免疫疗法的新潜力：科学家揭示了免疫细胞如何应对癌细胞的问题

免疫疗法的新潜力：科学家揭示了免疫细胞如何应对癌细胞的问题加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心领导这项研究的科学家预计，他们的发现将导致改进和更多定制的免疫疗法，甚至对那些似乎对治疗没有反应的病人也是如此。癌症中心研究员、加州大学洛杉矶分校兼职医学助理教授、《自然》杂志研究报告第一作者CristinaPuig-Saus博士说："这是我们在理解T细胞反应在肿瘤中看到什么以及它们在肿瘤中和血液循环中如何随时间变化方面迈出的重要一步。"她说："对T细胞反应如何清除转移性肿瘤肿块的更深入了解将帮助我们设计更好的治疗方法，并以多种方式设计T细胞来模仿它们。"研究人员采用先进的基因编辑技术，对接受抗PD-1"检查点抑制剂"免疫疗法的转移性黑色素瘤患者的免疫反应进行了前所未有的观察。尽管被称为T细胞的免疫细胞有能力检测到癌细胞的突变并将其消灭，使正常细胞不受伤害，但癌细胞往往能躲过免疫系统。检查点抑制剂旨在提高T细胞识别和攻击癌细胞的能力。加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心研究员、加州大学洛杉矶分校医学教授、该研究的共同第一作者安东尼-里巴斯博士说："通过这项工作，我们可以确切地知道特定病人的免疫系统在他们的癌症中识别出什么，从而将其与正常细胞区分开来并对其进行攻击。"研究人员表明，当免疫疗法有效时，它引导多样化的T细胞组合来对抗肿瘤中一小部分选定的突变。在治疗过程中，这些T细胞反应在肿瘤内和血液中不断扩大和发展。治疗失败的患者也会出现针对肿瘤中类似数量减少的突变的T细胞反应，但这些免疫反应不太集中，而且在治疗过程中不会扩大。普伊格-索斯说："这项研究表明，对治疗没有反应的患者仍然会诱发肿瘤反应性T细胞反应。这些T细胞有可能被分离出来，它们的免疫受体被用来对更多的T细胞进行基因改造，以使它们重新针对病人的肿瘤。这些T细胞可以在培养中扩大，并重新注入患者体内以治疗他们的肿瘤。"在所研究的11名患者中，7人对PD-1阻断有反应；4人没有。肿瘤中的突变数量在3,507和31之间。尽管范围很大，但肿瘤反应性T细胞看到的突变数量在13和1之间。在从治疗中获得临床益处的患者中，反应是多样的，在血液和肿瘤中分离出的不同突变特异性T细胞的范围在61到7个之间。相反，在缺乏治疗反应的患者中，研究人员只发现了14到2个不同的T细胞。另外，在对治疗有反应的患者中，研究人员能够在整个治疗过程中在血液和肿瘤中分离出肿瘤反应性T细胞，但在没有反应的患者中，T细胞并没有被反复检测。尽管如此，该研究显示，从所有患者身上分离出的T细胞的免疫受体--无论是否有反应--都能重新引导免疫细胞对肿瘤的特异性，产生抗肿瘤活性。表征有临床反应和无临床反应患者的T细胞活性的工作是通过创造一种新技术来实现的，该技术使用复杂的技术从血液和肿瘤样本中分离出有突变反应的T细胞。它建立在与Ribas、西雅图系统生物学研究所所长JamesHeath博士和诺贝尔奖获得者、加州理工学院名誉教授、加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心成员DavidBaltimore博士合作开发的技术上。正如之前发表在《自然》杂志上并在去年11月的癌症免疫治疗协会（SITC）2022年会议上介绍的那样，该技术由PACTPharma公司进一步开发，使用CRISPR基因编辑将基因插入免疫细胞，以有效地重新引导它们识别病人自身癌细胞的突变。"通过这种技术，我们从每个病人身上分离出的突变反应性T细胞中产生了大量表达免疫受体的T细胞。我们用这些细胞来描述免疫受体对病人自身癌细胞的反应性，"Ribas说。"新技术使我们能够研究这些罕见的免疫细胞，它们是对癌症免疫反应的媒介"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1353995.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1353995.htm

科学家发现一种触发癌细胞凋亡的“开关”

科学家发现一种触发癌细胞凋亡的“开关”这项研究成果最近发表在《细胞死亡与分化》（CellDeath&Differentiation）杂志上。CD95受体又称Fas，通常被称为"死亡受体"。这些蛋白质结构存在于细胞膜内，一旦被激活，就会释放出导致细胞自毁的信号。调节Fas还可以将嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的益处扩大到卵巢癌等实体瘤。医学微生物学和免疫学系副教授、该研究的资深作者乔根德-图希尔-辛格（JogenderTushir-Shingh）说："我们找到了细胞毒性Fas信号以及CART细胞旁观者抗肿瘤功能的最关键表位。以前针对这种受体的研究一直没有成功。但现在我们确定了这个表位，就有可能找到针对肿瘤中Fas的治疗方法。"寻找更好的癌症疗法癌症一般通过手术、化疗和放疗来治疗。这些疗法最初可能有效，但在某些情况下，耐药性癌症往往会复发。免疫疗法，如基于CART细胞的免疫疗法和免疫检查点受体分子激活抗体，已显示出打破这种循环的巨大前景。但它们只能帮助极少数患者，尤其是卵巢癌、三阴性乳腺癌、肺癌和胰腺癌等实体瘤患者。T细胞是一种免疫细胞。CART细胞疗法是将患者的T细胞与特定的肿瘤靶向抗体嫁接，从而改造T细胞来攻击肿瘤。这些改造过的T细胞对白血病和其他血癌有疗效，但对实体瘤却屡试不爽。究其原因，肿瘤微环境善于阻挡T细胞和其他免疫细胞。抗原阳性的肿瘤细胞（左图，蓝色）是CART细胞（浅红色）的直接靶点，因为抗体与抗原之间存在高亲和力接触。相反，抗原阴性的肿瘤细胞（浅金色，右图）则会被Fas介导的"旁观者"杀死。Fas高表达的癌症患者有望对免疫疗法产生更好的反应。图片来源：加州大学戴维斯分校图希尔-辛格说："这些肿瘤通常被称为冷肿瘤，因为免疫细胞根本无法穿透微环境提供治疗效果。如果免疫受体激活抗体和T细胞无法接近肿瘤细胞，那么我们设计得再好也无济于事。因此，我们需要创造空间，让T细胞能够渗入。"死亡受体的作用正如它们的名字所暗示的那样--当靶向它们时，它们会触发肿瘤细胞的程序性细胞死亡。它们提供了一种潜在的变通方法，可以同时杀死肿瘤细胞，并为更有效的免疫疗法和CART细胞疗法铺平道路。开发能增强死亡受体活性的药物可以提供一种重要的抗肿瘤武器。不过，虽然制药公司在针对死亡受体-5的研究上取得了一些成功，但还没有Fas激动剂进入临床试验阶段。这些发现有可能改变这一现状。正确的靶点虽然Fas在调节免疫细胞方面起着至关重要的作用，但图希尔-辛格和他的同事知道，如果他们找到了正确的表位，就有可能选择性地靶向癌细胞。在确定了这一特定表位后，他和其他研究人员现在可以设计一类新型抗体，选择性地与Fas结合并激活Fas，从而有可能特异性地摧毁肿瘤细胞。在动物模型和人体临床试验中进行的其他研究表明，Fas信号转导是CART成功的基础，尤其是在基因异质性肿瘤中。基因异质性肿瘤混合了不同的细胞类型，对治疗的反应也不尽相同。Fas激动剂可能会产生CAR-T旁观者效应，即治疗会破坏那些缺乏肿瘤靶向抗体所针对的分子的癌细胞。换句话说，激活Fas可以摧毁癌细胞，提高CAR-T的疗效，这可能是对抗肿瘤的一记重拳。事实上，研究表明，Fas受体表位突变的肿瘤根本不会对CART产生反应。这一发现可能会带来新的检测方法，以确定哪些患者将从CART细胞免疫疗法中获益最多。Tushir-Singh说："我们应该先了解患者的Fas状态，特别是发现的表位周围的突变，然后再考虑给他们使用CART。这是CART疗法的旁观者疗效的明确标志。但最重要的是，这为开发能激活Fas、选择性杀死肿瘤细胞的抗体奠定了基础，并有可能为实体瘤的CART细胞疗法提供支持。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1392701.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1392701.htm

科学家给疲惫不堪的T细胞以第二次机会促进癌症治疗

科学家给疲惫不堪的T细胞以第二次机会促进癌症治疗作为白细胞的一种类型，T细胞在保护身体不受外来入侵者（如癌症）侵害方面发挥着重要作用。但它们只能战斗这么长时间，然后就会变得疲惫不堪。当这种情况发生时，T细胞不会产生那么多的免疫反应刺激蛋白，而且在杀死癌症肿瘤细胞方面也不那么有效。免疫疗法是一系列基于生物学的癌症治疗方法的总称，它通过提高免疫系统的能力来阻止或减缓癌细胞的生长，或帮助其识别和摧毁癌细胞，从而利用T细胞来对抗癌症。要使免疫疗法有效，需要T细胞处于高峰期--未被耗尽--的状态。加州SanfordBurnhamPrebys的研究人员研究了黑色素瘤情况下的T细胞衰竭，并发现一种名为P-选择素糖蛋白配体-1（PSGL-1）的蛋白质，在T细胞表面发现，是T细胞衰竭的关键。该研究的主要作者JenniferHope说："减缓或逆转T细胞衰竭是癌症研究的一个巨大焦点，许多研究人员正在研究不同的方法来实现这一目标。这种新方法本身可能是一种可行的治疗方法，但它也有巨大的潜力与现有疗法协同工作"。这种方法是独特的，因为它从多个角度解决了T细胞衰竭的问题。在研究了具有PSGL-1遗传缺陷的小鼠后，研究人员发现，这种蛋白质会导致T细胞衰竭，并且在患有免疫疗法抗性黑色素瘤的小鼠中，通过阻断PSGL-1活性的抗体减缓了T细胞衰竭。他们还注意到，耗尽的T细胞重新获得了它们的功能。Hope说："与现有的免疫疗法相比，这种方法的独特之处在于它直接改变了T细胞衰竭的方式，并帮助它们重新获得功能。"在看到他们的基于抗体的方法在患有黑色素瘤的小鼠身上取得成功后，研究人员在患有间皮瘤的小鼠身上进行了测试，间皮瘤是一种侵袭性和致命的癌症，通常影响肺部组织并与石棉接触有关。他们发现，他们的方法对这种类型的癌症也有效果。研究人员的下一步是调整他们的方法，使之适合用于人类，并有可能用于治疗广泛的治疗性癌症。该研究的通讯作者琳达-布拉德利说："一旦我们完成了所有必要的科学工作，这对很多患有对当前治疗有抵抗力的癌症的人来说可能真的很有价值，甚至是拯救生命。我们仍然有很长的路要走，但我很乐观，我们在这里找到了改变游戏规则的东西。"该研究发表在《细胞报告》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1358293.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1358293.htm

科学家意外发现缺乏"自我"的免疫细胞的全新杀手

科学家意外发现缺乏"自我"的免疫细胞的全新杀手研究人员发现了一种免疫系统用来消灭没有标记为"自身"的CD47分子的细胞的新方法，树突状细胞可以直接杀死这些缺乏CD47的T细胞。这一发现为潜在的癌症治疗提供了一个全新的视角。免疫系统由多种类型的细胞组成，它们共同抵御疾病。树突状细胞和T细胞是其中两种重要类型。树突状细胞分布在人体的各个重要位置，包括肠道、皮肤和淋巴结，它们对周围环境进行采样，并将从这些采样中提取的小分子成分呈现在其表面。T细胞会检查这些样本，如果识别出它们是外来的（或"非自身"），就会启动免疫反应，否则就会继续前进。因此，区分自体和非自体的能力是免疫系统的一个关键特征，T细胞在树突状细胞的帮助下接受了非常有选择性的训练，以确保它们能够做出这种区分。我们体内的细胞表面都有几种分子，能让免疫细胞识别它们是"自我"。其中一种自我识别分子是CD47。众所周知，如果T细胞缺乏CD47，就会被其他免疫细胞有效地消灭。然而，用缺乏CD47的小鼠进行的各种实验都未能揭示哪些细胞负责消灭T细胞的分子机制。众所周知，T细胞在缺乏一种名为CD47的表面分子时会被杀死。现在，神户大学的一个研究小组找到了罪魁祸首，并发现了免疫系统的一种意想不到的能力，这种能力具有治疗癌症的潜力。资料来源：NittaRyo教授（神户大学医学系研究生院结构医学与解剖学研究科）神户大学副教授斋藤康之、博士后研究员小森里美（KomoriSatomi）和特聘教授松崎隆（MatozakiTakashi）的研究小组一直在研究树突状细胞和T细胞之间的分子相互作用，特别是CD47在这一过程中的作用。斋藤解释说："我们培育了基因改造小鼠，其中只有T细胞缺乏CD47。这与在所有细胞上系统性地缺乏CD47的小鼠的传统方法截然不同。这种新方法使他们能够将CD47在T细胞上的作用与可能影响相互作用的其他因素隔离开来。"他们的研究结果发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上，明确指出树突状细胞是杀死缺乏CD47的T细胞的细胞。这不仅首次揭示了CD47缺陷T细胞消失背后的机制，还揭示了树突状细胞完全意想不到的能力。斋藤说："这一结果是完全新颖的，因为人们认为CD47缺陷细胞会被一种叫做'巨噬细胞'的免疫细胞吞噬，而且树突状细胞从来不会诱导其他免疫细胞的细胞死亡。因此，研究小组发现了一种人体识别缺失自我细胞的全新方法，即缺乏CD47的细胞直接被树突状细胞杀死。"这一发现还提出了一个新的研究方向。既然树突状细胞的这种新能力已经被发现，那么它是否也用于其他种类的细胞，是否可以用于治疗呢？斋藤说："我们的研究结果提出了一个问题：树突状细胞会诱导缺乏CD47的其他细胞死亡吗？这个问题之所以如此重要，是因为这种新型机制可以应用于通过修饰靶细胞（如癌细胞）上的CD47来诱导细胞死亡。"该研究小组已经启动了进一步的研究项目，以澄清这些问题，并更好地理解树突状细胞这种新发现的能力背后的机制。他们还开始着手验证基于这项新发现治疗癌症的潜力。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1376573.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1376573.htm

科学家发现提升CAR-T人工免疫细胞的能力的方法

科学家发现提升CAR-T人工免疫细胞的能力的方法瑞士西部的研究人员发现了如何增强CAR-T细胞的抗肿瘤能力，这种人工免疫"超级细胞"可用于抗击血癌。在现有的免疫疗法中，使用"CAR-T"细胞治疗某些血癌已显示出显著疗效，但只有一半的患者接受了这种治疗。其中一个主要原因是这些在体外经过人工改造的免疫细胞过早出现功能障碍。来自日内瓦大学（UNIGE）、洛桑大学（UNIL）、日内瓦大学医院（HUG）和沃州大学医院（CHUV）（均为瑞士莱曼癌症中心（SCCL）的一部分）的合作研究小组找到了一种延长CAR-T细胞功能的方法。通过抑制一种非常特殊的新陈代谢机制，研究小组成功地制造出了具有增强免疫记忆的CAR-T细胞，能够更长时间地对抗肿瘤细胞。这些非常有前景的成果最近发表在《自然》（Nature）杂志上。CAR-T细胞免疫疗法是指从癌症患者身上提取免疫细胞（通常是T淋巴细胞），在实验室中对其进行改造，以增强其识别和对抗肿瘤细胞的能力，然后再重新给患者注射。然而，与其他类型的免疫疗法一样，许多患者对治疗没有反应或复发。CAR-T细胞必须在大规模繁殖后才能施用，负责协调这项研究的研究员马蒂亚斯-韦内斯（MathiasWenes）解释说，患者的病史与扩增过程相结合，会使细胞耗尽：它们达到一种终极分化状态，促使其生命周期结束，而没有给它们留出作用于长度的时间。他在伊基克大学医学院医学系和哈工大肿瘤学系丹尼斯-米格里奥里尼教授（PrDenisMigliorini）的实验室工作。癌细胞和免疫细胞的共同机制在缺氧的情况下，癌细胞会采用一种非常特殊的生存机制：它们通过一种被称为'还原羧化'的化学反应，代谢氨基酸谷氨酰胺作为替代能源。''免疫细胞和癌细胞的新陈代谢相当相似，这使它们能够快速增殖。我们在这里确实发现了T细胞也使用这种机制，"该研究的第一作者、UNIL-CHUV肿瘤学系何平之（Ping-ChihHo）教授实验室的博士生艾莉森-雅卡尔（AlisonJaccard）解释说。为了研究还原羧化的作用，科学家们抑制了白血病和多发性骨髓瘤这两种血癌小鼠模型中CAR-T细胞的这种机制。马蒂亚斯-韦内斯总结说："我们改造后的CAR-T细胞繁殖正常，没有失去攻击能力，这表明还原羧化对它们来说并不重要。"用这些CAR-T细胞治愈小鼠更重要的是，用这种方法治疗的小鼠几乎治愈了癌症，这一结果远远超出了研究小组的预期。没有了还原羧化，细胞不再像以前那样分化，并能更长时间地保持抗肿瘤功能。"甚至，这也是我们发现的核心所在，它们往往会转化为记忆T淋巴细胞，这种免疫细胞保留了需要攻击的肿瘤元素的记忆。"记忆T淋巴细胞在次级免疫反应中起着关键作用。它们保留了对以前遇到过的病原体的记忆，并能在病原体再次出现时重新激活--如病毒，也如肿瘤病原体--提供更持久的免疫保护。同样的原理也适用于CAR-T细胞：记忆细胞的数量越多，抗肿瘤反应就越有效，临床效果就越好。因此，CAR-T细胞的分化状态是治疗成功与否的关键因素。我们每个细胞中的DNA在展开后长度约为两米。为了适应微小的细胞核，DNA被压缩在称为组蛋白的蛋白质周围。为了进行基因转录，特定的DNA区域需要展开，而这是通过改变组蛋白来实现的。当T细胞被激活时，组蛋白就会发生改变，一方面使DNA浓缩，阻止基因转录，确保长寿；另一方面打开DNA，允许基因转录，驱动其炎症和杀伤功能。还原羧化作用直接作用于代谢物的生成，即改变组蛋白的小化学元素，从而影响DNA的包装，阻止长寿基因的进入。抑制还原羧化可维持这些基因的开放，促进它们转化为长寿记忆CAR-T。临床应用指日可待？"科学家们用于阻止还原羧化的抑制剂是一种已被批准用于治疗某些癌症的药物。因此，我们建议对其进行重新定位，以扩大其使用范围，并在体外培育出更强大的CART细胞。当然，它们的疗效和安全性还需要在临床试验中进行检验，但我们对此抱有很大的希望。"作者总结道。如果没有瑞士莱曼癌症中心建立的网络，这项潜在的可转化工作将永远无法实现。事实上，不少于四家莱曼研究所的实验室联手完成了这一具有影响力的项目：它们是：联合国教科文组织终身学习研究所（UNIL）、法国高等研究中心（CHUV）、法国高等工程大学（UNIGE）和德国高等教育研究所（HUG）。这些机构之间的联盟促进了各研究小组之间的合作，从而在相互补充的领域（肿瘤代谢、肿瘤免疫学、免疫细胞工程）发挥协同作用。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1386369.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1386369.htm

科学家发现古老的抗癌机制：DISE

科学家发现古老的抗癌机制：DISE尽管癌症治疗取得了重大进展，但癌症仍然是全球死亡的主要原因之一。这种全身性疾病从细胞水平开始，无论年龄大小，都会影响个体。单细胞一旦获得突变，就会经历一种称为肿瘤转化的转化。细胞分裂是突变积累的最大风险因素，这解释了为什么所有大约20亿年前进化的多细胞生物都容易患癌症。鉴于最近通过免疫检查点阻断疗法在癌症治疗方面取得的成就，多细胞生物可能已经发展出免疫系统作为根除癌细胞的机制。“然而，免疫系统的出现相对较晚，约5亿年前。”此外，研究表明癌细胞会对先天免疫系统和适应性免疫系统的抗癌活性产生抗药性。因此，虽然免疫系统很重要，但它可能不是多细胞生物体中出现的预防癌症形成的最重要的机制。研究人员认为，在进化过程中还存在其他更有效且古老的抗癌机制。值得注意的是，RNA干扰(RNAi)是一种高度保守的基因表达沉默生物学机制。虽然RNAi可能是作为针对病毒和其他外来核酸的防御工具而出现的，但它也已经进化为在细胞中具有其他活性。该团队的研究发现了一种新的基于RNAi的进化保守的细胞死亡形式，其目标是必需的生存基因：生存基因消除诱导的死亡（DISE）。“DISE是通过我们对CD95及其配体CD95L的研究发现的，我们发现源自这两个基因的26种不同的短干扰RNA(siRNA)和短发夹RNA(shRNA)中超过80%杀死了多种癌细胞系通过同时激活多个细胞死亡途径；我们无法找到抑制这种形式的细胞死亡的方法。”...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1395153.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1395153.htm