突破性发现：抑制关键酶可阻止帕金森病进展

突破性发现：抑制关键酶可阻止帕金森病进展贝斯以色列女执事医疗中心（BIDMC）的研究人员在《自然通讯》（NatureCommunications）上发表的一项研究为帕金森病（PD）进展的细胞机制提供了新的见解。帕金森病是一种神经退行性疾病，全球约有1000万人患病。帕金森病是一种神经退行性疾病，由产生多巴胺的脑细胞逐渐丧失引起，多巴胺是一种神经递质，对运动和协调至关重要。随着这些神经元的退化和多巴胺水平的下降，帕金森病患者会出现震颤、僵硬、平衡和协调困难等症状。研究人员在资深作者、BIDMC帕金森病和运动障碍中心主任DavidK.Simon,MD,Ph.D.的实验室与剑桥大学和MissionTherapeutics的同事合作进行了互补实验，结果表明，在小鼠模型中抑制一种特定的酶，可以保护通常随着帕金森病的进展而丧失的多巴胺产生神经元，从而有效阻止疾病的进展。这些发现为开发以这种酶为靶点的新型疗法打开了大门，这种疗法可以减缓或预防帕金森病在人体内的进展--这是一种尚未满足的重大需求。第一作者、西蒙实验室的讲师张芳（Tracy-ShiZhangFang）博士说："我们的实验室专注于研究帕金森病的起源，我们希望有一天能够减缓甚至预防患者的疾病进展。目前的研究结果为未来铺平了道路。"研究重点与方法有证据表明，帕金森病患者体内产生多巴胺的细胞之所以死亡，是因为在清除细胞中老化和功能失调的线粒体时出了问题--线粒体是细胞能量的来源，有时被称为细胞的动力室。西蒙及其同事重点研究了在这一过程中发挥作用的一种名为USP30的酶。研究人员观察到，USP30的缺失可防止帕金森氏症样运动症状的出现，增加神经元中受损线粒体的清除，并防止多巴胺生成神经元的缺失。在第二组实验中，研究小组利用MissionTherapeutics公司开发的一种专有分子来阻断该酶在多巴胺分泌神经元中的作用，从而验证了基因敲除研究。与基因敲除小鼠一样，抑制该酶的作用增加了对功能障碍线粒体的清除，保护了多巴胺分泌神经元。哈佛医学院神经学教授西蒙说："这两种实验策略合在一起比单独使用其中一种更有说服力。我们非常重要的发现共同支持了这样一种观点，即减少USP30值得进一步测试其对帕金森病的潜在疾病调节作用。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1397777.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1397777.htm

参与拳击运动被认为有助于KO掉早期帕金森病的进展 改善生活质量

参与拳击运动被认为有助于KO掉早期帕金森病的进展改善生活质量帕金森病（PD）是一种神经系统疾病，会导致意外和不可控的运动，如震颤、僵硬，以及平衡和协调困难。由于它是渐进式的，症状逐渐开始并随着时间的推移而恶化。虽然大多数人在60岁以后才患上PD，但约有5%至10%的人在50岁之前就显示出该疾病的早期迹象。研究人员与拳击手RaiFazio合作，他是Fightmaster拳击装置的创造者，这是一种市售的训练装置，由安装在支架上的11个软垫拳靶组成。研究招募了10名早期帕金森病患者，教他们如何使用Fightmaster，然后每周进行三次一小时的拳击训练，为期15周。参与者的平均年龄为60岁。这些课程分为三个阶段："发展"，重点是拳击技术的基础知识；"心肺"，旨在通过休息期间的短时间运动改善心血管健康；以及"大脑"，通过让参与者执行他们以前没有学过的出拳顺序并记住一系列五到九个不同的拳头来测试认知功能。"因此，我们所做的是真正有力地研究拳击项目对PD患者的可行性，这在过去是没有的，"该研究的共同作者TravisCruickshank说。"我们在整个干预过程中使用了心率监测器，因此我们可以看到参与者的心血管负荷，我们使用量表从身体和认知的角度测量他们的感知消耗水平。"研究人员发现，在为期15周的项目结束时，10名参与者中的9人在统一帕金森病评定量表（UPDRS）上的得分有所提高，这是一种用于衡量帕金森病严重程度和进展的评级工具。UPDRS对四个独立的领域进行评分：智力功能、情绪和行为；日常生活活动；运动功能；以及运动并发症，如不自主、不受控制的运动（运动障碍）。他们还发现，参与者表现出生活质量的改善；疲劳减少，睡眠改善。尽管是高能量的运动，参与者报告说肌肉酸痛或重大伤害没有增加。根据他们收集的心率数据，研究人员得出结论，拳击项目是安全的，并且耐受性良好，他们说，拳击是一种从一项活动中获得多种益处的简单方法。Cruickshank说："在过去，我可能与帕金森病患者一起工作，我们会在健身房进行锻炼，然后进行单独的计算机认知训练项目，并为社交方面进行另一项活动。有了拳击，我们可以将所有这些结合起来，并快速提供，这使得它更加令人愉快，人们会为此坚持下去。"研究人员说，下一步是研究拳击对不同阶段的帕金森病患者的治疗效果，然后将他们的研究扩大到其他神经系统疾病，如亨廷顿病、多发性硬化症和中风。一旦通过更大规模的试验确定了治疗效果--那么它就可以在社区中实施。该研究发表在《PM&R》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1358067.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1358067.htm

研究发现四种肠道疾病与帕金森病风险增加有关

研究发现四种肠道疾病与帕金森病风险增加有关这些沉积物在这两个地方都能找到，因此德国解剖学家海科-布拉克（HeikoBraak）和他的同事们推测，当外来物质通过鼻子或胃肠道系统进入人体，并通过迷走神经进入中枢神经系统时，就会引发帕金森氏症。虽然布拉克的假说仍存在分歧，但之前的研究已经为其提供了支持。现在，亚利桑那州梅奥诊所的研究人员开展了一项大规模研究来验证这一假说，调查胃肠道状况与罹患帕金森病风险之间的关联。研究人员利用美国全国电子病历网络TriNetX的数据，将24624名被诊断为不明原因的帕金森病患者与那些被诊断为阿尔茨海默病（19046人）或脑血管病（23942人）等其他神经系统疾病的患者，以及24624名未患有上述疾病的对比组患者进行了比较。首先，将患有帕金森病的人与其他组别中的人进行年龄、性别、种族和民族以及诊断时间的匹配，以比较他们在被诊断患有帕金森病之前平均六年内出现在电子病历中的肠道疾病的频率。随后，研究人员以另一种方式检验了布拉克的假设，即把所有被诊断患有18种肠道疾病中任何一种的参与者分成不同的组别。这些组中的人与患有特定肠道疾病的人进行配对，并对他们的病历进行为期五年的监测，以了解其中有多少人患上了帕金森病或其他神经系统疾病。这两项分析表明，与其他神经系统疾病相比，四种肠道疾病与帕金森病诊断风险的增加有关。具体来说，胃瘫（胃排空延迟）、吞咽困难（吞咽困难）和便秘都与诊断前五年内患帕金森病的风险增加一倍以上有关。无腹泻的肠易激综合征（IBS）与风险增加17%有关。虽然炎症性肠病和迷走神经切断术（切除迷走神经以治疗消化性溃疡）都与罹患帕金森氏症的风险增加无关，但在阿尔茨海默病或脑血管疾病发病前，这两种疾病的发病率更高。有趣的是，研究人员发现切除阑尾对帕金森氏症有保护作用，这促使研究人员质疑阑尾在帕金森氏症疾病过程中的潜在作用。由于这项研究是观察性的，因此不能确定肠道疾病与帕金森氏症之间的因果关系。研究人员也意识到这项研究存在一些局限性，即监测时间相对较短，医疗记录中的诊断信息可能不完整。尽管如此，他们还是得出结论认为，这项研究的发现对于诊断髓性角化病非常重要。研究人员说："这项研究首次建立了大量观察证据，表明临床诊断不仅包括便秘，还包括吞咽困难、胃瘫和无腹泻的肠易激综合征，这些诊断可能会特别预测帕金森病的发展。"该研究发表在《肠道》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1379977.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1379977.htm

研究发现提高帕金森病风险的基因突变也抑制了细胞的清理工作

研究发现提高帕金森病风险的基因突变也抑制了细胞的清理工作在被称为轴突的神经细胞部分的末端，有一个突触前终端。在这里，神经冲动被转化为神经递质，后者携带信号穿过两个神经元之间的突触，或一个神经元与一个肌肉细胞或腺体之间的突触。突触上密布着蛋白质，为发生在那里的新陈代谢活动提供能量。它们也是脆弱的结构。维持神经传递所需的代谢活动的强度会对细胞造成压力和损害。如果受损的细胞没有被称为自噬的过程所清除，就会导致细胞碎片的有毒堆积和神经元的死亡，这两种情况都出现在帕金森病中。澳大利亚昆士兰大学的一项新研究考察了自噬功能失调是如何导致神经元退化的。研究人员意识到，当细胞破裂时，它们会发出信号，产生一种叫做内皮素-A（EndoA）的蛋白质，开始清理大脑中的细胞碎片。昆士兰大脑研究所的AdekunleBademosi博士和该研究的主要作者说："我们知道我们可以通过饿死细胞的氨基酸来诱导细胞自噬，随后的碎片分解告诉一种叫做EndoA的蛋白质接近细胞膜并开始回收过程。"他们的研究导致了一种基因突变的发现，这种基因突变与帕金森病风险的增加和大脑中细胞碎片的堆积有关。Bademosi说："我们的团队已经发现，一个与帕金森病有关的突变在一个名为Endophilin-A1的基因中阻止了身体和大脑回收细胞废物的过程。不幸的是，当帕金森病患者的内皮素-A1基因受到影响时，蛋白质EndoA对突触处的这种触发因素变得不敏感，本应被扔出去回收的碎片反而堆积起来。"该研究的结果表明，应该放弃对帕金森病的传统治疗方法，而专注于解决可能成为该病症基础的细胞碎片堆积问题。"现在可能是时候将治疗重点转向自噬，作为这些疾病特征的基础机制。探索使用诱导或抑制自噬的化合物可能为新的、更有效的帕金森病药物铺平道路"。该研究发表在《神经元》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1346601.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1346601.htm

研究：帕金森病候选药能缓解部分患者退化症状

研究：帕金森病候选药能缓解部分患者退化症状近日发布在英国《自然·医学》杂志上的新研究显示，一款针对与帕金森病相关的蛋白聚积的候选药物，能缓解症状较严重的帕金森病患者的运动退化症状。新华社报道，帕金森病是一种神经系统变性疾病，临床症状包括震颤、肌肉僵直、运动迟缓等，目前尚无根治方法。帕金森病的产生被认为与大脑内一种名为“α-突触核蛋白”（Alpha-synuclein）的蛋白质异常聚积有关。由瑞士罗氏制药公司开发的候选药物Prasinezumab是首个被设计用来与聚积的“α-突触核蛋白”结合并使其降解的单克隆抗体（Monoclonalantibody）。由罗氏制药公司等组成的国际研究团队在一项为期一年的两期临床试验中，招募了316名帕金森病早期患者，其中105人接受了安慰剂的静脉注射，211人接受了低剂量或高剂量的Prasinezumab抗体注射。虽然初步结果未发现Prasinezumab抗体对帕金森病早期患者的疾病进展有实质性影响，但研究团队随后发现，该抗体可能对症状较严重的帕金森病患者有效。研究人员在进一步分析prasinezumab抗体对患者的潜在疗效后发现，症状较严重的帕金森病患者在接受prasinezumab抗体治疗52周后，其运动退化症状得到缓解。但研究人员也表示，接下来仍需开展更多研究以确定接受更长时间的Prasinezumab抗体疗程是否对病情进展较慢的帕金森病患者有效。2024年4月16日6:56PM

科学家发现与阿尔茨海默病和帕金森病有关的神秘环状RNA

科学家发现与阿尔茨海默病和帕金森病有关的神秘环状RNA与线性RNA不同，环状RNA（circRNA）具有闭环结构，没有自由末端。长期以来，科学家们一直认为环状核糖核酸（circRNA）影响不大，直到最近才对其进行了深入研究，尤其是它们在大脑健康中的作用。在一项新的研究中，波士顿布里格姆妇女医院的研究人员对这些神秘的circRNA进行了鉴定和编目，发现它们与脑细胞特性以及神经退行性疾病阿尔茨海默氏症和帕金森氏症有关。这项研究的通讯作者克莱门斯-舍尔泽（ClemensScherzer）说："循环RNA长期以来一直被视为垃圾，但我们相信它在人类脑细胞和突触的编程过程中发挥着重要作用。我们发现这些环状RNA在脑细胞中大量产生，包括那些与帕金森氏症和阿尔茨海默氏症有关的脑细胞。"研究人员从190个死后人类大脑中收集了神经元和非神经元细胞（用于比较），并使用总RNA测序来绘制细胞环状RNA中的遗传密码。他们发现，61%的突触circRNA与脑部疾病有关。值得注意的是，他们观察到有4834个circRNA是根据多巴胺神经元和锥体神经元的细胞特性定制的，并在突触通路中富集。中脑的多巴胺神经元控制运动、情绪和动机，而颞叶皮层的锥体神经元则在记忆和语言中发挥重要作用。该研究的第一作者董先军（音译）说："令人惊讶的是，这些基因位置产生的环状RNA而非线性RNA确定了神经元的身份。环状RNA多样性提供了精细调整的细胞类型特异性信息，而来自同一基因的相应线性RNA无法解释这些信息"。众所周知，多巴胺和锥体神经元的退化在神经系统疾病的发展中起着一定的作用。深入研究后，研究人员发现，29%的帕金森病和12%的阿尔茨海默病相关基因产生了circRNA。他们发现，帕金森病基因DNAJC6产生的一种特殊circRNA在多巴胺神经元中的表达量在症状出现之前就已经减少。在全球范围内，他们发现与不同疾病状态相关的基因都会产生circRNA。成瘾相关基因优先在多巴胺神经元中产生circRNA，自闭症相关基因在锥体神经元中产生circRNA，癌症则在非神经元细胞中产生circRNA。他们的发现凸显了circRNA的潜在用途。Scherzer说："天然产生的circRNA有可能成为特定脑细胞的生物标志物，与疾病的早期、前驱阶段有关。环状RNA不易被分解，因此是一种强大的报告工具和治疗手段。它们可以被合成重写，并被用作未来的数字RNA药物。"目前的研究还无法全面了解这种复杂的RNA机制是如何指定神经元和突触身份的。还需要进一步研究circRNA如何发挥作用以及支配其行为的遗传调节因子。不过，这项研究提供了迄今为止对人类脑细胞中循环RNA的最全面分析。"环状RNA的发现改变了我们对神经退行性疾病背后分子机制的认识，"Dong说。"环状RNA比线性RNA更持久，有望成为RNA疗法和RNA生物标记物。"该研究发表在《自然通讯》（NatureCommunications）杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1385455.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1385455.htm