阿尔茨海默氏症和其他"无法治愈"的疾病被认为可用降解改性蛋白质治疗

阿尔茨海默氏症和其他"无法治愈"的疾病被认为可用降解改性蛋白质治疗一项新技术的开发可能为治疗某些"无法治愈的疾病"（如阿尔茨海默氏症）提供了一条途径。目前，小分子药物无法干扰导致这些疾病的蛋白质。然而，研究人员已经设计出了一种化合物，它针对并分解了一种与阿尔茨海默氏症有关的特定蛋白质，使用的技术是直接针对并分解蛋白质，而不仅仅是干扰它们。研究人员一直在探索靶向蛋白降解（TPD），作为一种处理难以处理的蛋白的方法，即那些抑制剂或其他传统技术无法处理的蛋白。尽管这些降解剂已经显示出一些初步的希望，但如果蛋白质在形成后经过"后处理"，或翻译后修饰，事情就会变得复杂。到目前为止，还没有TPD技术能够针对这种类型的蛋白质。一种对分解特别有利的蛋白质是p38，它参与了几种细胞信号传导途径，并与阿尔茨海默病的发展有关。尽管以前曾试图通过关注p38来治疗这种疾病--包括一种经历了两个阶段的临床试验的候选药物--但它们遭受了脱靶效应，疗效有限。但像许多蛋白质一样，p38经过翻译后的修饰，包括磷酸化，形成p-p38。这给蛋白质增加了一个磷酸基，激活了它并改变了它的形状。通过锁定这种形式，可以使治疗更有针对性。因此，Nam-JungKim、Kyung-SooInn、JongKilLee及其同事首次希望创造一种蛋白质降解剂，能够靶向并分解p-p38，并有可能为治疗阿尔茨海默病提供一条新途径。该团队筛选了几种针对p-p38的特异性化合物，最终找到了PRZ-18002，它能选择性地诱导p-p38的降解，而不是类似的蛋白质和其失活形式。事实上，即使对96种与p38相似的不同蛋白激酶进行测试，PRZ-18002也保持其选择性。当被送入阿尔茨海默病小鼠模型的大脑时，该化合物下调了p38通路，改善了认知能力，包括空间推理，以及与疾病相关的大脑化学反应，如淀粉样β斑块的积累。研究人员说，这项工作有朝一日可以为阿尔茨海默病提供一种新的治疗方法，并为今后治疗其他也涉及改性蛋白质的疾病提供机会。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1347181.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1347181.htm

实验性药物可延缓Tau蛋白转化为阿尔茨海默氏症中出现的有毒缠结

实验性药物可延缓Tau蛋白转化为阿尔茨海默氏症中出现的有毒缠结对阿尔茨海默病（AD）治疗方法的研究大多集中在清除积聚的β淀粉样蛋白或tau蛋白上，但当这些有害蛋白积累到一定程度时，它们很可能已经对神经元造成了损害。因此，最好的办法是在淀粉样蛋白积聚之前就加以预防。耶鲁大学医学院的研究人员就是这样做的，他们与约翰斯-霍普金斯大学（JohnsHopkinsUniversity）合作，确定了一种能减缓tau磷酸化的实验性药物。在健康的大脑中，tau可调节微管的组装并维持其结构稳定性，微管是神经元成分的结构骨架。然而，在注意力缺失症中，tau表现出更高的磷酸化，即磷酸基团被添加到tau肽中，从而导致tau聚集成神经纤维缠结，这是注意力缺失症的一个主要病理特征。研究表明，衰老大脑中的炎症会导致常见的晚发性注意力缺失症（又称散发性注意力缺失症）中的tau磷酸化。这项研究的通讯作者艾米-阿恩斯滕（AmyArnsten）说："我们能够通过恢复随着年龄增长和炎症而丧失的调节作用来减少磷酸化。这种保护机制不同于迄今为止采取的其他方法"。研究人员将注意力集中在大脑酶谷氨酸羧肽酶II（GCPII）上。GCPII的表达不仅会因炎症而增加，还会侵蚀代谢型谷氨酸受体3（mGluR3）所提供的保护作用。他们对约翰霍普金斯大学药物发现项目合成的一种名为2-MPPA的GPCII抑制剂进行了测试，测试对象是患有天然GCPII和tau病理学的老年猕猴，每天给药，持续六个月。研究人员发现，2-MPPA可减少tau过度磷酸化，接受该药物治疗的猴子认知能力有所改善，而且没有明显的副作用。研究人员说，他们的研究结果表明，抑制GCPII可能特别有助于降低炎症引起的散发性注意力缺失症的风险。下一步是开发一种可用于人体的药物。"我们希望开发出一种可以口服且安全的GCPII抑制剂，"该研究的合著者之一芭芭拉-斯鲁舍（BarbaraSlusher）说。"我们相信这种机制具有巨大的潜力。"该研究发表在《阿尔茨海默氏症与痴呆症转化研究与临床干预》（Alzheimer's&DementiaTranslationalResearch&ClinicalInterventions）杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1395579.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1395579.htm

逆转阿尔茨海默氏症 干细胞疗法大有可为

逆转阿尔茨海默氏症干细胞疗法大有可为系统移植野生型造血干细胞和祖细胞（绿色）后，它们分化成小胶质细胞（红色），从而减少了大脑中β淀粉样斑块（品红色）的数量。资料来源：普里扬卡-米什拉（PriyankaMishra）和亚历山大-席尔瓦（AlexanderSilva），加州大学圣地亚哥分校健康科学部加州大学圣地亚哥分校的科学家们最近进行的一项研究表明，干细胞移植可能是一种很有希望的阿尔茨海默氏症治疗方法。在最近发表于《细胞报告》（CellReports）上的这项研究中，研究人员证明，移植造血干细胞和祖细胞能有效挽救阿尔茨海默氏症小鼠模型的多种症状和体征。与其他阿尔茨海默氏症小鼠相比，接受健康造血干细胞的小鼠表现出记忆和认知能力得到保护，神经炎症减少，β-淀粉样蛋白堆积明显减少。研究的资深作者、加州大学圣地亚哥分校医学院教授斯蒂芬妮-切尔基博士说："阿尔茨海默氏症是一种非常复杂的疾病，因此任何潜在的治疗方法都必须能够针对多种生物途径。我们的工作表明，造血干细胞和祖细胞移植有可能预防阿尔茨海默氏症的并发症，并有可能成为治疗这种疾病的一种有前途的途径。"这项研究由加州大学圣地亚哥分校医学院Cherqui实验室的研究人员PriyankaMishra博士（左）和AlexanderSilva（右）牵头进行。资料来源：加州大学圣地亚哥分校健康科学部这种疗法的成功源于它对小胶质细胞的影响，小胶质细胞是大脑中的一种免疫细胞。小胶质细胞以各种方式与阿尔茨海默病的发生和发展有关。众所周知，小胶质细胞的持续炎症会导致阿尔茨海默氏症，因为炎性细胞因子、趋化因子和补体蛋白的释放会导致β-淀粉样蛋白生成增加。在健康状态下，小胶质细胞在清除β-淀粉样蛋白斑块方面也发挥着重要作用，但在阿尔茨海默氏症中，这一功能却受到了损害。由此产生的β淀粉样蛋白堆积也会对其他脑细胞造成压力，包括影响大脑血流的内皮细胞。博士后研究员、第一作者普里扬卡-米什拉（PriyankaMishra）博士开始测试移植干细胞是否能产生新的、健康的小胶质细胞，从而减少阿尔茨海默病的进展。切尔基实验室已经发现，使用类似的干细胞移植治疗胱氨酸病（一种溶酶体贮积疾病）和弗里德里希共济失调症（一种神经退行性疾病）的小鼠模型取得了成功。米什拉和她的同事将健康的野生型造血干细胞和祖细胞全身移植到阿尔茨海默氏症小鼠体内，发现移植的细胞在大脑中分化成了小胶质细胞。研究人员随后评估了动物的行为，发现接受干细胞移植的小鼠完全避免了记忆丧失和神经认知障碍。与未接受治疗的阿尔茨海默氏症小鼠相比，这些小鼠表现出更好的物体识别和风险感知能力，以及正常的焦虑水平和运动活动。斯蒂芬妮-切尔奎（StephanieCherqui）博士成功领导了其实验室开发的其他疗法的临床测试和商业化。资料来源：加州大学圣地亚哥分校健康科学部仔细观察动物的大脑，研究人员发现，接受健康干细胞治疗的小鼠海马和皮层中的β淀粉样蛋白斑块明显减少。移植还减少了小胶质细胞增生和神经炎症，并有助于保持血脑屏障的完整性。最后，研究人员利用转录组分析，测量了接受治疗和未接受治疗的阿尔茨海默氏症小鼠体内不同基因的表达情况。接受干细胞治疗的小鼠皮质中与病变小胶质细胞相关的基因表达较少，海马中与病变内皮细胞相关的基因表达较少。总之，移植健康的造血干细胞和祖细胞可增强小胶质细胞的健康，进而防止阿尔茨海默氏症的多种病理变化。重要的是，第三组小鼠接受了从阿尔茨海默氏症小鼠体内分离出来的干细胞后，没有表现出任何改善迹象，这表明这些细胞保留了阿尔茨海默氏症中与疾病相关的信息。未来的研究将进一步探索健康的移植细胞如何产生如此显著的改善，以及是否可以使用类似的移植策略来减轻人类的阿尔茨海默病症状。"阿尔茨海默病给我们的社会带来了巨大的精神和经济负担，但目前还没有有效的治疗方法，"Cherqui说。"我们很高兴看到造血干细胞疗法取得如此有前景的临床前研究成果，并期待着为这一毁灭性疾病开发出一种新的治疗方法。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1376415.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1376415.htm

阿尔茨海默氏症对大脑的影响可能比以前想象的更广泛

阿尔茨海默氏症对大脑的影响可能比以前想象的更广泛然而，目前还不清楚大脑网络的变化是如何随痴呆症严重程度而变化的，也不清楚这些变化是否有别于健康老化大脑网络的变化。了解这些变化对于确定与老年痴呆症相关的大脑和认知功能障碍的原因非常重要。得克萨斯大学达拉斯分校的研究人员测量了不同年龄和痴呆状态的人的大脑功能网络组织，以确定是否存在差异。该研究的通讯作者加甘-维格（GaganWig）说："一些阿尔茨海默氏症伴发的大脑功能障碍可能在很早的阶段就能检测到，甚至在阿尔茨海默氏症确诊前的轻度认知障碍期间也能检测到，这些功能障碍超出了记忆和注意力的范围。"研究人员通过阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）招募了601名年龄在55至96岁之间的参与者参与研究。其中，326人认知健康，275人认知受损。基线检查包括记忆力、精神状态和临床痴呆评级，以及是否存在淀粉样蛋白β病变。淀粉样β肽是在注意力缺失症患者大脑中发现的斑块的主要成分。大脑功能连接分析使用功能磁共振成像（fMRI）数据来研究大脑不同区域的信号是如何相互关联的。研究人员利用作为ADNI一部分收集的fMRI和结构性核磁共振成像图像，计算出了每位参与者的大脑系统分离度，即大脑各功能系统的分离程度。研究人员还计算了特定类型大脑系统的分离程度，包括感觉-运动系统和所谓的联想系统，后者负责整合和保留信息，并监督注意力、记忆和语言。阿尔茨海默病和衰老与大脑网络中断的不同模式有关研究人员发现，老年痴呆症和健康老龄化与不同的大脑网络破坏模式有关。注意力缺失症影响了联想网络和感觉运动网络的连通性，而衰老则仅限于认知网络的破坏。Wig说："在健康的衰老过程中，变化似乎主要集中在联想系统上。感觉和运动系统通常是稳定的。利用我们现在掌握的大脑扫描数据，我们可以解释与年龄相关的大脑差异，观察痴呆症严重程度的独特变化。通过探索，我们发现痴呆症的恶化不仅与联想系统的改变有关，还与感觉和运动系统的改变有关。"研究人员说，他们的发现表明，老年痴呆症所影响的网络互动比健康老龄化所影响的网络互动更广泛。该研究的第一作者张紫薇说："在没有表现出任何认知障碍的老年人中，相互作用主要是在执行类似功能的大脑区域之间或大脑系统内部。然而，在确诊为阿尔茨海默氏症的患者中，执行不同功能（如视觉处理和记忆）的区域之间的相互作用也发生了改变。"大脑网络中与阿尔茨海默病相关的变化与通常与该疾病相关的其他因素（如淀粉样β水平）无关。这或许可以解释，为什么一些患有淀粉样蛋白斑块或tau缠结等典型阿尔茨海默病病变的人认知能力仍然不受影响。Wig说："我们逐渐意识到，我们一直关注的目标可能还不够充分，包括淀粉样蛋白是阿尔茨海默病罪魁祸首的观点。我们一直在寻找量化阿尔茨海默氏症功能障碍的其他方法，在这篇论文中，我们表明即使考虑到淀粉样蛋白负担，回路功能障碍仍然存在。"这种脑网络功能障碍可能是描述与阿尔茨海默氏症相关的认知障碍的一种新方法，并可能为潜在的治疗提供一个靶点。"这些观察结果为确定阿尔茨海默病和其他形式痴呆症早期影响最大的行为障碍类型提供了重要线索。随着我们不断完善基于大脑网络的阿尔茨海默氏症生物标志物，我们正在研究一种新的、独特的信息来源，以帮助诊断阿尔茨海默氏症和衡量健康人的患病风险。"这项研究发表在《神经科学杂志》（JournalofNeuroscience）上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1397725.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1397725.htm

聚焦超声波打开血脑屏障 可作为治疗阿尔茨海默氏症的无创疗法

聚焦超声波打开血脑屏障可作为治疗阿尔茨海默氏症的无创疗法研究人员利用聚焦超声波无创打开了小鼠的血脑屏障（红色）图/超声波和弹性成像实验室/哥伦比亚工程学院血脑屏障（BBB）是一层别致的天然保护膜，可防止血液中的危险病原体和毒素进入大脑。但是，从医学角度来看，血脑屏障可能是一个缺陷，因为它阻碍了用于治疗脑部疾病的药物和生物制药的进入。不过，哥伦比亚大学的研究人员已经找到了一种打开BBB的方法，可以将重要药物和基因疗法直接输送到最需要的地方。他们最近发表了两篇论文，都强调了使用非侵入性聚焦超声（FUS）进入BBB的有效性。第一项研究发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上，展示了利用聚焦超声和系统给药的微气泡打开BBB，使CRISPR基因编辑技术能够进入BBB。研究人员将FUS与CRISPR病毒载体相结合，在小鼠神经元中实现了超过25%的编辑效率。他们说，他们的研究结果表明，通过使用FUS，可以编辑神经细胞的基因组，并有可能纠正编码阿尔茨海默病等脑部疾病（如载脂蛋白E4和载脂蛋白E2）的基因。先前的研究发现，载脂蛋白E4基因是阿尔茨海默病的重要风险因素，而载脂蛋白E2则具有保护作用。在发表于《Theranostics》杂志上的第二项研究中，研究人员表明，单独使用FUS可引发小鼠大脑中的免疫反应，从而降低β-淀粉样蛋白和tau负荷（已知这两种蛋白会在阿尔茨海默病中累积），并改善工作记忆。当他们把FUS技术应用到阿尔茨海默病患者身上时，发现与未治疗的区域相比，治疗过的BBB区域中的β-淀粉样蛋白略有减少。研究人员说，综合来看，这些研究结果表明，FUS可以通过触发免疫反应或允许传递基因编辑技术来治疗阿尔茨海默病。这种新技术还有可能同时诱导基因编辑和免疫调节。两项研究的通讯作者ElisaKonofagou说："由此产生的协同效应可能被证明是治疗阿尔茨海默氏症的关键，尤其是在其早期阶段。我们对此感到非常兴奋。"这些研究发表在《美国科学院院刊》（PNAS）和《治疗学》（Theranostics）杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1383897.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1383897.htm

记忆力减退的这些迹象可以预测阿尔茨海默氏症的大脑变化

记忆力减退的这些迹象可以预测阿尔茨海默氏症的大脑变化经伴侣证实，早期记忆障碍与大脑中tau蛋白缠结的增加有关，这强调了早期发现和干预阿尔茨海默氏症的潜力。报告早期记忆问题的人，其伴侣也怀疑他们有记忆问题的人，大脑中的tau缠结水平较高，这是一种与阿尔茨海默氏症有关的生物标志物。这是发表在2024年5月29日美国神经病学学会医学期刊《神经病学》（Neurology）网络版上的一项研究结果。主观认知能力下降是指一个人在记忆力和思维能力下降到足以在标准测试中显示出来之前就报告出了问题。研究报告的作者、波士顿哈佛医学院的丽贝卡-E-阿马里格里奥（RebeccaE.Amariglio）博士说："在新的疾病调节药物问世的今天，了解阿尔茨海默病的最早征兆显得更为重要。我们的研究发现，参与者和熟悉他们的人对记忆问题的早期怀疑与大脑中较高水平的tau缠结有关。"这项研究涉及675名平均年龄为72岁的成年人，他们在正式测试中没有认知障碍。他们都接受了淀粉样蛋白斑块的脑部扫描。其中，60%的人淀粉样蛋白水平升高，这意味着他们有可能因阿尔茨海默病而出现认知障碍，尽管在扫描时他们的认知能力正常。参与者并不知道自己是否存在淀粉样蛋白水平升高的情况。每位参与者都有一个研究伙伴--配偶、子女或朋友--可以回答有关参与者的思维和记忆能力以及执行日常任务能力的问题。在65%的案例中，伴侣与参与者住在一起。每位参与者及其伴侣都填写了一份问卷，以评估参与者的主观认知能力衰退情况。问题包括："与一年前相比，您是否觉得自己的记忆力大幅下降？"和"与一年前相比，您在理财方面是否遇到更多困难？"参与者和伴侣的得分都会被记录下来，得分越高表示对记忆力的抱怨越多。研究人员还检查了大脑扫描中的tau结节水平。更高的tau也是阿尔茨海默病的一个风险因素，在淀粉样蛋白升高的人群中，tau水平更高。科学家们发现，大脑中tau蛋白缠结水平较高的参与者在记忆力问卷中的抱怨得分较高。他们的伴侣对他们的评分也更高。这种关联在淀粉样蛋白斑块水平较高的参与者中更为明显。Amariglio说："我们的研究包括了很高比例的淀粉样蛋白升高的人，因此我们也能看到记忆抱怨与较高的tau缠结有关。我们的研究结果表明，向阿尔茨海默病生物标志物升高的老年人询问其主观认知能力下降的情况可能对早期检测很有价值。这一点尤为重要，因为据预测，在最早诊断出阿尔茨海默病时采取的治疗措施对减缓病情最为有效。"这项研究的局限性包括，大多数参与者都是受过高等教育的白人。Amariglio指出，未来的研究应该对人们进行更长时间的跟踪，并纳入更多来自其他种族和民族的参与者，以及不同教育水平的人。编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1435273.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1435273.htm