免疫疗法为自身免疫性皮肤病患者带来希望

免疫疗法为自身免疫性皮肤病患者带来希望我们的皮肤含有特化的免疫细胞，它们能保护我们免受感染和癌症的侵袭，并促进伤口愈合。这些长寿命的组织驻留记忆（TRM）T细胞之所以被称为T细胞，是因为它们与其他免疫细胞不同，会留在皮肤组织中，不会在血液中循环。但是，如果控制不当，TRM细胞会导致牛皮癣和白癜风等自身免疫性皮肤病。现在，墨尔本大学和多尔蒂感染与免疫研究所（DohertyInstituteofInfectionandImmunity）的研究人员领导的一项研究发现了在动物模型中控制各种类型皮肤TRM细胞的独特元素，为他们提供了一种选择性消除问题细胞的方法。"我们皮肤中的特化免疫细胞多种多样：许多细胞对预防感染和癌症至关重要，但也有一些细胞在介导自身免疫方面发挥着重要作用，"该研究的第一作者和共同通讯作者西蒙娜-帕克（SimonePark）说。"我们发现了不同皮肤T细胞调控方式的关键差异，这让我们能够有针对性地精确编辑皮肤的免疫格局。"人类皮肤中有两个重要的TRM细胞亚群：产生干扰素-γ的CD8+（TRM1）细胞和分泌白细胞介素-17的CD8+（TRM17）细胞，前者具有抗病毒和抗癌作用。虽然这两种细胞都能导致皮肤病变，但研究人员发现，在小鼠体内，TRM1和TRM17细胞通过不同的信号传导途径，走上了在皮肤组织中定居的轨道。此外，他们还发现，TRM17细胞可以通过靶向其信号通路中的元素而被选择性地消除，同时又不会损害其对应的TRM1细胞。这项研究的共同作者之一苏珊-克里斯托（SusanChristo）说："大多数自身免疫疗法都是治标不治本。皮肤病的传统疗法往往会不加区分地影响所有免疫细胞，这意味着我们也可能会消灭我们的保护性T细胞。直到现在，我们还不知道如何将皮肤中的'坏'T细胞与'好'保护性T细胞区分开来。通过这项研究，我们发现了新的分子，可以让我们有选择性地清除皮肤中致病的T细胞。"研究人员说，他们的发现可能会带来更精确、更持久的皮肤病疗法。共同通讯作者劳拉-麦凯（LauraMackay）说："牛皮癣和白癜风等皮肤病很难长期治疗。驱动疾病的T细胞很难清除，因此患者往往需要终身治疗。我们的方法有可能彻底改变我们治疗这些皮肤疾病的方式，显著改善患有挑战性皮肤病的患者的治疗效果。"要验证这些策略的疗效，还需要进一步的人体研究。Park说："这些发现让我们离开发出既能持久预防自身免疫性皮肤病，又不损害免疫保护功能的新药更近了一步。"这项研究发表在《科学》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1401849.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1401849.htm

新研发的肝靶向非病毒基因治疗方法给血友病患者带来希望

新研发的肝靶向非病毒基因治疗方法给血友病患者带来希望近年来，基因疗法已被探索作为治疗某些遗传性疾病如囊性纤维化、血友病和镰状细胞病的手段。基因治疗的前提很简单：替换一个有缺陷的基因或添加一个新基因以试图治愈疾病或提高人体免疫系统对抗疾病的能力。在基因治疗中，遗传物质通过称为载体的载体（通常是病毒）传递到细胞中。使用病毒是因为它们可以识别并进入某些细胞以传递其遗传有效载荷。但使用病毒载体的主要缺点是它们会引起严重的免疫反应并对细胞产生毒性。使用非病毒载体可降低出现此类反应的风险。在一项临床前试验中，日本新泻大学的研究人员对狒狒使用流体动力学基因疗法（一种引入遗传物质的替代方法）来测试血友病潜在疗法的安全性和有效性。流体动力学基因传递涉及将大量DNA溶液快速注入体内。速度和体积产生压力，迫使遗传物质进入细胞。流体动力学基因疗法被认为比其他基因传递方法更简单、更有效，并且在将DNA、RNA、蛋白质和其他合成化合物传递到小动物细胞方面取得了一些成功。在之前的研究中，DNA溶液被注射到血液中，但研究人员在当前的研究中使用了更直接的方法。他们将遗传物质直接注射到狒狒的肝叶中。在X射线引导下，计算机控制的注射器将DNA溶液注射到肝（肝）静脉中，以靶向四个肝叶之一。该溶液含有一个表达因子IX的质粒，这是一个小的圆形DNA片段，用于将外来DNA转运到细胞中。缺乏称为凝血因子IX(FIX)的蛋白质，称为血友病B，会损害血液凝固。血友病B由父母遗传给孩子，但大约三分之一的病例是由自发的基因突变引起的。一个人流血的多少和出血的严重程度取决于血浆中FIX的含量。出血事件后的常规治疗是住院并持续静脉输注浓缩FIX，直到出血得到控制。在检查了该程序对凝血和FIX血浆浓度的有效性后，研究人员发现狒狒在210天内保持了治疗水平的FIX。对于基因治疗，表达的FIX的治疗水平通常被认为是正常血浆水平的5%至10%。注射到肝脏的右和左内侧叶中，特别是维持超过30%的治疗水平。研究人员还发现，在210天后将狒狒重新注射到同一个肝叶中可以使FIX水平恢复到治疗水平。关于手术的安全性，除了注射DNA溶液后肝酶会立即短暂升高外，研究人员没有发现明显的不良反应。研究人员打算继续在更大的动物群中测试他们的肝叶特异性流体动力学基因疗法，以提高分娩安全性和效率。尽管如此，他们表示他们的新疗法可以为血友病患者提供一种新的治疗模式，并热衷于继续进行临床试验。研究人员说：“我们的结果虽然只涉及五只狒狒，但提供了直接证据支持将特定于肝叶的流体动力学基因递送至肝脏的观点适用于人类，并且可以进行临床试验。”该研究发表在《分子疗法：核酸》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1364365.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1364365.htm

新型CAR T细胞免疫疗法为卵巢癌患者带来希望

新型CART细胞免疫疗法为卵巢癌患者带来希望CART细胞疗法是一种相对较新的免疫疗法，它涉及从血液中提取病人的免疫细胞（称为T细胞），并在实验室中注射一种新基因，专门攻击肿瘤细胞表面的一种叫做嵌合抗原受体（CAR）的分子。当回到病人身上时，这些T细胞更具攻击性，并像制导导弹一样精确攻击癌细胞。该研究的最后一位作者、卡罗林斯卡学院肿瘤病理学系讲师IsabelleMagalhaes说："这种疗法目前可用于血癌患者，我们想研究是否可以用这种方法来治疗卵巢癌。尽管对现有疗法进行了许多改进，但患卵巢癌的妇女的预后仍然很差"。到目前为止，CART细胞疗法已被证明对实体瘤基本无效。卡罗林斯卡医学院客座教授、第二位作者JonasMattsson说："肿瘤通常产生于对T细胞不利的环境，部分原因是氧气水平低。这可能导致攻击性T细胞被中和，从而损害了治疗效果。所以我们想研究它是否仍然有效"。许多卵巢肿瘤含有间皮素，研究人员想测试三种被编程为攻击这种特殊蛋白质的CAR分子。因此，他们在试管中反复将卵巢癌细胞暴露给编程的CART细胞，并在小鼠身上进行了几次实验。与对照组的小鼠相比，所有三种CART细胞都明显延长了患癌小鼠的生命，其中被称为M1xxCART细胞的类型被证明是最有效的。注射了表达该特定分子的T细胞的小鼠看到肿瘤大小减少，甚至比其他小鼠活得更长。其中几只小鼠甚至被治愈。"在几只小鼠中，我们可以检测到没有任何肿瘤细胞，而且这种效果在治疗开始后仅持续了三个多月。"Mattsson教授说："这证明涉及攻击间皮素蛋白的CART细胞的免疫疗法对卵巢癌是有希望的。希望这一发现将为临床研究铺平道路，我们的目标是预测产生CART细胞的最佳条件，这些细胞能够渗入和攻击肿瘤，并在患有卵巢癌的妇女体内存活。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1342865.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1342865.htm

13岁女孩Alyssa成为全球首名接受T细胞编辑疗法的白血病患者

13岁女孩Alyssa成为全球首名接受T细胞编辑疗法的白血病患者患者是来自莱斯特的13岁的Alyssa，在2021年被诊断为T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）。她接受了目前所有治疗血癌的常规疗法，包括化疗和骨髓移植，但不幸的是，她的疾病复发了，没有进一步的治疗方案。Alyssa是第一个被纳入TvT临床试验的病人，2022年5月，她被送入GOSH的骨髓移植（BMT）病房，接受从健康志愿者捐赠者那里预先制造的"通用"CAR-T细胞。这些细胞已使用新的CRISPR编辑技术进行编辑，该技术由UCL的研究团队设计和开发，由WaseemQasim教授（UCL大奥蒙德街儿童健康研究所）领导，他也是GOSH的名誉顾问。然后，她被安装了一个嵌合抗原受体（CAR），以使它们能够追捕和杀死癌症T细胞而不互相攻击。仅仅28天后，Alyssa就得到了缓解，并继续接受了第二次骨髓移植，以恢复她的免疫系统。现在，骨髓移植后六个月，她在家里和家人一起恢复得很好，并继续在GOSH进行骨髓移植后的随访，如果没有这种实验性治疗，Alyssa的唯一选择是姑息治疗，也就是最终他会因病失去生命。研究人员本周末在美国新奥尔良举行的美国血液学会年会上首次公布了这些数据。使用基因组编辑的T细胞（CART细胞）来治疗B细胞白血病是由GOSH和伦敦大学学院大奥蒙德街儿童健康研究所（UCLGOSICH）的同一个团队在2015年首次实施的，他们最近报告了使用CRISPR/Cas9技术对儿童进行的试验。然而，以这种方式治疗其他一些类型的白血病一直比较困难，因为旨在识别和攻击癌细胞的T细胞在实验室的制造过程中也会导致相互攻击。在这项研究中，需要进行多种额外的DNA改变来生成"通用"抗T细胞的CAR-T细胞库。为了创造这些细胞，由安东尼-诺兰登记处安排的健康捐赠者T细胞在大奥蒙德街医院的无尘室设施中进行了四次独立的编辑操作，这些步骤是：1.去除现有的受体，以便来自捐赠者的T细胞可以在没有匹配的情况下被储存和使用，也就是使它们切换到"通用"模式。2.去除一个名为CD7的"旗帜"，该旗帜将它们识别为T细胞（CD7T细胞标记）。如果没有这个步骤，被编程为杀伤T细胞的T细胞将简单发起攻击最终破坏产品。3.去除第二个名为CD52的"标志"。这使得在治疗过程中，编辑过的细胞对给予病人的一些强效药物不可见。4.添加一个嵌合抗原受体（CAR），识别白血病T细胞上的CD7T细胞受体。细胞成为针对CD7的武装，识别并对抗T细胞白血病。这些编辑是通过"碱基编辑"实现的--通过化学方法转换携带特定蛋白质指令的单个核苷酸碱基（DNA代码的字母）。例如，将CD7基因中的特定核苷酸碱基从胞嘧啶改为胸腺嘧啶，就会产生一个"终止密码子"--相当于一个基因句号--从而阻止细胞机器读取完整的指令，CD7的生产也就终止了。结果是经过编辑的CAR-T细胞可以给病人使用，使它们迅速找到并摧毁体内的T细胞，包括白血病T细胞。如果成功，病人将接受骨髓移植，以恢复他们耗尽的免疫系统。以前的治疗方法依赖于称为TALENS或CRISPR/Cas9的技术，通过分子"剪刀"的切割对基因进行改变。新的碱基编辑方法不会造成DNA的断裂，允许更多的编辑，对染色体产生不必要的影响的风险更小。该技术也正在被研究，以尝试纠正各种遗传性疾病的DNA代码的有害变化。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1334967.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1334967.htm

美国FDA批准首个基因编辑疗法 定价220万美元

美国FDA批准首个基因编辑疗法定价220万美元Casgevy由制药公司VertexPharmaceuticals和生物技术公司CRISPRTherapeutics共同开发，用于治疗12岁及以上成人镰状细胞病。CRISPRTherapeutics由诺贝尔奖获得者EmmanuelleCharpentier创立，该疗法上个月获得了英国监管机构的批准。一次治疗，终生治愈镰状细胞病是一种遗传性血液疾病，基因突变导致通常满月形的红细胞形成半月形卡在血管内，限制血液流动并引起阵阵剧痛。“镰状细胞病是一种罕见的、使人衰弱且危及生命的血液疾病，其需求未得到满足，我们很高兴能够推动这一领域的发展，特别是对于生活受到该疾病严重干扰的个人而言，”美国FDA生物制品评估和研究中心治疗产品办公室在一份声明中表示。但这种药物的定价也非常昂贵，每位患者的治疗费用高达220万美元。根据Vertex目前的药物制备能力，大约16000名镰状细胞重症患者将有资格获得该药物。尽管这种基因编辑治疗只需进行一次，但整个准备过程需要耗费数月时间。具体来看，患者的血液干细胞首先需要被提取和分离，并送往Vertex实验室进行基因改造。但基因编辑好之后，患者需要接受几天的化疗，以清除旧细胞并为新细胞腾出空间。新细胞被注入后，接受者需要在医院度过数周的时间进行康复。Vertex公司CEOReshmaKewalramani表示：“我们相信药品的价格能够反映其带来的价值，而这种价值所带来的价值是一次性疗法，可能终生治愈疾病。”与此同时，蓝鸟公司（BluebirdBio）的一款基因疗法Lyfgenia当天也获得了美国FDA批准，用于治疗12岁及以上人群的镰状细胞病，每位患者的治疗费用更是高达310万美元。2012年，两位女性科学家JenniferDoudna和EmmanuelleCharpentier发表了关于名为CRISPR-Cas9的基因编辑系统的开创性论文，她们随后因此获得诺贝尔奖。这一发现引发了众多公司纷纷寻求利用CRISPR基因编辑技术来治疗各种疾病，镰状细胞病成为主要目标。通过CRISPR技术对患者基因进行编辑，可以激活所谓的“胎儿血红蛋白”，以帮助红细胞保持健康的形状。中国基因编辑疗法进展如何？在中国，研究人员也瞄准利用CRISPR技术开发药物，从而治疗包括地中海贫血、镰状细胞病在内的遗传性疾病。第一财经记者梳理公开资料，目前有博雅辑因、绑耀生物、本导基因、瑞风生物以及中因科技等多家国内生物技术公司在从事基因编辑疗法产品的开发，并已有多个产品进入临床试验阶段。其中，输血依赖型β地中海贫血是热门的目标；此外，基因变异导致的视网膜色素变性疾病也是一个方向。以输血依赖型β-地中海贫血为例，国内中重度患者人数达30万人。不过基因编辑药物的开发也面临伦理风险。事实上，早在2015年4月，中山大学黄军就教授发表全球第一篇使用CRISPR/cas9基因编辑技术对人类胚胎中地中海贫血症致病基因修饰的研究成果，但被指挑战了伦理边界。对此，中国科学院院士、复旦大学附属中山医院心内科主任葛均波教授表示：“我认为，医学可以有疯狂的想法，但是应该拒绝疯狂的行为。”此外，国内企业在基因编辑疗法技术方面仍然存在进步空间。基因编辑技术难度高，以往模仿分子结构式、绕过化合物专利的路径失灵，需要有更多原创思维。在安全性方面，相较于体外基因编辑可以通过质量控制来掌控进入人体的编辑产物，体内基因编辑无法进行类似的质量控制，若出现脱靶事件，错误编辑的细胞仍会留在体内。在支付方面，基因编辑疗法价格高昂，在中国也面临一定的挑战。清华大学药学院创院院长丁胜此前接受采访时指出，跟普通药物相比，基因治疗方式的前期研发有很高门槛，治疗基因的设计、优化乃至载体选择都不容易，而基因疗法的链条非常长，选择何种载体、何种片段的治疗基因、基因治疗过程中采用何种技术，每一个环节都需要根据患者的情况进行设计以及质检，才能保证安全，这就导致有些品种的药品难以批量化生产，生产成本居高不下。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1403161.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1403161.htm

全球首款CRISPR基因编辑疗法获FDA委员会关键背书 冲击下月获批

全球首款CRISPR基因编辑疗法获FDA委员会关键背书冲击下月获批（来源：CRISPRTherapeutics）与过去几年审查疫苗上市资格一样，外部委员会给出的积极意见并不会约束FDA批准上市与否的决策，但FDA一般也会遵循委员会的建议。按照既定的审查日期，FDA将在12月8日对这款药物治疗严重镰状细胞病的资格进行评审，并在明年审批该疗法治疗输血依赖性地中海贫血（TDT）的生物制品许可证。对于投资市场来说，上面这段话可以简述为：人类历史上首个使用CRISPR/Cas9基因编辑技术治疗基因疾病的疗法有望在一个月后获得FDA批准。顺便提一句，CRISPRTherapeutics的联合创始人里，就有2020年凭借CRISPR基因编辑获得诺贝尔化学奖的EmmanuelleCharpentier。潜在的“功能性治愈”希望根据默沙东诊疗手册，镰状细胞病是血红蛋白（红细胞中的携氧蛋白）的一种遗传性基因异常，特征是红细胞呈镰刀（新月）形并且异常红细胞大量被破坏造成慢性贫血。由于镰状细胞僵硬，所以难以通过身体中最小的血管（毛细血管），导致血流阻塞，引发疼痛、器官损害等后果。（图示，来源：默沙东诊疗手册、Blausen）传统上对这种疾病的治疗目的只能是缓解症状和预防危象。虽然可以通过干细胞移植来达到治愈，但患者余生需要一直服用免疫抑制药物。Exa-cel疗法的原理是通过在体外对患者自己的造血干细胞进行编辑，使得血红细胞生产高水平的胎儿血红蛋白，从而减少SCD患者的血管闭塞危象。同理，这种疗法也能减少TDT患者输血的需求。根据此前的临床试验结果，使用Exa-cel疗法的大多数TDT患者在试验周期内不再需要输血，而所有入组的SCD患者在随访期内没有出现管闭塞性危象。应用层面也存在短板对于SCD患者来说，FDA还将在12月20日审批BluebirdBio的基因疗法。虽然治疗的手段越来越多，但这类疗法普遍有一个问题——贵。虽然福泰制药并没有披露过Exa-cel的售价，但市场普遍预期单个患者的治疗费用可能会达到上百万美元的水平。作为参考，早些年有针对美国医疗体系的经济研究指出，美国SCD患者终生治疗也非常昂贵，估计每年花费医疗保健系统30亿美元。同时，其他类似的基因疗法花费也要达到数百万美元。福泰预期，获批上市后大约有2万名患者可能适用于这种疗法，目前联邦医疗补助和私营保险运营商也表现出纳入该药物的兴趣。而且由于“基因编辑”的定制特性，所以每个患者都需要单独操作，客观上限制了这类疗法的大规模应用。据介绍，患者首先需要接受骨髓干细胞释放到血液中的治疗，接着连续输血8周，然后取出干细胞送往公司进行处理。与此同时，患者将接受“强烈的化疗”，以清除骨髓中的治疗细胞。最后，经过处理的细胞被输回患者体内，再经过至少一个月的住院停留，确保新细胞生长并重新填充骨髓后才算完整整个疗程。福泰制药的顾问之一、宾州儿童医院的血液科主任AlexisThompson博士直白地表示，美国绝大多数医院都无法提供这种疗法。作为一种崭新的疗法，业界对于CRISPR基因编辑技术也有额外的担忧：如果基因“剪刀”剪错了，可能会破坏基因并导致血癌。虽然在临床试验阶段没有出现这种情况，但福泰的试验只入组了44名患者，跟踪时长超过16个月的只有30人。对于这个问题，公司通过将入组患者的DNA与大型数据库进行对比来回应这方面的问题，并表示计划追踪临床试验参与者未来15年的变化。专家组对疗法的安全性表示认可，并强调新疗法带来的好处超过潜在的不利因素。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1393719.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1393719.htm