加州理工学院发明利用超声激活药物靶向治疗癌症的创新疗法

加州理工学院发明利用超声激活药物靶向治疗癌症的创新疗法靶向给药方式的突破但现在，加州理工学院的两个研究小组创造出了一种全新的给药系统，他们说，这种系统可能最终让医生有能力以更有针对性的方式治疗癌症。该系统采用的药物通过超声波激活，而且只在体内需要的地方使用。该系统由化学助理教授马克斯韦尔-罗伯（MaxwellRobb）和马克斯-德尔布吕克（MaxDelbrück）化学工程与医学工程教授、霍华德-休斯医学研究所研究员米哈伊尔-夏皮罗（MikhailShapiro）的实验室开发。在发表于《美国国家科学院院刊》上的一篇论文中，研究人员展示了他们是如何将各自专业的元素结合在一起创造出这一平台的。通过合作，两个研究小组将气泡（某些细菌中充满空气的蛋白质胶囊）和机械分子（在物理力作用下会发生化学变化的分子）结合起来。夏皮罗的实验室以前曾利用气泡和超声波来对单个细胞进行成像，并精确地移动细胞。罗伯的实验室则创造出了在拉伸时会变色的机械分子，使它们能用于检测结构中的应变；还有其他机械分子，能在机械刺激下释放出较小的分子，包括药物。在这项新工作中，他们设计了一种使用超声波作为刺激的方法。在超声波的作用下，气体囊泡会破裂，在破裂的过程中，被称为"机械分子"的分子会破裂，释放出更小的、所需的分子。资料来源：加州理工学院超声激活的机械聚合物"我们考虑这个问题已经很久了，"罗伯说。"我刚到加州理工学院时，米哈伊尔和我就开始讨论超声波的机械效应。"当他们开始研究如何将机械孔和超声波结合起来时，他们发现了一个问题：超声波可以激活机械孔，但其强度过大，也会损伤邻近组织。研究人员需要的是一种能将超声波能量集中到他们想要的地方的方法。结果证明，夏皮罗的气囊技术提供了解决方案。小瓶中的气体囊泡在溶液中呈白色，在超声波作用下破裂后会变得透明。资料来源：加州理工学院在之前的研究中，夏皮罗利用了囊泡在超声波的轰击下会像钟一样振动或"响铃"的特性。然而，在目前的研究中，囊泡被敲得很响，以至于破裂，从而集中了超声波能量。这些囊泡实际上成了微小的炸弹，它们的爆炸激活了机械体。"通过超声波施力通常依赖于非常强烈的条件，这些条件会引发微小溶解气泡的内爆，"该研究的共同作者莫莉-麦克法登（23岁，博士）说。"它们的内爆是激活机械体的机械力来源。小泡对超声波的敏感度更高。利用它们，我们发现在弱得多的超声波下也能实现同样的机械体激活"。未来的潜力和影响沙皮罗实验室的博士后助理研究员姚宇星说，这是聚焦超声首次能够在生物环境中控制特定的化学反应。姚说："以前，超声波一直被用来破坏或移动物体。但现在，它为我们开辟了一条使用机械化学的新道路。"到目前为止，该平台仅在受控实验室条件下进行了测试，但研究人员计划今后在生物体内对其进行测试。编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1422111.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1422111.htm

科学家利用超声波引导微泡机器人穿过复杂的脑血管

科学家利用超声波引导微泡机器人穿过复杂的脑血管我们的大脑中有超过404英里（650公里）长的血管。纳米技术的进步使得微型机器人得以发展，它们可以通过这些微小复杂的路径进入以前无法进入的区域，提供精确的药物输送，并进行微创手术。考虑到血管网络的复杂性和遇到的血流压力，需要一种引导微型机器人的方法。利用磁场引导微机器人穿过大脑血管可实现精确操作，但由于微机器人必须具有磁性，因此限制了它们的生物降解性。现在，苏黎世联邦理工学院、苏黎世大学和苏黎世大学医院的研究人员合作开发出了微载体--涂有脂质的充满气体的微气泡--可以利用超声波在小鼠大脑狭窄而复杂的血管中导航。该研究的通讯作者之一丹尼尔-艾哈迈德（DanielAhmed）说："超声波除了在医学领域广泛应用外，还具有安全和深入人体的特点。"这些小而光滑、充满气体的微气泡直径在1.1至1.4微米之间，由目前用于超声成像的一种荧光造影剂制成。随着时间的推移，它们会在体内溶解，其脂质外壳由与生物细胞膜相同的物质制成。声学微型机器人导航与实时光学成像相结合DelCampoFonseca等人的研究发现，微型机器人可以在体内长期溶解，其脂质外壳由与生物细胞膜相同的物质制成。研究人员将微气泡注入小鼠体内，使其在动物血液中循环。显微镜可对机器人进行实时成像。研究人员在小鼠头部外侧安装了多达四个超声波传感器，发现微机器人对声波的反应是自我组装成群，并沿着脑血管导航。这些机器人通过调整每个传感器的输出来进行引导，速度最高可达1.5微米/秒，并成功地逆向移动，血流速度最高可达10毫米/秒。研究结果表明，声学微型机械臂可在体内生理条件下工作。研究人员分析了超声驱动后的脑组织，发现微机器人既没有破坏血管内壁，也没有造成神经细胞死亡。用一种已在使用的物质制造微气泡有其优势。艾哈迈德说："由于这些气泡或囊泡已获准用于人体，因此与目前正在开发的其他类型的微载体相比，我们的技术很可能更快地获得批准并用于人体治疗。"现在，他们已经证明了他们的微型机器人可以在小鼠脑血管中导航，研究人员的下一步是在微泡外壳外面附着药物分子。如果成功，这种由超声波激活的微载体就有可能用于治疗癌症、中风和心理疾病。该研究发表在《自然-通讯》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1402929.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1402929.htm

科学家"训练"肺部免疫细胞清除导致炎症的碎片

科学家"训练"肺部免疫细胞清除导致炎症的碎片摄入细菌（绿色荧光）的巨噬细胞（红色荧光染色）图片来源：Rehman实验室最近的研究表明，巨噬细胞可以保留反复接触病原体的记忆，这种记忆被称为"训练有素的免疫力"。伊利诺伊大学芝加哥分校的研究人员调查了肺泡巨噬细胞"训练"应对感染的能力。为了测试肺泡巨噬细胞训练有素的免疫能力，研究人员用吸入的细菌毒素脂多糖（LPS）感染小鼠，诱发肺部炎症损伤，然后在七天和一个月后再注射一剂毒素。他们发现，在首次接触LPS后，肺泡巨噬细胞有助于减轻一周后第二次接触LPS所引起的炎症的严重程度。研究人员注意到，在第二次暴露72小时后，训练有素的肺泡巨噬细胞产生的抗炎细胞因子白细胞介素-10（IL-10）的水平显著提高，而促炎细胞因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的水平却没有增加。细胞对毒素的记忆持续存在，即使在第一次接触毒素一个月后进行第二次接触也是如此。研究人员发现，训练有素的肺泡巨噬细胞在清除感染后积累的促炎细胞碎片方面变得非常有效。"清除这些碎片非常重要，因为它们的持续存在会引发免疫系统继续做出反应，从而加剧炎症，"该研究的通讯作者贾利斯-雷曼（JaleesRehman）说。研究人员接下来用铜绿假单胞菌感染小鼠，这种细菌可导致人类肺炎。研究人员给小鼠鼻内注射了亚致死剂量的细菌。与LPS实验中的结果一致，经过铜绿假单胞菌训练的小鼠肺泡巨噬细胞水平明显较高，而中性粒细胞（最先被招募到炎症部位的免疫细胞）则较少，这表明经过训练的细胞抑制了炎症损伤的程度。肺泡巨噬细胞有几个独特之处。它们从小到大都存在于我们的肺部。虽然它们会在对抗感染时死亡，但也能从存活的细胞中再生。它们还能将表观遗传信息传递给后代。研究人员说，这意味着新的巨噬细胞可以保留以前感染的记忆。研究人员说，由于聚集在肺部的细胞碎片并不只针对一种感染类型，因此训练有素的肺泡巨噬细胞可能会降低由不同疾病引起的急性肺损伤的风险。除了治疗肺部疾病，这些细胞还有可能成为细胞疗法的重要补充，从而限制1型糖尿病等自身免疫性疾病或器官移植中的炎症损伤。由于其他器官也有巨噬细胞，未来的研究可能会探索这些细胞是否也会受到初始感染的训练。这项研究发表在《实验医学杂志》（JournalofExperimentalMedicine）上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1379423.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1379423.htm

免疫疗法的新潜力：科学家揭示了免疫细胞如何应对癌细胞的问题

免疫疗法的新潜力：科学家揭示了免疫细胞如何应对癌细胞的问题加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心领导这项研究的科学家预计，他们的发现将导致改进和更多定制的免疫疗法，甚至对那些似乎对治疗没有反应的病人也是如此。癌症中心研究员、加州大学洛杉矶分校兼职医学助理教授、《自然》杂志研究报告第一作者CristinaPuig-Saus博士说："这是我们在理解T细胞反应在肿瘤中看到什么以及它们在肿瘤中和血液循环中如何随时间变化方面迈出的重要一步。"她说："对T细胞反应如何清除转移性肿瘤肿块的更深入了解将帮助我们设计更好的治疗方法，并以多种方式设计T细胞来模仿它们。"研究人员采用先进的基因编辑技术，对接受抗PD-1"检查点抑制剂"免疫疗法的转移性黑色素瘤患者的免疫反应进行了前所未有的观察。尽管被称为T细胞的免疫细胞有能力检测到癌细胞的突变并将其消灭，使正常细胞不受伤害，但癌细胞往往能躲过免疫系统。检查点抑制剂旨在提高T细胞识别和攻击癌细胞的能力。加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心研究员、加州大学洛杉矶分校医学教授、该研究的共同第一作者安东尼-里巴斯博士说："通过这项工作，我们可以确切地知道特定病人的免疫系统在他们的癌症中识别出什么，从而将其与正常细胞区分开来并对其进行攻击。"研究人员表明，当免疫疗法有效时，它引导多样化的T细胞组合来对抗肿瘤中一小部分选定的突变。在治疗过程中，这些T细胞反应在肿瘤内和血液中不断扩大和发展。治疗失败的患者也会出现针对肿瘤中类似数量减少的突变的T细胞反应，但这些免疫反应不太集中，而且在治疗过程中不会扩大。普伊格-索斯说："这项研究表明，对治疗没有反应的患者仍然会诱发肿瘤反应性T细胞反应。这些T细胞有可能被分离出来，它们的免疫受体被用来对更多的T细胞进行基因改造，以使它们重新针对病人的肿瘤。这些T细胞可以在培养中扩大，并重新注入患者体内以治疗他们的肿瘤。"在所研究的11名患者中，7人对PD-1阻断有反应；4人没有。肿瘤中的突变数量在3,507和31之间。尽管范围很大，但肿瘤反应性T细胞看到的突变数量在13和1之间。在从治疗中获得临床益处的患者中，反应是多样的，在血液和肿瘤中分离出的不同突变特异性T细胞的范围在61到7个之间。相反，在缺乏治疗反应的患者中，研究人员只发现了14到2个不同的T细胞。另外，在对治疗有反应的患者中，研究人员能够在整个治疗过程中在血液和肿瘤中分离出肿瘤反应性T细胞，但在没有反应的患者中，T细胞并没有被反复检测。尽管如此，该研究显示，从所有患者身上分离出的T细胞的免疫受体--无论是否有反应--都能重新引导免疫细胞对肿瘤的特异性，产生抗肿瘤活性。表征有临床反应和无临床反应患者的T细胞活性的工作是通过创造一种新技术来实现的，该技术使用复杂的技术从血液和肿瘤样本中分离出有突变反应的T细胞。它建立在与Ribas、西雅图系统生物学研究所所长JamesHeath博士和诺贝尔奖获得者、加州理工学院名誉教授、加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心成员DavidBaltimore博士合作开发的技术上。正如之前发表在《自然》杂志上并在去年11月的癌症免疫治疗协会（SITC）2022年会议上介绍的那样，该技术由PACTPharma公司进一步开发，使用CRISPR基因编辑将基因插入免疫细胞，以有效地重新引导它们识别病人自身癌细胞的突变。"通过这种技术，我们从每个病人身上分离出的突变反应性T细胞中产生了大量表达免疫受体的T细胞。我们用这些细胞来描述免疫受体对病人自身癌细胞的反应性，"Ribas说。"新技术使我们能够研究这些罕见的免疫细胞，它们是对癌症免疫反应的媒介"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1353995.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1353995.htm

研究人员通过窥视细胞的微小运作揭示免疫系统蛋白如何相互作用

研究人员通过窥视细胞的微小运作揭示免疫系统蛋白如何相互作用研究人员通过窥视细胞的微小运作，揭示了免疫系统蛋白如何相互作用，以产生免疫反应。图片来源：JagannathMaharana/ITKanpur这项工作有可能为一系列疾病的创新治疗铺平道路，包括严重的COVID-19、类风湿性关节炎、神经退行性疾病和癌症。补体级联是我们免疫反应的核心，它是在检测到潜在威胁时激活的一系列事件。这一过程会产生蛋白信使C3a和C5a，进而激活细胞上的特定受体，引发一系列内部信号。这些受体（尤其是难以捉摸的C5aR1）的确切机制一直是个谜。研究人员利用先进的低温电子显微镜（cryo-EM）技术，捕捉到了这些受体的详细活动图像。这些图像揭示了受体如何与分子相互作用、激活时如何改变形状以及如何在细胞内传递信号。该研究的主要作者、南加州大学多恩西弗文学、艺术和科学学院生物科学、化学以及定量和计算生物学助理教授科尼利厄斯-加提在谈到研究结果时指出："这项研究为我们提供了对免疫系统中一个重要受体家族的重要而全面的见解。"这项研究的启示为开发针对这些受体治疗各种疾病的药物提供了潜在的途径，南加州大学低温电子显微镜设施负责人加蒂补充说，该设施可供全球研究人员使用。随着全球社会继续与影响数百万人的疾病作斗争，了解免疫系统的细微差别变得越来越重要。10月17日发表在《细胞》（Cell）杂志上的这项研究有助于加深对这一问题的理解，为今后旨在利用人体天然防御功能的研究奠定了基础。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1392867.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1392867.htm

打破细菌屏障 改善慢性伤口感染治疗的新策略

打破细菌屏障改善慢性伤口感染治疗的新策略莎拉-罗-康伦（SarahRowe-Conlon）博士资料来源：联合国大学微生物学与免疫学系为了保护自己免受人体免疫系统和其他潜在威胁的侵袭，金黄色葡萄球菌可以聚集在一起，形成一个被称为生物膜的滑溜溜黏糊糊的防护罩。生物膜屏障非常厚，无论是免疫细胞还是抗生素都无法穿透并中和有害细菌。北卡罗来纳大学医学院和北卡罗来纳-北卡罗来纳州立大学生物医学工程联合系的研究人员开发出一种新方法，将棕榈油酸、庆大霉素和无创超声波结合在一起，帮助改善被金黄色葡萄球菌感染的慢性伤口的药物输送。利用他们的新策略，研究人员能够将糖尿病小鼠伤口中具有挑战性的MRSA感染降低94%。他们能够完全消毒几只小鼠的伤口，其余小鼠的细菌负担也明显减少。他们的研究结果发表在《细胞化学生物学》上。资深作者、微生物学与免疫学系研究副教授莎拉-罗-康伦（SarahRowe-Conlon）博士说："如果慢性伤口中的细菌没有被完全清除，病人就会面临感染复发或继发感染的高风险。这种治疗策略有可能改善疗效，减少患者慢性伤口感染的复发。我们对将其转化为临床治疗的潜力感到兴奋，而这正是我们现在正在探索的。"生物膜是多种抗生素的物理屏障。UNC-NCSU生物医学工程联合系研究助理教授VirginiePapadopoulou博士很想知道，非侵入性空化增强超声波是否能产生足够的搅动，在生物膜中形成开放空间，以促进药物输送。保罗-戴顿博士资料来源：UNC-NCSU生物医学工程联合系可被超声激活的液滴被称为相变造影剂（PCCA），可局部涂抹在伤口上。超声波换能器聚焦在伤口上并打开，使液滴内的液体膨胀，变成充满气体的微小气泡，然后迅速移动。这些微气泡的摆动搅动生物膜，既能机械地破坏生物膜，又能增加液体流动。最终，生物膜的破坏和药物在生物膜中渗透力的增加相结合，使药物能够进入生物膜并高效杀死细菌。"微气泡和相变造影剂充当了超声波能量的局部放大器，使我们能够精确瞄准伤口和身体部位，达到标准超声波无法达到的治疗效果。"生物医学工程系杰出教授兼系主任戴顿说。"我们希望能够利用类似的技术，将化疗药物局部输送到顽固的肿瘤中，或将新的遗传物质驱动到受损的细胞中。"封面图展示了超声波介导的药物输送到生物膜感染的伤口中。图片来源：EllaMarushchenko当细菌细胞被困在生物膜内时，它们几乎无法获得养分和氧气。为了节省资源和能量，它们会进入休眠或睡眠状态。这种状态下的细菌被称为持久细胞，对抗生素具有极强的抗药性。研究人员选择了庆大霉素，这种外用抗生素通常对金黄色葡萄球菌无效，因为金黄色葡萄球菌普遍具有抗药性，而且对顽固细胞的活性很差。研究人员还在模型中引入了一种新型抗生素佐剂--棕榈油酸。棕榈油酸是一种不饱和脂肪酸，是人体的天然产物，具有很强的抗菌特性。作者发现，棕榈油酸有助于抗生素成功进入金黄色葡萄球菌细胞，并能杀死顽固细胞和逆转抗生素耐药性。研究小组对这种新的局部非侵入性方法的前景充满希望，因为它可以为科学家和医生提供更多对抗抗生素耐药性的工具，并减轻口服抗生素的严重不良反应。罗-康伦说："口服或静脉注射等全身性抗生素效果很好，但往往存在很大的风险，如毒性、肠道微生物菌群消失和艰难梭菌感染。利用这种系统，我们能够使外用药物发挥作用，它们可以以非常高的浓度应用于感染部位，而不会产生与全身给药相关的风险。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1373455.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1373455.htm