒"。尽管最近已经发现了数以百计的沙贝科病毒，主要是在亚洲蝙蝠身上，但大多数不能感染人类细胞。2020年底在俄罗斯蝙蝠中发现的Khosta-1和Khosta-2病毒一开始似乎对人没有什么危险。"从遗传学上讲，这些奇怪的俄罗斯病毒看起来像在世界其他地方发现的其他一些病毒，但是因为它们看起来不像SARS-CoV-2，所以没有人认为它们真的有什么值得太兴奋的地方，"Letko说。"但是当我们更多地观察它们时，我们非常惊讶地发现它们可以感染人类细胞。这改变了我们对这些病毒的一点理解，它们来自哪里，以及哪些区域令人担忧。"Letko与WSU的一对教员，第一作者病毒生态学家StephanieSeifert和病毒免疫学家BonnieGunn合作，研究这两种新发现的病毒。他们确定Khosta-1对人类构成的风险很低，但Khosta-2表现出一些令人不安的特征。研究小组发现，像SARS-CoV-2一样，Khosta-2可以利用其穗状蛋白附着在一种受体蛋白上感染细胞，这种受体蛋白被称为血管紧张素转换酶2（ACE2），在整个人类细胞中发现。他们接下来着手确定目前的疫苗是否能防止这种新病毒。利用来自接种过COVID-19疫苗的人群的血清，该小组看到Khosta-2没有被目前的疫苗有效中和的现象。他们还测试了感染了Omicron变体的人的血清，遗憾的是其抗体也是无效的。幸运的是，Letko说，这种新病毒缺乏一些被认为涉及人类致病机制的基因。然而，存在着Khosta-2与第二种病毒如SARS-CoV-2重组的风险。Letko说："当你看到SARS-2有这种能力从人类身上蔓延到野生动物身上，然后还有其他像Khosta-2这样的病毒在这些动物身上等待，具有我们真的不希望它们具有的这些特性，这就设置了这种情景，它们会不断地掷骰子，直到结合成一种潜在的更危险的病毒。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1334973.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1334973.htm