研究发现提高帕金森病风险的基因突变也抑制了细胞的清理工作

研究发现提高帕金森病风险的基因突变也抑制了细胞的清理工作在被称为轴突的神经细胞部分的末端，有一个突触前终端。在这里，神经冲动被转化为神经递质，后者携带信号穿过两个神经元之间的突触，或一个神经元与一个肌肉细胞或腺体之间的突触。突触上密布着蛋白质，为发生在那里的新陈代谢活动提供能量。它们也是脆弱的结构。维持神经传递所需的代谢活动的强度会对细胞造成压力和损害。如果受损的细胞没有被称为自噬的过程所清除，就会导致细胞碎片的有毒堆积和神经元的死亡，这两种情况都出现在帕金森病中。澳大利亚昆士兰大学的一项新研究考察了自噬功能失调是如何导致神经元退化的。研究人员意识到，当细胞破裂时，它们会发出信号，产生一种叫做内皮素-A（EndoA）的蛋白质，开始清理大脑中的细胞碎片。昆士兰大脑研究所的AdekunleBademosi博士和该研究的主要作者说："我们知道我们可以通过饿死细胞的氨基酸来诱导细胞自噬，随后的碎片分解告诉一种叫做EndoA的蛋白质接近细胞膜并开始回收过程。"他们的研究导致了一种基因突变的发现，这种基因突变与帕金森病风险的增加和大脑中细胞碎片的堆积有关。Bademosi说："我们的团队已经发现，一个与帕金森病有关的突变在一个名为Endophilin-A1的基因中阻止了身体和大脑回收细胞废物的过程。不幸的是，当帕金森病患者的内皮素-A1基因受到影响时，蛋白质EndoA对突触处的这种触发因素变得不敏感，本应被扔出去回收的碎片反而堆积起来。"该研究的结果表明，应该放弃对帕金森病的传统治疗方法，而专注于解决可能成为该病症基础的细胞碎片堆积问题。"现在可能是时候将治疗重点转向自噬，作为这些疾病特征的基础机制。探索使用诱导或抑制自噬的化合物可能为新的、更有效的帕金森病药物铺平道路"。该研究发表在《神经元》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1346601.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1346601.htm

密集运动有助于延缓帕金森病的疾病进展

密集运动有助于延缓帕金森病的疾病进展来自罗马天主教大学医学院和A.GemelliIRCCS综合诊所基金会的神经科学家发现，剧烈运动可以减缓帕金森病的进展。他们还描述了这一过程背后的生物学机制，为新的非药物治疗方法提供了潜在途径。该研究题为“强化运动通过恢复纹状体突触可塑性改善实验性帕金森病的运动和认知症状”，于7月14日发表在《科学进展》杂志上。该调查由罗马天主教大学和A.GemelliIRCCS综合诊所基金会牵头，并与罗马圣拉斐尔远程信息处理大学、CNR、TIGEM、米兰大学和罗马圣拉斐尔IRCCS等多家研究机构合作。这项研究由弗雷斯科帕金森研究所、纽约大学医学院、马琳和保罗弗雷斯科帕金森病和运动障碍研究所、美国卫生部和MIUR资助。该研究揭示了一种新机制，解释了运动对大脑可塑性的有益影响。天主教大学神经病学正教授兼UOC大学综合诊所A.GemelliIRCCS神经病学主任PaoloCalabresi说：“我们发现了一种从未观察到的有益机制，通过这种机制，在疾病早期阶段进行锻炼会诱发，即使在训练暂停后，对运动控制的有益影响也可能会持续一段时间。这一发现可以指导新的非药物疗法的开发，与现有的药物疗法并用。”先前的研究表明，剧烈的体力活动与重要生长因子——脑源性神经营养因子（BDNF）的产生增加有关。作者使用为期四周的跑步机训练方案在早期帕金森病的动物模型中成功复制了这种现象。他们首次证明了这种神经营养因子如何有助于身体活动对大脑的有益影响。罗马天主教大学医学院的研究人员乔亚·马里诺和费代丽卡·坎帕内利为运动的神经保护作用提供了实验支持。他们采用多学科方法，使用不同的技术来衡量神经元存活、大脑可塑性、运动控制和视觉空间认知的改善。一个关键的观察结果是，每日跑步机训练减少了病理性α-突触核蛋白聚集体的传播。在帕金森病中，这些聚集物会导致特定大脑区域（黑质致密部和纹状体——构成所谓的黑质纹状体通路）的神经元逐渐出现功能障碍，而这对运动控制至关重要。体力活动的神经保护作用与释放神经递质多巴胺的神经元的存活有关。这种存活对于纹状体神经元表达多巴胺依赖性可塑性的能力至关重要，否则这种能力会受到疾病的损害。因此，运动控制和视觉空间学习都依赖于黑质纹状体活动，在接受强化训练的动物中得以保留。研究还表明，BDNF的水平随着运动而升高，与谷氨酸的NMDA受体相互作用。这种相互作用使纹状体中的神经元能够有效地对刺激做出反应，其效果在运动期结束后仍持续存在。PaoloCalabresi教授说：“我们的研究团队正在进行一项临床试验，以测试剧烈运动是否可以识别新的标记物来监测早期患者疾病进展的减缓以及疾病进展的概况。由于帕金森病的特点是重要的神经炎症和神经免疫成分，这些成分在疾病的早期阶段发挥着关键作用，因此该研究将继续研究神经胶质细胞的参与（神经胶质细胞是为神经元提供物理和化学支持的高度专业化的细胞群）。这将使我们能够确定观察到的有益效果背后的分子和细胞机制。”...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1371145.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1371145.htm

科学家发现与阿尔茨海默病和帕金森病有关的神秘环状RNA

科学家发现与阿尔茨海默病和帕金森病有关的神秘环状RNA与线性RNA不同，环状RNA（circRNA）具有闭环结构，没有自由末端。长期以来，科学家们一直认为环状核糖核酸（circRNA）影响不大，直到最近才对其进行了深入研究，尤其是它们在大脑健康中的作用。在一项新的研究中，波士顿布里格姆妇女医院的研究人员对这些神秘的circRNA进行了鉴定和编目，发现它们与脑细胞特性以及神经退行性疾病阿尔茨海默氏症和帕金森氏症有关。这项研究的通讯作者克莱门斯-舍尔泽（ClemensScherzer）说："循环RNA长期以来一直被视为垃圾，但我们相信它在人类脑细胞和突触的编程过程中发挥着重要作用。我们发现这些环状RNA在脑细胞中大量产生，包括那些与帕金森氏症和阿尔茨海默氏症有关的脑细胞。"研究人员从190个死后人类大脑中收集了神经元和非神经元细胞（用于比较），并使用总RNA测序来绘制细胞环状RNA中的遗传密码。他们发现，61%的突触circRNA与脑部疾病有关。值得注意的是，他们观察到有4834个circRNA是根据多巴胺神经元和锥体神经元的细胞特性定制的，并在突触通路中富集。中脑的多巴胺神经元控制运动、情绪和动机，而颞叶皮层的锥体神经元则在记忆和语言中发挥重要作用。该研究的第一作者董先军（音译）说："令人惊讶的是，这些基因位置产生的环状RNA而非线性RNA确定了神经元的身份。环状RNA多样性提供了精细调整的细胞类型特异性信息，而来自同一基因的相应线性RNA无法解释这些信息"。众所周知，多巴胺和锥体神经元的退化在神经系统疾病的发展中起着一定的作用。深入研究后，研究人员发现，29%的帕金森病和12%的阿尔茨海默病相关基因产生了circRNA。他们发现，帕金森病基因DNAJC6产生的一种特殊circRNA在多巴胺神经元中的表达量在症状出现之前就已经减少。在全球范围内，他们发现与不同疾病状态相关的基因都会产生circRNA。成瘾相关基因优先在多巴胺神经元中产生circRNA，自闭症相关基因在锥体神经元中产生circRNA，癌症则在非神经元细胞中产生circRNA。他们的发现凸显了circRNA的潜在用途。Scherzer说："天然产生的circRNA有可能成为特定脑细胞的生物标志物，与疾病的早期、前驱阶段有关。环状RNA不易被分解，因此是一种强大的报告工具和治疗手段。它们可以被合成重写，并被用作未来的数字RNA药物。"目前的研究还无法全面了解这种复杂的RNA机制是如何指定神经元和突触身份的。还需要进一步研究circRNA如何发挥作用以及支配其行为的遗传调节因子。不过，这项研究提供了迄今为止对人类脑细胞中循环RNA的最全面分析。"环状RNA的发现改变了我们对神经退行性疾病背后分子机制的认识，"Dong说。"环状RNA比线性RNA更持久，有望成为RNA疗法和RNA生物标记物。"该研究发表在《自然通讯》（NatureCommunications）杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1385455.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1385455.htm

突破性人工智能方法以10倍的速度识别帕金森病新疗法

突破性人工智能方法以10倍的速度识别帕金森病新疗法研究人员利用人工智能方法大大加快了发现帕金森病治疗方法的速度。剑桥大学的研究人员设计并使用了一种基于人工智能的策略，以确定能够阻止α-突触核蛋白（帕金森病的特征蛋白）凝结或聚集的化合物。研究小组利用机器学习技术快速筛选了包含数百万个条目的化学库，并确定了五种高效力化合物供进一步研究。全世界有600多万人受到帕金森病的影响，预计到2040年，这一数字将增加两倍。目前还没有改变病情的治疗方法。筛选候选药物的大型化学文库--需要在对患者进行潜在治疗测试之前进行--耗费大量时间和金钱，而且往往不成功。利用机器学习提高筛选效率利用机器学习，研究人员能够将初步筛选过程加快十倍，成本降低一千倍，这意味着帕金森病的潜在治疗方法能够更快地到达患者手中。研究结果发表在《自然-化学生物学》（NatureChemicalBiology）杂志上。帕金森病是全球增长最快的神经系统疾病。在英国，现在每37个在世的人中就有一个会在一生中被诊断出患有帕金森病。除运动症状外，帕金森病还会影响胃肠道系统、神经系统、睡眠模式、情绪和认知能力，导致生活质量下降和严重残疾。蛋白质负责重要的细胞过程，但当人们患有帕金森病时，这些蛋白质就会失控，导致神经细胞死亡。当蛋白质折叠错误时，它们会形成称为路易体的异常团块，这些团块在脑细胞内堆积，使脑细胞无法正常运作。"寻找帕金森氏症潜在治疗方法的途径之一，需要确定能够抑制α-突触核蛋白聚集的小分子，而α-突触核蛋白是一种与该疾病密切相关的蛋白质，"领导这项研究的优素福-哈米德化学系米歇尔-文德斯科洛教授说。"但这是一个极其耗时的过程--仅仅确定一个用于进一步测试的候选先导物就可能需要几个月甚至几年的时间"。虽然目前正在进行治疗帕金森病的临床试验，但没有任何改变病情的药物获得批准，这反映出无法直接针对导致该疾病的分子种类。这一直是帕金森病研究的一大障碍，因为缺乏识别正确分子靶点并与之接触的方法。这一技术差距严重阻碍了有效治疗方法的开发。计算药物筛选的创新剑桥大学团队开发了一种机器学习方法，通过对包含数百万种化合物的化学库进行筛选，找出能与淀粉样蛋白聚集体结合并阻止其增殖的小分子。然后，对少数排名靠前的化合物进行实验测试，以筛选出最有效的聚集抑制剂。从这些实验测试中获得的信息以迭代的方式反馈到机器学习模型中，这样经过几次迭代后，就能确定高效力的化合物。错构疾病中心联合主任文德斯科洛说："我们不是通过实验进行筛选，而是通过计算进行筛选。"通过将我们从初步筛选中获得的知识与我们的机器学习模型相结合，我们能够对模型进行训练，以确定这些小分子上负责结合的特定区域，然后我们可以重新筛选，找到更有效的分子"。利用这种方法，剑桥大学团队开发出了针对聚集体表面口袋的化合物，这些口袋是聚集体本身指数级增殖的原因。这些化合物的效力是以前报道的化合物的数百倍，开发成本也低得多。文德斯科洛说："机器学习对药物发现过程产生了真正的影响--它加快了确定最有前途候选药物的整个过程。对我们来说，这意味着我们可以开始多个药物发现项目的工作，而不仅仅是一个。时间和成本的大幅降低使很多事情成为可能，这是一个令人兴奋的时刻。"编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1428165.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1428165.htm

研究发现四种肠道疾病与帕金森病风险增加有关

研究发现四种肠道疾病与帕金森病风险增加有关这些沉积物在这两个地方都能找到，因此德国解剖学家海科-布拉克（HeikoBraak）和他的同事们推测，当外来物质通过鼻子或胃肠道系统进入人体，并通过迷走神经进入中枢神经系统时，就会引发帕金森氏症。虽然布拉克的假说仍存在分歧，但之前的研究已经为其提供了支持。现在，亚利桑那州梅奥诊所的研究人员开展了一项大规模研究来验证这一假说，调查胃肠道状况与罹患帕金森病风险之间的关联。研究人员利用美国全国电子病历网络TriNetX的数据，将24624名被诊断为不明原因的帕金森病患者与那些被诊断为阿尔茨海默病（19046人）或脑血管病（23942人）等其他神经系统疾病的患者，以及24624名未患有上述疾病的对比组患者进行了比较。首先，将患有帕金森病的人与其他组别中的人进行年龄、性别、种族和民族以及诊断时间的匹配，以比较他们在被诊断患有帕金森病之前平均六年内出现在电子病历中的肠道疾病的频率。随后，研究人员以另一种方式检验了布拉克的假设，即把所有被诊断患有18种肠道疾病中任何一种的参与者分成不同的组别。这些组中的人与患有特定肠道疾病的人进行配对，并对他们的病历进行为期五年的监测，以了解其中有多少人患上了帕金森病或其他神经系统疾病。这两项分析表明，与其他神经系统疾病相比，四种肠道疾病与帕金森病诊断风险的增加有关。具体来说，胃瘫（胃排空延迟）、吞咽困难（吞咽困难）和便秘都与诊断前五年内患帕金森病的风险增加一倍以上有关。无腹泻的肠易激综合征（IBS）与风险增加17%有关。虽然炎症性肠病和迷走神经切断术（切除迷走神经以治疗消化性溃疡）都与罹患帕金森氏症的风险增加无关，但在阿尔茨海默病或脑血管疾病发病前，这两种疾病的发病率更高。有趣的是，研究人员发现切除阑尾对帕金森氏症有保护作用，这促使研究人员质疑阑尾在帕金森氏症疾病过程中的潜在作用。由于这项研究是观察性的，因此不能确定肠道疾病与帕金森氏症之间的因果关系。研究人员也意识到这项研究存在一些局限性，即监测时间相对较短，医疗记录中的诊断信息可能不完整。尽管如此，他们还是得出结论认为，这项研究的发现对于诊断髓性角化病非常重要。研究人员说："这项研究首次建立了大量观察证据，表明临床诊断不仅包括便秘，还包括吞咽困难、胃瘫和无腹泻的肠易激综合征，这些诊断可能会特别预测帕金森病的发展。"该研究发表在《肠道》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1379977.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1379977.htm

研究人员发现帕金森病的"非常规"机制

研究人员发现帕金森病的"非常规"机制当线粒体分解时，它们通常会被人体的垃圾处理系统清除并回收，这一过程称为线粒体自噬。沃尔特和伊丽莎霍尔研究所(WEHI)的研究人员研究了去除受损线粒体的分子机制，特别是在帕金森病的情况下，在此过程中取得了重要发现。身体清除受损线粒体的方式是一个级联过程。PINK1蛋白监测线粒体健康状况。当检测到问题时，它会激活另一种蛋白质Parkin来标记受损的线粒体以将其清除。然后，这两种蛋白质在第三种蛋白质optineurin(OPTN)的帮助下，在出现故障的线粒体周围形成一个细胞“垃圾袋”。所有这些研究人员都已经知道了。然而，他们在研究中发现，OPTN通过与一种名为TBK1的酶结合来识别并去除受损的线粒体。虽然研究人员知道OPTN的存在并且它在这一过程中发挥着作用，但迄今为止其作用方式尚不清楚。“虽然有许多蛋白质将受损的细胞材料与垃圾处理机制连接起来，但我们发现optineurin以一种非常规的方式做到这一点，这与我们从类似蛋白质中看到的任何其他方式都不同，”该论文的通讯作者MichaelLazarou说。“这一发现意义重大，因为人类大脑依靠optineurin通过PINK1和Parkin驱动的垃圾处理系统降解线粒体。”在帕金森病中，PINK1和Parkin的突变会导致大脑中受损线粒体的积累，从而导致震颤和僵硬，这是神经退行性疾病的标志。研究人员表示，发现OPTN与TBK1的相互作用可能会带来新的治疗方法。该研究的主要作者ThanhNguyen说：“其他蛋白质不需要TBK1来帮助它们触发这种降解过程，这使得optineurin在我们的身体如何去除线粒体方面成为一个真正的异常值。这使我们能够了解涉及TBK1作为潜在药物靶点的这条通路的特征，这是我们寻找新的帕金森病治疗方法的重要一步。”研究人员表示，这一发现为开发利用OPTN作用机制的治疗方法打开了大门。Nguyen说：“最终目标是找到一种方法来提高体内（尤其是大脑）的PINK1/Parkin线粒体自噬水平，以便更有效地去除受损的线粒体。我们还希望设计一种可以模仿optineurin作用的分子，这样即使没有PINK1或Parkin，受损的线粒体也可以被去除。鉴于optineurin对于激活我们大脑中的垃圾处理系统至关重要，这可以防止受损线粒体在该区域的积累，这是帕金森病的重要前兆。”虽然该研究结果的临床应用还需要数年时间，但计划进行更多研究，以更好地理解OPTN这样做的原因。“我们的下一步是与WEHI的帕金森病中心合作，验证我们在神经元模型系统中的发现，以了解optineurin为何会出现这种行为，这将进一步深入了解我们如何针对optineurin和TBK1来增强PINK1/患者的治疗选择未来的帕金突变，”Nguyen说。该研究发表在《分子细胞》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1367559.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1367559.htm