中国科学家新研究：93万年前人类祖先差点灭绝

中国科学家新研究：93万年前人类祖先差点灭绝史前人口数量的变化，综合反映了该时期气候环境的变迁，因而通过群体遗传学的研究方法进行回溯，可以更深入地了解现代人类的形成。已有化石记录表明，最近100万年是人类进化的关键时期，但人类群体历史的研究多局限于最近的30~10万年内。虽然近年来古DNA测序技术迅猛发展，但由于炎热条件不利于DNA的保存，无法从30万年前非洲人类祖先化石中提取古DNA。因此，该研究通过群体遗传学新理论分析现代人群基因组，探索百万年前的群体历史。史前虽然没有文字记载群体数量，但有效群体大小会影响每个世代的溯祖率，也就是两个谱系在上一世代来自同一祖先的概率。因此，人类祖先曾在群体基因组中留下印记，反映当时的群体大小。群体历史越久远，留存至今的印记信号越微弱。为准确解读这些信号，进而准确估算百万年前人类群体历史，科研人员创建了群体遗传学和计算生物学新理论，快速极小时间溯祖FitCoal。遵循这一理论进行数学推导，该工作获得在任意群体模型下各突变类型（即突变频谱）对应溯祖树枝长期望值的解析解，并获得精确的似然值，即在群体历史条件下观察到样本突变频谱的概率。因此，无需事先获得群体历史的先验知识，FitCoal即可自动快速搜寻出极大似然值，从而估算群体历史，对古人类群体进行“人口普查”。研究人员通过设定群体历史模型（truemodel）并分析模拟产生的DNA多态数据，衡量估计群体历史的无偏性和95%置信区间，即可评判一个分析方法的准确程度。图1显示了两个群体历史模型的分析结果，可以看出FitCoal估计的群体历史不但是无偏的，而且其置信区间小于目前领域内常用的PSMC、StairwayPlot和SMC++三种方法。研究进一步通过大量的计算机模拟，分析不同条件下的群体历史，包括群体交融和自然选择。结果均表明FitCoal可以精准地估计百万年内的人类群体历史。基于FitCoal，研究进一步分析了来自千人基因组计划和HGDP-CEPH基因组计划产生的、共50个现代人类群体的基因组数据，首次发现了在距今93.0万年前，人类祖先由于早、中更新世过渡期的气候剧烈变化，在短期内丧失了约98.7%的成员个体，几乎灭绝。在长达11.7万年的时间里平均成年个体数仅为1,280，并从千人基因组和HGDP-CEPH两组独立数据获得这一群体大小的估值几乎完全一致，分别为1,270和1,300。考虑到群体数量的自然波动，这一平均估值代表了远古群体瓶颈期间最小群体数量的上限。研究采用HGDP-CEPH数据集的两个南部非洲群体作了进一步验证。虽然样本量仅为6个和8个个体，但FitCoal依然检测到远古群体瓶颈。对非洲群体样本重抽样的研究成果表明，仅需3个非洲个体的基因组，FitCoal即可检测到这一远古群体瓶颈，进一步表明计算生物学创新成就了这一发现。这一严重的远古群体瓶颈，恰好与非洲人类祖先化石的缺失环节、非洲直立人（Homoerectus）化石的消失、新的古人类物种（LCA）的形成、两条古人类2号染色体的融合阶段相对应（图2）。进一步，这说明早、中更新世过渡期严重的群体瓶颈对人类进化具有关键影响，可能决定了现代人类许多关键表型的形成。同时，这一远古时期群体数量的衰减，降低了65.85%现代人群的遗传多样性，对人类生命和健康产生了深远影响。该研究由营养与健康所、华东师范大学主导，联合意大利罗马大学、意大利佛罗伦萨大学和美国德克萨斯大学等共同完成。研究工作得到国家自然科学基金、中国科学院战略性先导科技专项、国家重点研发计划、美国国立卫生研究院、山东省自然科学基金、中国博士后科学基金、营养与健康所、华东师范大学及济南市市校融合发展战略工程项目的支持。论文链接图1. FitCoal、PSMC、StairwayPlot和SMC++估计的群体历史图2. 人类祖先在早、中更新世过渡期经历的严重群体瓶颈（图片右侧对应非洲古人类化石缺失环节和不同的化石分类、2号染色体的融合时间，其中LCA指现代人类、尼安德特人和丹尼索瓦人的共同祖先）...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1381049.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1381049.htm

新的DNA测序方法打开了小分子药物与目标基因组结合时的“黑箱”

新的DNA测序方法打开了小分子药物与目标基因组结合时的“黑箱”研究人员创造了一种新的DNA测序技术，称为Chem-map，它使研究人员能够以无与伦比的精度进行小分子-基因组相互作用的原位测绘。"了解药物如何在体内发挥作用对于创造更好、更有效的治疗方法至关重要，"来自优素福-哈米德化学系的共同第一作者ZutaoYu博士说。"但是当治疗药物进入一个拥有30亿个碱基的基因组的癌细胞时，就像进入了一个黑盒子"。这种被称为Chem-map的强大方法通过使研究人员能够检测到小分子药物与其在DNA基因组上的目标相互作用的位置，揭开了这个基因组黑箱的面纱。每年，数百万癌症患者接受基因组靶向药物的治疗，如多柔比星。但是，尽管经过几十年的临床使用和研究，人们对基因组的分子作用模式仍然不甚了解。由ShankarBalasubramanian爵士教授领导的剑桥大学研究人员概述了一种新的DNA测序方法，可以检测小分子药物与目标基因组相互作用的位置和方式。资料来源：剑桥大学"很多拯救生命的药物直接与DNA相互作用，以治疗癌症等疾病，"共同第一作者JochenSpiegel博士说。"我们的新方法可以精确绘制药物与基因组结合的位置，这将有助于我们在未来开发更好的药物"。Chem-map使研究人员能够以前所未有的精度进行小分子-基因组相互作用的原位绘图，方法是使用一种称为小分子定向转座酶Tn5标签化的策略。这可以检测出基因组中小分子与基因组DNA或DNA相关蛋白结合的结合点。在这项研究中，研究人员利用Chem-map确定了广泛使用的抗癌药物多柔比星在人类白血病细胞中的直接结合点。该技术还显示了对已经暴露于组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂tucidinostat的细胞使用doxorubicin的联合疗法如何能有潜在的临床优势。该技术还被用来绘制某些分子在DNAG-四联体（被称为G4s）上的结合点。G4s是四股二级结构，与基因调节有关，可能是未来抗癌治疗的目标。Yu说："我非常自豪，我们已经能够解决这个长期存在的问题--我们建立了一个高效的方法，这将为新的研究打开许多道路。"领导这项研究的ShankarBalasubramanian教授、爵士说。"化学地图是一种强大的新方法，可以检测基因组中小分子与DNA或DNA相关蛋白结合的部位。它提供了关于一些药物疗法如何与人类基因组相互作用的巨大洞察力，并使开发更有效和更安全的药物疗法变得更加容易。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1342747.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1342747.htm

研究人员首次绘制狗表观基因组图谱

研究人员首次绘制狗表观基因组图谱由于狗的生物钟加快，寿命较短，与人类相比，它们可以充当瞭望者，对环境风险因素做出更快的反应，并提醒我们潜在的危险。但是，尽管我们与人类最好的朋友有着长期的关系，但我们缺乏狗的参考表观基因组。考虑到我们有如此多的共同点——环境、饮食、生活方式和接触传染源——这可能会告诉我们这些因素如何在基因上影响他们和我们，这有点令人失望。现在，首尔国立大学的研究人员填补了这一知识空白，首次创建了狗表观基因组的高质量参考图谱，为基因组学研究以及与人类和其他物种的比较研究提供了一种手段。研究人员以比格犬这一品种为对象，仔细检查了狗的11种主要组织：大脑（大脑和小脑）、乳腺、肺、肝脏、胃、脾、胰腺、肾、结肠和卵巢。然后，他们使用收集的遗传数据创建功能基因组注释，用有关结构或功能的描述信息标记DNA、RNA或蛋白质序列中的特定特征。他们将狗的表观基因组与现有的人类和小鼠表观基因组进行了比较，通过被命名为EpiCDog（狗表观基因组目录）的工作，研究人员发现了不同组织和物种之间共享的保守且动态的功能特征。最值得注意的是，狗的表观基因组被发现比小鼠的表观基因组更类似于人类的表观基因组，这表明基因的调控方式与人类健康和疾病的影响有相似之处。该研究的通讯作者Je-YoelCho表示：“这一突破性的表观基因组图谱可广泛用于研究不同的狗品种、深入研究癌症和疾病机制、进行跨物种比较研究，并对人类生命科学的进步做出重大贡献。”有趣的是，根据本月早些时候发表的一项研究，自然发生的犬类癌症与人类癌症具有显着的相似之处。研究发现，我们共有18个基因突变“热点”，这些突变很可能是癌症的原因。当前研究中研究人员的工作可以帮助发现人类和狗之间的这种重叠。研究人员表示，EpiCDog当然会让治疗我们四足朋友的兽医受益匪浅。Cho说：“这项工作也代表了兽医学领域基础研究的一个里程碑。这一突破使研究人员能够揭示表观遗传修饰对基因表达的影响，并为研究复杂疾病的潜在机制、推进狗的兽医诊断、治疗和个性化医疗方法开辟新途径。”研究人员计划开发EpiCDog以进一步推进狗的表观基因组学。该研究发表在《科学进展》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1370203.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1370203.htm

快速基因组测序可彻底改变婴儿癫痫诊断方法

快速基因组测序可彻底改变婴儿癫痫诊断方法婴儿癫痫通常是由遗传引起的。目前已知的婴儿癫痫遗传病因有800多种，而且许多病因的症状相似。快速基因组测序(rGS)是一种快速检测DNA变化的方法，这种变化可能导致或促成某种病症。默多克儿童研究所（MurdochChildren'sResearchInstitute）领导的一项国际研究首次将快速基因组测序作为一种快速诊断婴儿新发癫痫的方法。这项研究的共同作者之一凯瑟琳-豪威尔（KatherineHowell）说："婴儿大脑发育过程中的癫痫发作如果得不到控制，会导致发育障碍的发生率很高。尽早查明病因有助于指导治疗方案，如改变药物，从而改善癫痫发作的控制。然而，目前的基因检测方法往往需要几个月甚至几年的时间，导致错失良机"。这里，豪威尔指的是所谓的快速基因检测，它可以检测DNA中的所有基因（全外显子组），也可以只检测与病情相关的基因（临床外显子组）。它与rGS不同，后者检测的是一个人的全部DNA，而不仅仅是基因。研究人员从澳大利亚、加拿大、伦敦和美国招募了100名患有新发癫痫的婴儿。研究人员采集了这些婴儿的血液样本，并尽可能采集了他们亲生父母一方或双方的血液样本。分析样本后，他们发现rGS对婴儿癫痫的诊断率高达43%。通过使用rGS进行诊断，研究中56%的婴儿改变了治疗方案。在一些病例中，基因诊断显示预后相对较好，很有可能脱离抗癫痫药物治疗并正常发育。而在另一些情况下，基因诊断则表明预后相对较差，极有可能出现抗药性癫痫发作、发育迟缓或智力障碍，甚至过早死亡。在这两种情况下，这些信息对于制定患者护理计划都很有价值。此外，研究人员还发现，"三重奏"rGS--分析父母和孩子的样本还可以发现婴儿和父母的继发性或偶然性诊断结果，5%的研究参与者就有这种发现。研究人员说，这些发现表明，需要更多地利用rGS等尖端技术来改善患者的治疗。豪威尔说："我们希望快速基因组测序能尽早针对潜在病因提供个性化治疗，从而改善癫痫婴儿的治疗效果。在我们的研究中，获得诊断的半数以上患者的治疗方法发生了改变，这对这一弱势群体来说是一个了不起的结果"。要证明快速诊断在改善患者临床、生活质量和经济效益方面的重要性，还需要进行纵向跟踪研究。该研究发表在《柳叶刀神经病学》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1377883.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1377883.htm

科学家揭示对基因组健康至关重要的145个基因

科学家揭示对基因组健康至关重要的145个基因2月14日，《自然》杂志发表了一项新研究，通过对近千个转基因小鼠品系进行系统筛选，发现了一百多个与DNA损伤有关的关键基因。这项工作为癌症进展和神经退行性疾病提供了见解，也为蛋白质抑制剂提供了潜在的治疗途径。基因组包含生物细胞内的所有基因和遗传物质。当基因组稳定时，细胞就能准确地复制和分裂，将正确的遗传信息传递给下一代细胞。尽管基因组非常重要，但人们对影响基因组稳定性、保护、修复和防止DNA损伤的遗传因素知之甚少。突破性研究及其影响在这项新研究中，威康-桑格研究所的研究人员与剑桥大学英国痴呆症研究所的合作者一起，着手更好地了解细胞健康的生物学特性，并找出维持基因组稳定性的关键基因。研究小组利用一组转基因小鼠品系，确定了145个在增加或减少异常微核结构的形成中起关键作用的基因。这些结构表明基因组不稳定和DNA损伤，是衰老和疾病的常见标志。当研究人员敲除DSCC1基因时，基因组不稳定性的增加最为显著，异常微核的形成增加了五倍。缺乏该基因的小鼠具有与人类凝聚素病症患者相似的特征，这进一步强调了这项研究与人类健康的相关性。通过CRISPR筛选，研究人员发现DSCC1缺失引发的这种效应可以通过抑制蛋白质SIRT1得到部分逆转。这些发现有助于揭示影响人类基因组一生健康和疾病发展的遗传因素。该研究的资深作者、剑桥大学英国痴呆症研究所的加布里埃尔-巴尔穆斯（GabrielBalmus）教授说："继续探索基因组不稳定性对于开发针对遗传根源的定制治疗方法至关重要，其目标是改善各种疾病的治疗效果和患者的整体生活质量。我们的研究强调了SIRT抑制剂作为治疗粘连蛋白病和其他基因组疾病途径的潜力。它表明，早期干预，特别是针对SIRT1的干预，有助于在基因组不稳定性发展之前减轻与之相关的生物变化。"这项研究的第一作者、威康桑格研究所的大卫-亚当斯（DavidAdams）博士说："基因组稳定性是细胞健康的核心，影响着从癌症到神经变性等一系列疾病，但这一直是一个探索相对不足的研究领域。这项工作历时15年，体现了从大规模、无偏见的基因筛选中可以学到什么。所发现的145个基因，尤其是那些与人类疾病相关的基因，为开发治疗癌症和神经发育障碍等基因组不稳定疾病的新疗法提供了有希望的靶点。"研究要点：对基因组造成损害的各种来源包括辐射、化学接触以及DNA复制或修复过程中的错误。微核是一种小的异常结构，通常被称为"突变工厂"，其中含有错位的遗传物质，而这些物质本应在细胞核中。它们的存在意味着患癌症和发育障碍等疾病的风险增加。凝聚蛋白病是一组因凝聚蛋白功能障碍而导致的遗传病，凝聚蛋白对细胞分裂过程中染色体的正常组织和分离至关重要。这可能导致一系列发育异常、智力障碍、独特的面部特征和生长迟缓。当SIRT1蛋白被抑制时，DNA损伤就会减少，它们就能挽救与内聚力破坏相关的DSCC1缺失所带来的负面影响。这种作用是通过恢复一种名为SMC3的蛋白质的化学水平实现的。编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1419823.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1419823.htm

研究人员重建了所有哺乳动物最早的共同祖先的基因组

研究人员重建了所有哺乳动物最早的共同祖先的基因组大约1.8亿年前，有一种早期的哺乳动物成为地球上所有哺乳动物最早的已知共同祖先，从蓝鲸到骆驼、犀牛、考拉，还有人类等。人们对这种动物知之甚少，但其基因组的组织现在已经由一个国际研究团队通过计算重建。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1322227.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1322227.htm