科学家发现表观遗传学钥匙 揭开常见致命癌症的神秘面纱

科学家发现表观遗传学钥匙揭开常见致命癌症的神秘面纱但SOX9也有阴暗的一面，因为它与全球一些最致命的癌症有关，如肺癌、皮肤癌、头颈癌和骨癌。就皮肤而言，某些异常的成体表皮干细胞可能会意外地激活SOX9，不管它们选择的是哪种途径--而且永远不会关闭，从而启动一个最终激活癌基因的过程。科学家们从未完全理解这种注定的结果是如何在分子水平上发生的。但现在，洛克菲勒研究人员揭示了这一恶性转折背后的机制。原来，SOX9属于一类特殊的蛋白质，能够控制遗传信息从DNA到mRNA的传递。这意味着它有能力撬开遗传物质的密封袋，与其中先前沉默的基因结合，并激活它们。他们将研究结果发表在《自然-细胞生物学》（NatureCellBiology）杂志上。罗宾-切默斯-纽斯汀哺乳动物细胞生物学与发育实验室负责人伊莱恩-福克斯说："我们的发现为了解癌症如何破坏干细胞精心调整的决策过程，从而使其无法制造正常组织提供了新的见解。它还揭示了作为潜在治疗靶点的新的SOX9激活基因"。基因表达的稀有钥匙我们的基因组并不是一本打开的书。事实上，它更像是一个图书馆，里面藏着几十亿本书，但大部分都被锁起来了--大部分遗传物质实际上都沉寂在非编码的、被组蛋白紧密结合的DNA包中，处于封闭状态。DNA和组蛋白共同构成了所谓的封闭染色质。转录蛋白或转录因子无法访问被包裹在这种封闭物质中的基因，而这些转录蛋白或转录因子可以帮助表达其中的基因。表皮中由SOX9诱导的类似基底细胞癌的病变（绿色）。红色为异常分化，蓝色为细胞核。图片来源：杨义浩，富克斯实验室但有一些罕见的关键因素并不只是转录因子。这些"先锋因子"可以打开这些基因包。它们拥有窥视封闭染色质内部并识别其中结合位点的超能力。然后，它们会招募其他转录因子，帮助它们撬开封闭的染色质，并与核糖体上的受体位点结合，从而对染色质进行重新编程，激活新基因。这通常发生在发育的早期阶段，此时干细胞的命运尚未确定。在成人皮肤中，SOX9通常与维持成人毛囊干细胞的身份有关。在成人表皮干细胞中，它通常受到抑制。但基底细胞和鳞状细胞癌的情况并非如此。该研究的第一作者杨一浩说："在疾病背景下，SOX9在成体表皮干细胞中被重新激活。"这一过程如何逐步展开一直是未知数。"体外重编程发生得非常快--不到48小时。在如此短的时间窗口内，很难很好地解决事件发生的顺序问题。SOX9交换为了找出答案，研究人员设计了含有SOX9拷贝的小鼠，当给小鼠喂食强力霉素（一种诱导转基因SOX9的药物）时，SOX9拷贝可以在小鼠的成体表皮干细胞中被激活。福克斯解释说："在成体组织中，胚胎发生时很容易做出的选择会被严格抑制，这样成体干细胞就会坚持完成其专门任务。"然而，释放SOX9被证明是一个强有力的影响因素，可逐步将表皮干细胞重编程为新的命运。杨说："仅通过表达单一的SOX9转录因子，我们就能在第六周诱导出基底细胞癌样结构。到第12周时，我们开始看到类似人类基底细胞癌的病变。"与此同时，他们还跟踪了幕后的表观遗传过程。在头两周，SOX9关闭了表皮干细胞基因。它们逆转了正常状态，开始开启毛囊干细胞基因。研究人员在寻找机制时发现，为了实现这种命运转换，SOX9从活跃的表皮基因中劫持了核机制，并将这些偷来的设备带到了沉默的毛囊基因中。然后，它又利用其他转录因子撬开封闭的染色质，与其中的沉默基因结合，开启它们。福克斯说："当SOX9不能被调控时，干细胞就不能制造毛发，而是不断增殖并激活几种新的转录因子，最终导致基底细胞癌状态。"杨说，这种复杂的身份来回转换之所以可能，是因为SOX9是一种先驱因子。只有先驱因子才有能力进入封闭的染色质。由于SOX9在全球许多最致命的癌症中过于活跃，研究人员希望找到干预它在这些细胞增殖中的作用的方法。Fuchs说："通过确定SOX9的相互作用蛋白及其靶基因在恶性肿瘤过程中的变化，我们希望能在发现治疗这些癌症的新药靶点方面取得进展。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1375475.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1375475.htm

科学家宣称已经克服了人类心脏再生的"最大障碍"

科学家宣称已经克服了人类心脏再生的"最大障碍"Marchiano是4月6日星期四发表在《细胞干细胞》(CellStemCell)杂志上的一篇论文的主要作者，描述了这些发现。这项工作是与西雅图的Sana生物技术公司合作完成的。在早期的研究中，穆里的团队采用了源自干细胞的心肌细胞来修补心肌梗塞造成的心脏组织损伤。这种形式的心脏病发作发生在心肌的血液供应受阻时，导致心脏细胞的死亡。由于心脏细胞不能再生，受损的组织被疤痕组织所取代。这损害了心脏的强度，阻碍了其血液泵送功能。广泛的伤害会最终导致心脏衰竭，甚至死亡。为了创造他们的治疗性心脏细胞，西雅图研究人员使用了多能干细胞。与成人干细胞不同的是，多能干细胞专门成为特定的细胞类型，而多能干细胞可以成为身体中任何类型的细胞。西雅图华盛顿大学干细胞和再生医学研究所(UWMedicineInstituteforStemCellandRegenerativeMedicineResearch)的博士后SilviaMarchiano和研究科学家HansReinecke在ChuckMurry实验室查看心脏干细胞。从2012年到2018年，西雅图团队成功地将多能干细胞注射到受损的心壁中，以创造新的肌肉来替代梗塞期间失去的肌肉。动物研究表明，移植的细胞会与心肌融合，与其他心脏细胞同步跳动，并改善心脏的收缩能力。这些发现表明，干细胞疗法有可能被用来拯救受损的心脏。但有一个主要的并发症。在移植的最初几周，心脏往往以危险的高速度跳动。除非能找到一种方法来防止或抑制这个问题，否则干细胞不可能成为心肌梗塞和心力衰竭的安全治疗方法。Murry说："我们的目标是创造出工作的收缩细胞，使其不会试图设定自己的节奏。"在成熟的心脏中，心率是由称为起搏细胞的专门细胞调节的。这些细胞以固定的时间间隔产生电信号，诱导其他心脏细胞进行收缩。在起搏细胞中，电压从负值（超极化）到正值（去极化）来回循环。穆里把它比作一个节拍器，正离子通过这些通道咻咻地进出细胞。这种复极化和去极化循环发生的速度决定了心率。然而，在早期的胚胎心脏中，这个系统还没有发展起来，其中相对较少的细胞已经成为专门的起搏细胞，而其他的则成为静止的收缩细胞。所有的细胞都是起搏细胞类型。穆里和他的同事怀疑，移植的干细胞的行为就像早期的胚胎细胞一样，混乱地产生信号，导致危险的心律。为了弄清是什么导致了这些细胞的这种行为，研究人员使用了一种名为RNA测序的技术，以找出在细胞成熟的不同时期，哪些离子通道正在生成。测序显示，一些类型的离子通道在发育初期出现，然后随着细胞的成熟而消失，而其他类型的离子通道则在发育后期出现。就像一个正在展开的谜团，这给了研究人员他们的嫌疑人名单。为了确定哪些离子通道是携带导致心律失常电流的罪魁祸首，科学家们使用基于CRISPR的基因组编辑，系统地敲除去极化基因或激活复极化基因。这被证明是令人惊讶的复杂。他们曾假设会有一个单一的离子通道导致心律失常，但没有一个单基因编辑能消除快速心律。然后，研究人员通过进行双基因和三基因编辑，进行了艰苦的"打组合拳"的过程。令人不安的是，这些编辑没有一个能消除心律失常，有些似乎还使其变得更糟。最后，科学家们创建了一个干细胞系，其中三个去极化基因被敲除，一个复极化基因被激活。这起到了一定的作用。这些干细胞产生的心肌细胞在电学上是静止的，就像成人的心肌一样，但当给予电信号时，它们就会收缩，模仿自然起搏器。研究人员将这些细胞称为"MEDUSA"（用于修改电生理DNA以了解和抑制心律失常）。MEDUSA心肌细胞在心脏中移植，成熟为成年细胞，在电学上融入心肌，并与自然起搏器同步跳动，所有这些都不会产生危险的心率。Murry说，这就是心脏再生的必要条件，但还需要对工程细胞进行更多的测试，他补充说："我认为我们已经克服了人类心脏再生的最大障碍。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1353923.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1353923.htm

科学家发现一个关键的心脏修复基因

科学家发现一个关键的心脏修复基因一个国际研究小组宣布他们已经发现了心脏病发作后心脏损伤愈合中的一个关键基因。这项发表在《自然-心血管研究》杂志上的研究表明，一类被称为糖皮质激素的类固醇激素，在出生后促进细胞成熟，同时抑制细胞增殖，可能是心脏病发作后心肌无法恢复的部分原因。“我们的结果显示，糖皮质激素作为心脏再生能力的一个重要制动器：对它们的抑制在修复受损的心脏组织方面显示出有希望的结果，”协调这项研究的博洛尼亚大学实验、诊断和专科医学系教授GabrieleD'Uva解释说。“这是一个特别有意义的发现，它在未来可能导致有效的治疗，以改善心脏病患者的心脏状况。”心脏病一直是全球主要死因之一。这部分是由于心脏组织不能像其他身体组织一样再生的事实。心肌细胞在心肌梗塞期间死亡，被无法收缩的疤痕组织所取代。如果损伤严重，可能会导致心力衰竭，即心脏无法泵送足够的血液来满足身体的需求。这种情况的结果有可能产生一些有害的影响，包括心源性猝死。由于新生儿的呼吸和循环系统经历了快速和重大的改变，以实现从宫内到宫外的转变，心脏组织缺乏再生能力是出生后的一个持续特征。在新生的心脏中，心肌细胞特别变得更加专门化；它们不再能够分裂并停止扩大尺寸。D'Uva教授证实说：“与我们身体的大多数组织相比，它们在整个生命过程中都会自我更新，而成年后的心脏组织的更新率极低，几乎不存在。”这是由于心肌细胞的增殖率非常低，而且这种组织中没有大量的“干细胞”：因此，由心肌梗塞等引起的心脏严重损伤是永久性的。为了找到一种方法来扭转心脏的这种再生能力，科学家们把重点放在了糖皮质激素上：这是一类在发育、代谢和维持平衡以及处理压力情况方面发挥重要作用的激素。在为出生做准备时，糖皮质激素被认为可以诱导肺部成熟。然而，研究人员意识到，将新生儿心肌细胞暴露在这些激素下会诱发细胞失去增殖能力。因此，他们分析了出生后第一周的心脏组织，发现糖皮质激素受体（GR）的数量增加。这表明，糖皮质激素的活性在出生后不久就会增加。这导致了一个假设，即糖皮质激素可能负责心肌细胞的成熟，而不利于其复制和再生能力。这一观点现在已经用复杂的分子生物学技术在动物模型中得到了证明。删除GR受体导致心肌细胞的分化减少，即它们仍处于不成熟状态，这导致它们分裂成新的心肌细胞的数量增加。研究人员还解释了负责糖皮质激素复制阻断的分子机制，这是由于对细胞能量代谢的调控。“糖皮质激素受体的缺失已被证明能增加心肌细胞在心肌梗塞后的复制能力，在几周内促进心脏再生的过程，”D'Uva教授确认说。“通过服用一种已经被批准用于人类临床的GR受体抑制剂药物，也得到了类似的结果。”该研究小组现在的目标是测试与其他促进再生的刺激物的潜在协同效应，以便提出更有效的心脏再生策略--这一结果可能会帮助全世界数百万的患者。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1302241.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1302241.htm

科学家发现古老的抗癌机制：DISE

科学家发现古老的抗癌机制：DISE尽管癌症治疗取得了重大进展，但癌症仍然是全球死亡的主要原因之一。这种全身性疾病从细胞水平开始，无论年龄大小，都会影响个体。单细胞一旦获得突变，就会经历一种称为肿瘤转化的转化。细胞分裂是突变积累的最大风险因素，这解释了为什么所有大约20亿年前进化的多细胞生物都容易患癌症。鉴于最近通过免疫检查点阻断疗法在癌症治疗方面取得的成就，多细胞生物可能已经发展出免疫系统作为根除癌细胞的机制。“然而，免疫系统的出现相对较晚，约5亿年前。”此外，研究表明癌细胞会对先天免疫系统和适应性免疫系统的抗癌活性产生抗药性。因此，虽然免疫系统很重要，但它可能不是多细胞生物体中出现的预防癌症形成的最重要的机制。研究人员认为，在进化过程中还存在其他更有效且古老的抗癌机制。值得注意的是，RNA干扰(RNAi)是一种高度保守的基因表达沉默生物学机制。虽然RNAi可能是作为针对病毒和其他外来核酸的防御工具而出现的，但它也已经进化为在细胞中具有其他活性。该团队的研究发现了一种新的基于RNAi的进化保守的细胞死亡形式，其目标是必需的生存基因：生存基因消除诱导的死亡（DISE）。“DISE是通过我们对CD95及其配体CD95L的研究发现的，我们发现源自这两个基因的26种不同的短干扰RNA(siRNA)和短发夹RNA(shRNA)中超过80%杀死了多种癌细胞系通过同时激活多个细胞死亡途径；我们无法找到抑制这种形式的细胞死亡的方法。”...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1395153.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1395153.htm

科学家发现山柰具有抗癌特性

科学家发现山柰具有抗癌特性研究人员发现，姜科热带植物Kencur及其主要活性成分对甲氧基肉桂酸乙酯（EMC）能显著抑制癌细胞的生长。研究小组确定线粒体转录因子A(TFAM)是这种抗癌作用的关键因素。在人类生命和生态学研究生院副教授小岛昭子的领导下，研究人员证明，Kencur提取物及其主要活性成分对甲氧基肉桂酸乙酯（EMC）在细胞和动物水平上显著抑制了癌细胞的生长。Jamu-一种用Kencur山柰制成的印尼饮料。资料来源：AkikoKojima，大阪都立大学虽然以前对EMC的研究表明，EMC通过减少与癌细胞增殖有关的线粒体转录因子A（TFAM）的表达具有抗癌潜力，但直到现在，其确切的机制仍不清楚。"这项研究结果证实了Kencur提取物及其主要活性成分EMC的抗癌作用。随着相关领域研究的深入，TFAM有望在未来成为抗癌效果的新标志物。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1381191.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1381191.htm

科学家发现导致前列腺癌扩散的基因“首领”

科学家发现导致前列腺癌扩散的基因“首领”前列腺癌生长和转移的生物学过程涉及肿瘤细胞和微环境之间复杂的相互作用。众所周知，一种特殊的基因--黑色素瘤分化相关基因-9（MDA-9）--不仅存在于癌细胞中，而且存在于所有形式的组织中，是导致癌症扩散的一个主要因素，但"如何"却并不完全清楚。现在，弗吉尼亚联邦大学梅西综合癌症中心（VCUMasseyComprehensiveCancerCenter）和弗吉尼亚联邦大学分子医学研究所（VCUInstituteofMolecularMedicine，VIMM）的研究人员进行了一项新研究，探讨了MDA-9在前列腺癌扩散过程中的作用，并首次发现了它是如何引发细胞连锁反应，导致转移并使肿瘤细胞控制骨骼本身的。该研究的共同通讯作者斯瓦德什-达斯（SwadeshDas）说："MDA-9在肿瘤中扮演着从A到Z的角色；它本质上是直接促进肿瘤进展和转移的基因。"研究人员确定的途径有许多步骤。MDA-9会激活肿瘤细胞中的血小板衍生生长因子AA（PDGF-AA）--一种调节细胞生长和分裂的蛋白质--并将其释放到骨环境中。在那里，PDGF-AA与骨髓间充质基质细胞（BM-MSCs）上的受体结合，骨髓间充质基质细胞是多能干细胞，对制造和修复骨骼组织非常重要。基质细胞与MDA-9相互作用，激活负责细胞再生的Hippo信号通路。这将导致释放一种较小的迁移刺激蛋白--趋化因子CXCL5，从而吸引癌细胞进入骨组织；这将导致产生更多的CXCL5，并周期性地吸引更多的癌细胞。除了吸引癌细胞进入骨组织，CXCL5还能促进破骨细胞的繁殖，破骨细胞是骨细胞的一个分支，能破坏骨骼。Das说："这项研究明确证明了前列腺癌细胞与肿瘤微环境中的正常BM-间充质干细胞之间的交流，以及它们之间的这种生物对话如何使转移细胞扩散到骨骼中并在骨骼中增殖。"研究人员发现，通过敲除前列腺癌细胞中的MDA-9，可以中断这种多米诺骨牌式的通路，防止疾病扩散。他们还发现，清除骨细胞中的MDA-9不会对骨组织的健康产生负面影响。虽然研究人员在动物、人类和患者来源的前列腺癌细胞中观察到了MDA-9通路，但他们认为他们的发现对存在MDA-9的其他实体瘤类型也有影响，包括脑癌、乳腺癌、黑色素瘤、肺癌和胰腺癌。研究人员与InVaMetTherapeutics公司合作，在弗吉尼亚大学内部开发出了一种新型抑制剂药物，在针对癌症中MDA-9的研究中显示出了前景。另一位通讯作者保罗-费舍尔（PaulFisher）说："我们已经接近可能进入临床的东西了。未来的研究将探讨MDA-9抑制剂在临床肿瘤样本中的应用，并最终在患者中应用。"该研究发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1395667.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1395667.htm