科学家成功对活体动物的单个细胞进行基因改造

科学家成功对活体动物的单个细胞进行基因改造研究人员开发出一种利用CRISPR-Cas技术同时修改成年动物细胞中多个基因的技术，这种技术创造出一种类似马赛克的模式，从而简化了遗传疾病的研究。这种方法揭示了对遗传疾病22q11.2缺失综合征的新认识，并有可能在未来减少动物实验的数量。资料来源：苏黎世联邦理工学院由巴塞尔苏黎世联邦理工学院生物系统科学与工程系生物工程教授兰德尔-普拉特领导的研究人员现在开发出了一种方法，可以大大简化和加快实验动物的研究：利用CRISPR-Cas基因剪刀，他们可以在一只动物的细胞中同时改变几十个基因，就像打马赛克一样。虽然每个细胞中改变的基因不超过一个，但一个器官中的不同细胞会以不同的方式发生改变。这样就可以对单个细胞进行精确分析。这样，研究人员就能在一次实验中研究多种不同基因变化的影响。根据最近发表在《自然》（Nature）杂志上的一份报告，苏黎世联邦理工学院的研究人员首次成功地将这种方法应用于活体动物，特别是成年小鼠。此前，其他科学家已经针对培养细胞或动物胚胎开发出了类似的方法。为了"告知"小鼠细胞CRISPR-Cas基因剪刀应该破坏哪些基因，研究人员使用了腺相关病毒（AAV），这是一种可以靶向任何器官的传递策略。他们制备了病毒，使每个病毒粒子都携带破坏特定基因的信息，然后用携带不同基因破坏指令的混合病毒感染小鼠。这样，他们就能关闭一个器官细胞中的不同基因。在这项研究中，他们选择了大脑。利用这种方法，苏黎世联邦理工学院的研究人员与日内瓦大学的同事一起，获得了人类一种罕见遗传疾病--22q11.2缺失综合征--的新线索。这种疾病的患者表现出许多不同的症状，通常被诊断为精神分裂症和自闭症谱系障碍等其他疾病。在此之前，人们知道这种疾病是由一个包含106个基因的染色体区域引起的。人们还知道这种疾病与多种基因有关，但不知道哪些基因在疾病中起作用。在对小鼠的研究中，研究人员重点研究了这一染色体区域中同样在小鼠大脑中活跃的29个基因。在每只小鼠的脑细胞中，他们修改了这29个基因中的一个，然后分析了这些脑细胞的RNA图谱。科学家们能够证明，其中三个基因在很大程度上导致了脑细胞的功能障碍。此外，他们还在小鼠细胞中发现了与精神分裂症和自闭症谱系障碍相似的模式。在这三个基因中，有一个已经为人所知，但另外两个以前并不是科学界关注的焦点。普拉特研究小组的博士生、该研究的第一作者安东尼奥-桑蒂尼亚说："如果我们知道疾病中哪些基因的活性异常，我们就可以尝试开发补偿这种异常的药物。"这种方法也适用于研究其他遗传疾病。桑蒂尼亚说："在许多先天性疾病中，多个基因都在起作用，而不仅仅是一个。精神分裂症等精神疾病也是如此。现在，我们的技术可以让我们直接在完全生长的动物体内研究这类疾病及其遗传原因。每次实验修改的基因数量可以从目前的29个增加到几百个。"研究人员现在可以在活体生物中进行这些分析，这是一个很大的优势，因为细胞在培养过程中的行为与它们作为活体的一部分的行为是不同的。另一个优势是，科学家只需将AAV注射到动物的血液中即可。AAV有多种不同的功能特性。在这项研究中，研究人员使用了一种能进入动物大脑的病毒。根据要研究的内容，也可以使用针对其他器官的AAV。苏黎世联邦理工学院已经为这项技术申请了专利，现在，研究人员希望将其作为"肽"研究的一部分。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1385987.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1385987.htm

科学家发现小胶质细胞在大脑发育过程中的关键功能

科学家发现小胶质细胞在大脑发育过程中的关键功能研究人员通过研究实验室培育的脑器官组织，发现了小胶质细胞在大脑发育过程中的重要作用。这项研究的重点是小胶质细胞对胆固醇的调节，它为大脑生长和治疗神经系统疾病的潜在方法提供了新的视角。(实验室培育的微型脑器官模型的艺术家概念图）。这项研究标志着人类脑器官组织的发展实现了重大飞跃，并有可能极大地影响我们对大脑发育和疾病的理解。这项题为"iPS细胞衍生的小胶质细胞通过胆固醇转移促进大脑类器官成熟"的研究于2023年11月1日发表在《自然》（Nature）杂志上。类器官研究的突破为了研究小胶质细胞在人类早期大脑发育中的关键作用，弗洛伦特-金豪斯（FlorentGinhoux）教授领导的A*STAR新加坡免疫学网络（SIgN）的科学家们利用尖端技术，在实验室中创造了被称为类器官（organoids）的类脑结构，也被称为"迷你大脑"。这些大脑有机体与人类大脑的发育非常相似。然而，以前的模型缺乏小胶质细胞，而小胶质细胞是大脑早期发育的关键组成部分。标有线粒体（黄色）、细胞核（品红色）和肌动蛋白丝（青色）的人类干细胞衍生小胶质细胞的超分辨率图像。这些小胶质细胞有助于人脑类器官模型中神经元的成熟。资料来源：A*STAR的SIgN为了弥补这一差距，A*STAR的研究人员设计了一种独特的方案，引入由用于创建脑器官模型的相同人类干细胞生成的小胶质细胞。这些引入的细胞不仅表现得像真正的小胶质细胞，而且还影响了有机体内其他脑细胞的发育。蛋白质组分析和胆固醇的作用A*STAR分子与细胞生物学研究所（IMCB）的拉多斯瓦夫-索博塔（RadoslawSobota）博士和他在新加坡质谱国家实验室（SingMassNationalLaboratoryforMassSpectrometry）的团队采用最先进的定量蛋白质组学方法来揭示蛋白质的变化。他们的分析为了解有机体的蛋白质组成提供了重要依据，进一步证实了研究结果。这项研究的与众不同之处在于发现了小胶质细胞与其他脑细胞相互作用的独特途径。研究发现，小胶质细胞在调节大脑中胆固醇水平方面起着至关重要的作用。研究发现，小胶质细胞样细胞含有含有胆固醇的脂滴，这些脂滴被释放出来，并被器官组织中其他发育中的脑细胞吸收。这种胆固醇交换被证明能显著促进这些脑细胞，尤其是其祖细胞的生长和发育。胆固醇在大脑中含量丰富，约占人体总胆固醇含量的25%。胆固醇对神经元的结构和功能至关重要。胆固醇代谢异常与多种神经系统疾病有关，包括阿尔茨海默氏症和帕金森氏症。为了研究脂质在大脑发育和疾病中的作用，马库斯-温克（MarkusWenk）教授领导的新加坡国立大学医学院（NUSMedicine）生物化学系的研究人员承担了数据采集的重要任务，特别是在脂质组学领域，以便对含有小胶质细胞的大脑有机体内的脂质组成和动态有宝贵的见解。洞察脑细胞的生长和发育利用这些信息，由VeroniqueAngeli副教授领导的新加坡国立大学医学部微生物学与免疫学系的另一个研究小组发现，胆固醇会影响人脑模型中年轻脑细胞的生长和发育。小胶质细胞使用一种特殊的蛋白质来释放胆固醇，当这一过程被阻断时，就会导致类器官细胞生长得更多，从而形成更大的大脑模型。"人们一直都知道小胶质细胞是大脑发育的关键，但对它们的确切作用仍然知之甚少。我们微生物学和免疫学系团队的这一发现尤其具有影响力，因为我们终于了解了胆固醇是如何运输的。"新加坡国立大学医学部免疫学转化研究项目主任Veronique副教授补充说："我们下一步的重点将是研究如何调节胆固醇的释放，以优化大脑发育，减缓或预防神经系统疾病的发生。"分子相互作用的全面分析萨里大学的奥利维尔-塞克斯（OlivierCexus）博士曾就职于A*STAR，他利用蛋白质组和脂质组分析，逐步破解了大脑有机体内复杂的分子相互作用。这为我们深入了解大脑发育过程中的新陈代谢相互关系以及对疾病的潜在影响提供了宝贵的资料。这些共同努力有助于加深我们对小胶质细胞的作用、脑器官内的分子成分及其对人类健康的影响的理解。结论和未来影响研究的主要作者、A*STARSIgN高级首席研究员FlorentGinhoux教授说："了解小胶质细胞在大脑发育和功能中的复杂作用是一个活跃的研究领域。我们的研究结果不仅促进了我们对人类大脑发育的了解，还有可能影响我们对大脑疾病的认识。这为未来研究神经发育疾病和潜在疗法开辟了新的可能性"。这项研究的合著者、KK妇女儿童医院生殖医学部高级顾问、国家医学研究委员会高级临床科学家杰瑞-陈（JerryChan）教授补充说："目前缺乏研究小胶质细胞如何与发育中的大脑相互作用的工具。这阻碍了人们对小胶质细胞相关疾病的了解，而这些疾病在自闭症、精神分裂症以及阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病的早期发展过程中发挥着重要作用。利用同源多能干细胞培育出这些新型小胶质细胞相关脑器官组织，使我们有机会研究小胶质细胞和神经元在大脑早期发育过程中的复杂相互作用。因此，这可能使我们能够研究小胶质细胞在疾病环境中的作用，并提出及时开发新疗法的方法"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1398213.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1398213.htm

科学家利用CRISPR基因编辑消除了癌细胞中多余的染色体

科学家利用CRISPR基因编辑消除了癌细胞中多余的染色体具有额外染色体的细胞与癌症的发展有关，但一项新的研究发现这也可能是它们的弱点该研究的高级作者JasonSheltzer说："长期以来，我们可以观察到非整倍体，但不能操纵它。我们只是没有合适的工具。但在这项研究中，我们利用基因工程技术CRISPR开发了一种新的方法来消除癌细胞中的整个染色体，这是一个重要的技术进步。能够以这种方式操纵非整倍体染色体，将使我们更深入地了解它们的功能。"首先，该团队专注于一种非整倍体，即细胞在1号染色体上获得一个被称为"q臂"的结构的第三个拷贝。这种错误从早期阶段就在多种癌症类型中发现，并与疾病的发展有关。研究人员开发了一种工具，他们称之为使用CRISPR靶向技术恢复非整倍体细胞中的二分裂（ReDACT），当他们用它来消除这些额外的染色体时，他们发现这些细胞失去了形成恶性肿瘤的能力。经过仔细检查，他们发现了一种机制，即非整倍体可能会促进癌症的发展--刺激癌症生长的特定基因被编码在三条染色体上，而不是通常的两条。接下来，研究小组测试了这种机制是否可以作为癌症的治疗目标加以利用。一个被称为UCK2的基因先前已被发现对某些药物敏感，这里的研究人员发现，这使得具有1号染色体额外拷贝的细胞（因此是UCK2的第三个拷贝）对这些药物更加敏感。研究小组将正常细胞和非整倍体细胞混合成批，后者占细胞的20%。他们发现，在没有干预的情况下，非整倍体细胞将在9天后增长到占批次的75%。但当用针对UCK2的药物治疗时，非整倍体细胞在9天后下降到仅占该批细胞的4%。Sheltzer说："这告诉我们，非整倍体可以作为癌症的一个治疗目标。几乎所有的癌症都是非整倍体，所以如果你有某种方法选择性地针对那些非整倍体细胞，理论上这可能是一种针对癌症的好方法，同时对正常的、非癌症的组织影响最小。"当然，这项研究仍然处于非常早期的阶段，到目前为止只在培养的细胞中进行了测试。但这是一个耐人寻味的想法，最终可能开启新的癌症治疗方法，而且该团队现在正在努力转向动物测试。这项研究发表在《科学》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1370003.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1370003.htm

中国科学家首次捕获全新长寿基因

中国科学家首次捕获全新长寿基因“通过全球寿命基因数据库比对，我们发现该长寿基因是国际上第8个具有广泛延长动物寿命的新基因。”论文通讯作者、浙江大学农业与生物技术学院研究员沈星星说。“远程”操控线粒体的核基因线粒体主要负责细胞的能量供应，是我们细胞内的重要成员。随着年龄的增长，线粒体功能往往会逐渐衰退。鉴于线粒体与衰老、神经退行性疾病、代谢性疾病、心血管疾病以及肿瘤等多种疾病的发生紧密相关，如何保持线粒体功能的稳态至关重要。“线粒体是一种很特别的细胞器，根据内共生理论，线粒体源自一种古老的α-变形菌，这种细菌被一个原始的真核细胞吞噬，但并未被消化，而是与宿主细胞形成了共生关系”论文第一作者、浙江大学博士生陶妹说，“线粒体内部至今仍然保存着属于自己的DNA，但同时，线粒体也受到细胞核内DNA的调控。线粒体与细胞核之间建立的相互交流和协作的稳定关系，就叫协同演化。”“我们可以把这种协同演化模式理解为，有两辆汽车以相同的速度并行行驶在道路上，彼此的速度变化紧密同步，一方的加速或减速会立即反映在另一方上。”沈星星解释，“但以往科学家的目光大多集中在线粒体本身，我们则是转换视角，将关注点放在与线粒体协同演化的细胞核上。”于是，研究团队综合了演化生物学、计算生物学、功能基因组学等多个交叉学科，系统性地挖掘“远程”操控线粒体进化的核基因。结果发现，有75个核基因与线粒体基因展现出显著的协同演化模式，它们表现出了各种不同的功能，包括端粒维持、核糖体生物发生、线粒体功能和DNA修复，而这些功能都与生命衰老和疾病显著相关。研究团队还挑选了其中四个核基因——CG13220,CG11837,Nop60B和CG11788，在果蝇体内进行了基因活性降低的实验。结果显示，与对照组相比，这四个基因的活性降低均导致了线粒体形态的异常。“延年益寿”全新基因沈星星打了一个比方，如果把生物体看成一台计算机，线粒体相当于电池，而细胞核就是CPU。“一台计算机的待机时间不仅与电池容量大小有关，也与CPU处理策略有关。”研究人员提出了一个关键问题：改变这些核基因的活力是否会影响动物的寿命？让研究团队惊喜的是，他们在四个核基因中发现了一个特别的存在——CG11837，不仅能够影响线粒体形态，它的活力还与动物的寿命长短存在显著的正相关性。为了寻找可靠证据，研究人员首先在六种不同的动物中进行了CG11837基因敲降实验，包含褐飞虱、果蝇、斯氏按蚊和秀丽隐杆线虫等。结果显示，在所有研究的动物中，降低CG11837基因的活力就会显著缩短它们的寿命，幅度在25%至59%之间。敲降基因会缩短寿命，反之，激活基因是否可以延长寿命？为此，研究人员又在果蝇和线虫中进行了该基因的过表达实验。结果显示，这两种动物的寿命均显著延长，幅度达到12%至35%。这一发现促使研究人员思考，该基因是否也能延长人类的寿命？于是，他们对人类离体细胞进行了实验，发现激活CG11837基因能够提升抗衰老能力30%。“这一系列研究证实了CG11837基因在动物中具有广泛的长寿效应。”沈星星兴奋表示。对于这项研究，《自然—衰老》三位匿名评审专家指出：该研究方法独特且新颖，从线粒体基因组—核基因组之间的共进化角度出发，打破了传统思维上的局限，挖掘到功能非常保守的新长寿基因，对衰老研究领域具有非常重要的科学价值和实践意义。而在谈到该研究成果的应用前景时，除了可以研发基于CG11837基因的药物和治疗方法，来延长人类健康寿命，主要从事昆虫分子生物学研究的沈星星还提到，在农业领域，该基因可以成为控制害虫的新靶点，进而减少对化学农药的依赖，实现环境友好的绿色防控；在公共卫生领域，可以通过干扰该基因表达来缩短蚊虫等传播疾病媒介的寿命，从而降低疟疾、登革热等传染病的传播风险，为蚊媒疾病防控和公共卫生安全提供新的解决方案。相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s43587-024-00641-z 敲低CG11837基因后，黑腹果蝇脂肪体中线粒体的形态变得异常，呈现碎片化和聚集成簇的特征。图中蓝色为细胞核，绿色为多个线粒体，线粒体包围形成的黑色孔为脂肪滴。沈星星课题组供图...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1433670.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1433670.htm

科学家发现癌细胞自毁新方式

科学家发现癌细胞自毁新方式化疗会杀死癌细胞，但这些细胞的死亡方式似乎与之前理解的不同。荷兰癌症研究所研究人员发现了一种全新的癌细胞死亡方式，由SLFN11基因起主导作用。许多癌症治疗都会损害细胞DNA。在遭受太多不可挽回的损害后，细胞可能会自行死亡。研究人员发现，如果DNA受损，基因SLFN11会关闭细胞的蛋白质工厂——核糖体。这会给这些细胞带来巨大压力，从而导致它们死亡。相关研究结果发表在17日出版的《科学》杂志上。

用波浪说话：科学家观察到细胞之间独特的交流语言

用波浪说话：科学家观察到细胞之间独特的交流语言绚丽的色彩。图像显示了化学信号通路（ERK通路；右上角）的激活与单层细胞中二维细胞区域（左下角）的模拟合并。图片来源：©Hannezo小组/ISTA丹尼尔-布考克（DanielBoocock）在攻读博士学位期间，与来自新加坡国立大学的Hannezo和长期合作者TsuyoshiHirashima一起，建立了一个详细的新理论模型。该模型于7月20日发表在《PRXLife》杂志上，加深了我们对远距离细胞-细胞通讯的理解。它描述了细胞施加的错综复杂的机械力及其生化活动。生物学的物理学方面。国际科学与技术学院教授爱德华-汉内佐（左）和国际科学与技术学院应届毕业生丹尼尔-布考克（右）利用理论物理来理解生物的复杂性。图片来源：(c)ISTA细胞以波为单位进行交流"假设你有一个培养皿，上面布满了细胞--单层细胞。它们看起来只是停在那里。但事实上，它们会移动、旋转，并自发地做出混沌行为，"汉内佐解释道。汉内佐解释说："就像音乐会上密集的人群一样，如果一个细胞拉动一边，另一个细胞就会感应到这一动作，并做出反应，要么朝同一方向拉动，要么朝相反方向拉动。这样，信息就能以波的形式传播和传播--波在显微镜下是可见的。""细胞不仅能感知机械力，还能感知其化学环境--细胞相互施加的力和生化信号。它们之间的交流是生化活动、物理行为和运动的相互作用；然而，每种交流模式的程度以及这种机械化学相互作用如何在活体组织中发挥作用，直到现在仍令人难以捉摸。"ISTA毕业生丹尼尔-布考克（DanielBoocock）在ISTA校园。图片来源：(c)ISTA预测运动模式受到可见波模式的启发，科学家们旨在创建一个理论模型，以验证他们之前关于细胞运动的理论。丹尼尔-布考克（DanielBoocock）阐述道："在我们之前的工作中，我们希望揭示波的生物物理起源，以及它们是否在组织细胞集体迁移中发挥作用。然而，我们还没有考虑到组织的液固转换、系统固有的噪声或二维波的详细结构。"他们最新的计算机模型关注细胞运动和组织的材料特性。通过它，博科克和汉内佐发现了细胞是如何进行机械和化学交流的，以及它们是如何运动的。他们能够复制在培养皿中观察到的现象，验证了基于物理定律的细胞通讯理论解释。爱德华-汉内佐（EdouardHannezo）教授在ISTA校园。他领导着生物系统中的物理原理研究小组。图片来源：(c)ISTA测试理论为了进行实验证明，布科克和汉内佐与生物物理学家平岛刚合作。为了严格测试新模型是否适用于真实的生物系统，科学家们使用了二维单层MDCK细胞--特异性哺乳动物肾脏细胞--这是此类研究的经典体外模型。汉内佐解释说："如果我们抑制了一种能让细胞感知和产生力的化学信号通路，细胞就会停止运动，通信波也不会传播。根据我们的理论，我们可以轻松改变复杂系统的不同组成部分，并确定组织的动态适应情况。"细胞组织表现出类似液晶的特性：它像液体一样流动，但又像晶体一样有组织。布考克补充道："特别是，生物组织的液晶样行为只有在独立于机械化学波的情况下才被研究过"。未来可能的研究方向之一是扩展到三维组织或具有复杂形状的单层，就像在生物体内一样。研究人员还开始针对伤口愈合应用改进模型。在计算机模拟中，参数改善了信息流，加速了伤口愈合。汉内佐兴致勃勃地补充道："真正有趣的是，我们的模型在生物体内细胞的伤口愈合方面能发挥多大作用。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1376795.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1376795.htm