逆转阿尔茨海默氏症 干细胞疗法大有可为

逆转阿尔茨海默氏症干细胞疗法大有可为系统移植野生型造血干细胞和祖细胞（绿色）后，它们分化成小胶质细胞（红色），从而减少了大脑中β淀粉样斑块（品红色）的数量。资料来源：普里扬卡-米什拉（PriyankaMishra）和亚历山大-席尔瓦（AlexanderSilva），加州大学圣地亚哥分校健康科学部加州大学圣地亚哥分校的科学家们最近进行的一项研究表明，干细胞移植可能是一种很有希望的阿尔茨海默氏症治疗方法。在最近发表于《细胞报告》（CellReports）上的这项研究中，研究人员证明，移植造血干细胞和祖细胞能有效挽救阿尔茨海默氏症小鼠模型的多种症状和体征。与其他阿尔茨海默氏症小鼠相比，接受健康造血干细胞的小鼠表现出记忆和认知能力得到保护，神经炎症减少，β-淀粉样蛋白堆积明显减少。研究的资深作者、加州大学圣地亚哥分校医学院教授斯蒂芬妮-切尔基博士说："阿尔茨海默氏症是一种非常复杂的疾病，因此任何潜在的治疗方法都必须能够针对多种生物途径。我们的工作表明，造血干细胞和祖细胞移植有可能预防阿尔茨海默氏症的并发症，并有可能成为治疗这种疾病的一种有前途的途径。"这项研究由加州大学圣地亚哥分校医学院Cherqui实验室的研究人员PriyankaMishra博士（左）和AlexanderSilva（右）牵头进行。资料来源：加州大学圣地亚哥分校健康科学部这种疗法的成功源于它对小胶质细胞的影响，小胶质细胞是大脑中的一种免疫细胞。小胶质细胞以各种方式与阿尔茨海默病的发生和发展有关。众所周知，小胶质细胞的持续炎症会导致阿尔茨海默氏症，因为炎性细胞因子、趋化因子和补体蛋白的释放会导致β-淀粉样蛋白生成增加。在健康状态下，小胶质细胞在清除β-淀粉样蛋白斑块方面也发挥着重要作用，但在阿尔茨海默氏症中，这一功能却受到了损害。由此产生的β淀粉样蛋白堆积也会对其他脑细胞造成压力，包括影响大脑血流的内皮细胞。博士后研究员、第一作者普里扬卡-米什拉（PriyankaMishra）博士开始测试移植干细胞是否能产生新的、健康的小胶质细胞，从而减少阿尔茨海默病的进展。切尔基实验室已经发现，使用类似的干细胞移植治疗胱氨酸病（一种溶酶体贮积疾病）和弗里德里希共济失调症（一种神经退行性疾病）的小鼠模型取得了成功。米什拉和她的同事将健康的野生型造血干细胞和祖细胞全身移植到阿尔茨海默氏症小鼠体内，发现移植的细胞在大脑中分化成了小胶质细胞。研究人员随后评估了动物的行为，发现接受干细胞移植的小鼠完全避免了记忆丧失和神经认知障碍。与未接受治疗的阿尔茨海默氏症小鼠相比，这些小鼠表现出更好的物体识别和风险感知能力，以及正常的焦虑水平和运动活动。斯蒂芬妮-切尔奎（StephanieCherqui）博士成功领导了其实验室开发的其他疗法的临床测试和商业化。资料来源：加州大学圣地亚哥分校健康科学部仔细观察动物的大脑，研究人员发现，接受健康干细胞治疗的小鼠海马和皮层中的β淀粉样蛋白斑块明显减少。移植还减少了小胶质细胞增生和神经炎症，并有助于保持血脑屏障的完整性。最后，研究人员利用转录组分析，测量了接受治疗和未接受治疗的阿尔茨海默氏症小鼠体内不同基因的表达情况。接受干细胞治疗的小鼠皮质中与病变小胶质细胞相关的基因表达较少，海马中与病变内皮细胞相关的基因表达较少。总之，移植健康的造血干细胞和祖细胞可增强小胶质细胞的健康，进而防止阿尔茨海默氏症的多种病理变化。重要的是，第三组小鼠接受了从阿尔茨海默氏症小鼠体内分离出来的干细胞后，没有表现出任何改善迹象，这表明这些细胞保留了阿尔茨海默氏症中与疾病相关的信息。未来的研究将进一步探索健康的移植细胞如何产生如此显著的改善，以及是否可以使用类似的移植策略来减轻人类的阿尔茨海默病症状。"阿尔茨海默病给我们的社会带来了巨大的精神和经济负担，但目前还没有有效的治疗方法，"Cherqui说。"我们很高兴看到造血干细胞疗法取得如此有前景的临床前研究成果，并期待着为这一毁灭性疾病开发出一种新的治疗方法。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1376415.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1376415.htm

科学家称，携带两份风险基因的人患有遗传形式的阿尔茨海默氏症

科学家称，携带两份风险基因的人患有遗传形式的阿尔茨海默氏症研究人员周一在一项研究中报告称，携带两份APOE4基因的人几乎肯定会患上阿尔茨海默氏症，并在更早的年龄出现症状，这项研究可能会重新定义这些携带者患有这种精神萎靡疾病的新遗传形式。他们发现，到65岁时，至少95%拥有两个APOE4拷贝的人（称为纯合子）的脊髓液中一种名为β淀粉样蛋白的阿尔茨海默病相关蛋白质水平异常，75%的人的脑部扫描结果显示淀粉样蛋白呈阳性，并高于常人。这些发现可能对最近批准的Eisai和Biogen的阿尔茨海默氏症治疗药物Leqembi产生影响，Leqembi是一种从大脑中去除淀粉样蛋白的药物。研究结果表明，携带两个APOE4变体拷贝的患者应该在更年轻的时候接受治疗，因为他们很可能很快发展为残疾。关注频道@TestFlightCN频道投稿@ZaiHuabot

光疗法可帮助大脑清除有毒的阿尔茨海默氏症蛋白质

光疗法可帮助大脑清除有毒的阿尔茨海默氏症蛋白质尽管研究人员做出了不懈的努力，但仍无法开发出一种安全有效的药物治疗阿尔茨海默病（AD）的方法，这就意味着要转向非药物方法。一项新的研究证明了光疗（或称光疗）在治疗阿尔茨海默病方面的治疗潜力，研究人员在小鼠身上取得了可喜的成果，希望这些成果对人类也同样有效。在这项研究中，研究人员使用了光生物调节疗法（PBM），这是一种非药物疗法，利用红光和近红外线来刺激人体自愈。有证据表明，PBM除了能逆转氧化应激和炎症外，还能促进大脑的新陈代谢和微循环。最近的研究发现，PBM可以刺激大脑的淋巴系统，清除废物和毒素。脑膜是覆盖和保护大脑和脊髓的薄膜，在脑膜上有一个淋巴管系统。这些脑膜淋巴管（或称MLV）已被证明能清除长期以来与阿尔茨海默氏症有关的β-淀粉样蛋白。人们认为，这种天然生成的蛋白质含量异常，会在神经元之间聚集形成斑块，破坏细胞功能。由于大脑的淋巴系统在睡眠时被激活，研究人员测试了PBM在清醒和非快速眼动（深度）睡眠时的效果。他们用激光破坏了小鼠的MLV，然后将β-淀粉样蛋白注入小鼠的海马体（大脑中与记忆和学习有关的区域）。使用发光二极管对小鼠进行为期七天的PBM治疗，每天一次。研究人员通过测量海马体中β-淀粉样蛋白的水平发现，无论是在清醒状态下还是在睡眠状态下使用PBM，海马体中β-淀粉样蛋白的水平都较低，但在睡眠状态下使用PBM，β-淀粉样蛋白的下降幅度更大。他们的结论是，与清醒状态相比，睡眠状态下的PBM能更有效地刺激海马体中的β-淀粉样蛋白排出体外。研究人员还观察到，尽管MLV受到破坏，抑制了它们清除β-淀粉样蛋白的能力，但经过治疗后，这种能力又得到了恢复，而且在睡眠时使用PBM比在清醒时使用更有效。研究人员说："在我们的研究结果中，我们发现PBM能在MLV损伤后促进淋巴功能的恢复，如果在深度睡眠时使用PBM比在清醒时使用更有效。"他们表示，这种非药物、非侵入性的治疗方法可用于注意力缺失症患者和其他涉及大脑淋巴系统的疾病。由于药物治疗AD未能显示出有效性或安全性，PBM作为一种非侵入性的安全方法，在临床实践中很有希望用于治疗伴有淋巴系统疾病的脑部疾病，如AD、帕金森病、胶质瘤、脑外伤、颅内出血等。该研究发表在《光电子学前沿》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1386179.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1386179.htm

阿尔茨海默氏症和其他"无法治愈"的疾病被认为可用降解改性蛋白质治疗

阿尔茨海默氏症和其他"无法治愈"的疾病被认为可用降解改性蛋白质治疗一项新技术的开发可能为治疗某些"无法治愈的疾病"（如阿尔茨海默氏症）提供了一条途径。目前，小分子药物无法干扰导致这些疾病的蛋白质。然而，研究人员已经设计出了一种化合物，它针对并分解了一种与阿尔茨海默氏症有关的特定蛋白质，使用的技术是直接针对并分解蛋白质，而不仅仅是干扰它们。研究人员一直在探索靶向蛋白降解（TPD），作为一种处理难以处理的蛋白的方法，即那些抑制剂或其他传统技术无法处理的蛋白。尽管这些降解剂已经显示出一些初步的希望，但如果蛋白质在形成后经过"后处理"，或翻译后修饰，事情就会变得复杂。到目前为止，还没有TPD技术能够针对这种类型的蛋白质。一种对分解特别有利的蛋白质是p38，它参与了几种细胞信号传导途径，并与阿尔茨海默病的发展有关。尽管以前曾试图通过关注p38来治疗这种疾病--包括一种经历了两个阶段的临床试验的候选药物--但它们遭受了脱靶效应，疗效有限。但像许多蛋白质一样，p38经过翻译后的修饰，包括磷酸化，形成p-p38。这给蛋白质增加了一个磷酸基，激活了它并改变了它的形状。通过锁定这种形式，可以使治疗更有针对性。因此，Nam-JungKim、Kyung-SooInn、JongKilLee及其同事首次希望创造一种蛋白质降解剂，能够靶向并分解p-p38，并有可能为治疗阿尔茨海默病提供一条新途径。该团队筛选了几种针对p-p38的特异性化合物，最终找到了PRZ-18002，它能选择性地诱导p-p38的降解，而不是类似的蛋白质和其失活形式。事实上，即使对96种与p38相似的不同蛋白激酶进行测试，PRZ-18002也保持其选择性。当被送入阿尔茨海默病小鼠模型的大脑时，该化合物下调了p38通路，改善了认知能力，包括空间推理，以及与疾病相关的大脑化学反应，如淀粉样β斑块的积累。研究人员说，这项工作有朝一日可以为阿尔茨海默病提供一种新的治疗方法，并为今后治疗其他也涉及改性蛋白质的疾病提供机会。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1347181.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1347181.htm

糖衣抗体可以穿越血脑屏障对抗阿尔茨海默病

糖衣抗体可以穿越血脑屏障对抗阿尔茨海默病血脑屏障是一个由紧密的组织和血管组成的网络，旨在将有害物质拒之门外，但它也会干扰有益的治疗。几年来，使用抗体来治疗导致阿尔茨海默病患者大脑中出现斑块的淀粉样β肽一直是医学界的一个有希望的想法，但其结果基本上令人失望。去年，一种单克隆抗体药物首次在减缓与该疾病相关的认知能力下降方面显示出一些希望，但就在这一发展的几个月后，制药商罗氏宣布其自己的抗淀粉样蛋白单克隆抗体药物的大规模三期临床试验失败。然而，由于抗体在对抗体内其他不需要的物质方面非常成功，从疟疾到参与类风湿关节炎的信号分子，科学家们还没有放弃用它们来轰走淀粉样β肽。东京医科大学的研究人员认为这个问题可能与对抗淀粉样蛋白的抗体可能太大而无法通过血脑屏障这一事实有关，他们将较小部分的抗体藏在被称为纳米细胞的圆形纳米颗粒中，这些颗粒被葡糖化（与糖分子相连）。然后他们将这些颗粒注入患有阿尔茨海默病的小鼠体内，再观察持续10周。研究小组不仅发现，注射这种糖衣抗体不仅减少了大脑中淀粉样β肽的数量，而且还减少了最终形成的斑块的大小和密度。更重要的是，他们还发现接受治疗的小鼠比未接受治疗的小鼠有更好的学习和空间记忆能力，这意味着这种治疗不仅可能减缓疾病，而且还能缓解其症状。当然，人体试验将是必要的，以揭示该疗法是否对我们有效。研究人员说，他们的糖基纳米细胞束也可以填充其他降解大脑中淀粉样β肽的药物，从而为治疗阿尔茨海默氏症的研究开辟一个新的渠道。他们的工作已经发表在《纳米生物技术杂志》上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1348713.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1348713.htm

研究人员发现抑制阿尔茨海默氏症大脑炎症的新分子

研究人员发现抑制阿尔茨海默氏症大脑炎症的新分子与未接受A11治疗的小鼠（左）相比，接受A11治疗的阿尔茨海默氏症模型小鼠大脑（右）显示出更多的管蛋白（黄色），管蛋白是神经元健康的标志物图/皮考尔研究所A11分子靶向遗传转录因子PU.1，它控制着大脑小胶质细胞免疫细胞中的炎症基因表达，而PU.1已经被证实与阿尔茨海默氏症有关。研究人员发现，通过使用A11抑制PU.1的活性，该分子能够减少其在大脑中的表达，同时不影响PU.1的其他作用，如确保各种血细胞的产生。该研究的资深作者、麻省理工学院皮考尔神经科学教授Li-HueiTsai说："炎症是阿尔茨海默病病理的一个主要组成部分，尤其难以治疗。这项临床前研究表明，A11能减轻人类小胶质细胞以及多种阿尔茨海默病小鼠模型中的炎症反应，并显著改善小鼠的认知能力。因此，我们认为A11值得进一步开发和测试。"研究人员在筛选了美国食品和药物管理局（FDA）批准的药物和其他化学物质中含有的58000多种小分子后，发现了A11的有效性。服用A11后，PU.1的炎症细胞因子表达和分泌大大减少。目前有大量证据表明，脑部炎症与认知能力下降有关。通过进一步研究，科学家们发现A11有助于防止小胶质细胞对炎症线索做出过度反应。这在人类细胞和小鼠模型中都是一致的。A11还能穿过血脑屏障（这对靶向治疗至关重要），并且在脑细胞中停留的时间比身体其他部位更长。作者写道："A11是一种首创分子，它能将PU.1从转录激活剂转化为转录抑制剂，从而使小胶质细胞炎症处于受控状态。"虽然这是一项初步发现，但研究人员认为它具有巨大的治疗潜力，甚至可以补充现有和新兴的阿尔茨海默病治疗方法。作者说："鉴于A11的作用机制与现有的阿尔茨海默病治疗方法不同，A11可以单独使用，也可以与已获批准的治疗方法结合使用，为神经退行性疾病提供更好的治疗选择。"该研究发表在《实验医学杂志》上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1380681.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1380681.htm