科学家发现一种可以预防阿尔茨海默病的基因

科学家发现一种可以预防阿尔茨海默病的基因尽管存在淀粉样β（Abeta），即阿尔茨海默病患者大脑中斑块的主要成分，但这种情况仍然发生。过去，科学家们在寻求这种致命疾病的治疗方法时一直关注斑块。在这个例子中，他们选择直接绕过了它们。这些发现最近发表在《iScience》杂志上。该研究的共同第一作者、科罗拉多大学神经学教授、科罗拉多大学阿尔茨海默病和认知中心主任、科罗拉多大学医学院LindaCrnic唐氏综合症研究所阿尔茨海默病研究主任亨廷顿-波特博士说："在小鼠中过度表达KIF11并不影响大脑中的淀粉质水平。尽管有斑块，他们在认知上仍然是正常的。这是最好的迹象之一，表明病人可以在不摆脱斑块的情况下保持认知能力。"KIF11是一种运动蛋白，因其参与非神经细胞的有丝分裂或细胞分裂而较为知名。然而，它在神经元如何发展其树突和树突棘方面也有重要作用，树突和树突棘对学习和记忆至关重要，并作为神经元之间的一种交流方式。然而，阿尔茨海默氏症斑块的主要成分Abeta有能力阻断KIF11并破坏这些结构。研究人员发现，与KIF11水平正常的AD小鼠相比，在AD小鼠中过度表达该基因会导致认知测试成绩的提高。然后他们分析了由芝加哥拉什大学的宗教秩序研究和拉什记忆与衰老项目（ROS/MAP）提供的人类AD患者的基因数据。他们想知道自然发生的KIF11水平变异是否与有或没有淀粉样斑块的成年人更好的认知表现相关。该研究的主要作者、科罗拉多大学医学院的EstebanLucero博士说："我们分析人类数据的结果表明，在患有淀粉样病变的老年人群中，较高的KIF11水平与更好的认知表现相关。因此，我们的研究表明，较高的KIF11表达水平可能部分地防止人类在AD过程中的认知损失，这与我们关于KIF11在AD动物模型中的作用的发现相一致。"这一信息为研究人员开始测试能在人类中安全产生这种效果的新药或现有药物铺平了道路。目前许多针对AD的实验性治疗方法都集中在减少阿贝塔的产生或增加阿贝塔斑块的清除。这些方法中的大多数在临床试验中未能防止或逆转认知能力的下降。显然，需要用其他方法来开发AD治疗方法。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1333735.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1333735.htm

改变关键mRNA有望成为治疗阿尔茨海默病的新方法

改变关键mRNA有望成为治疗阿尔茨海默病的新方法3月7日，中国陕西西安空军军医大学的RuiZhang在开放性期刊《PLOS生物学》上发表的一项新研究显示，减少一种关键信使RNA的甲基化可以促进巨噬细胞向大脑迁移，并改善小鼠模型中阿尔茨海默病的症状。该结果阐明了外周免疫细胞进入大脑的一个途径，并可能为治疗阿尔茨海默病提供一个新的目标。据推测，阿尔茨海默病发展的一个诱因是脑内蛋白性、细胞外淀粉样蛋白-β斑块的堆积。小鼠体内高水平的淀粉样蛋白-β导致神经变性和认知症状，让人联想到人类的阿尔茨海默病，减少淀粉样蛋白-β是开发新疗法的一个主要目标。摆脱淀粉样蛋白-β的一个潜在途径是血源性骨髓细胞迁移到大脑中，并使其成熟为巨噬细胞，巨噬细胞与常驻小胶质细胞一起，可以吞噬淀粉样蛋白-β。这种迁移是一个复杂的现象，由多个相互作用的角色控制，但一个潜在的重要角色是骨髓细胞内信使RNA的甲基化。最常见的mRNA甲基化类型，称为m6A，是由METTL3酶进行的，因此作者首先询问骨髓细胞中METTL3的缺乏是否对阿尔茨海默病小鼠模型的认知能力有任何影响。他们发现确实如此--接受治疗的小鼠在各种认知测试中表现更好，当他们阻断骨髓细胞向大脑的迁移时，这种影响可以被抑制。mRNA甲基化的减少是如何促进骨髓细胞迁移的？作者阐释了一个复杂的机制。通过分析mRNA的表达模式和其他技术，他们显示，METTL3的耗尽降低了一个关键的m6A阅读蛋白的活性，该蛋白识别m6A修饰的mRNA并促进其翻译成蛋白质。这导致了另一种蛋白的下降，而这又抑制了另一种蛋白的产生，即ATAT1。ATAT1的丧失减少了乙酰基团对微管的附着，而这种减少反过来又促进了骨髓细胞向大脑的迁移，随后成熟为巨噬细胞，增加对淀粉样蛋白-β的清除，并改善小鼠的认知能力。"我们的结果表明，m6A修饰是治疗阿尔茨海默病的潜在目标，"作者总结道，同时指出，关于阿尔茨海默病的这一途径还有很多东西有待探索。因为mRNA甲基化对各种下游靶点有根本性的影响，在这一途径中有效的药物开发可能需要进一步向下游发展以避免不必要的影响。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1350589.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1350589.htm

科学家开发出一种可改善记忆力的工程蛋白质

科学家开发出一种可改善记忆力的工程蛋白质罗马天主教大学医学与外科学院和FondazionePoliclinicoUniversitarioAgostinoGemelliIRCCS的神经科学家对一种分子--蛋白质LIMK1进行了基因改造，开发出了一种能增强记忆力的工程蛋白。他们添加了一个"分子开关"，通过服用一种名为雷帕霉素的药物来激活该开关。这是发表在《科学进展》（ScienceAdvances）杂志上的一项研究成果，罗马天主教大学和阿戈斯蒂诺-杰梅里大学基金会（FondazionePoliclinicoUniversitarioAgostinoGemelliIRCCS）参与了这项研究。这项研究由生理学全职教授兼神经科学系主任克劳迪奥-格拉西（ClaudioGrassi）负责协调。这项研究得到了意大利教育、大学和研究部、美国阿尔茨海默氏症协会基金会和意大利卫生部的支持，具有巨大的应用潜力，可以提高我们对记忆功能的认识，促进确定治疗痴呆症等神经精神疾病的创新解决方案。LIMK1在记忆过程中的作用LIMK1蛋白在决定神经元结构变化（即树突棘的形成）方面起着至关重要的作用，树突棘能增强神经网络中的信息传输，在学习和记忆过程中至关重要。该研究的资深作者克劳迪奥-格拉西（ClaudioGrassi）教授解释说："记忆是一个复杂的过程，涉及到神经元之间的连接--突触的改变，在特定的脑区，如海马区，突触是一种神经结构，在记忆形成中起着至关重要的作用。这种现象被称为"突触可塑性"（synapticplasticity），涉及神经回路被激活时突触结构和功能的变化，例如感官体验。格拉西教授补充说："这些经历会促进涉及大量蛋白质的复杂信号通路的激活。""事实上，这些蛋白质的表达或修饰减少与认知功能的改变有关。LIMK1就是其中之一。我们的研究目标是调节这种蛋白质的活性，因为它在神经元之间树突棘的成熟过程中起着关键作用。"格拉西教授强调说："用药物控制LIMK1意味着能够促进突触可塑性，从而促进依赖于突触可塑性的生理过程。"化学遗传策略：增强记忆的新方法该研究的第一作者、天主教大学生理学副教授克里斯蒂安-里波利（CristianRipoli）补充道："这种创新的'化学遗传'策略结合了遗传学和化学，其关键恰恰与雷帕霉素的使用有关，雷帕霉素是一种免疫抑制药物，众所周知，在临床前模型中，它能延长人的寿命，并对大脑产生有益影响。"里波利教授强调说："因此，我们修改了LIMK1蛋白质的序列，插入了一个分子开关，使我们能够通过服用雷帕霉素按指令激活LIMK1蛋白质。在患有老年性认知功能衰退的动物身上，使用这种基因疗法修改LIMK1蛋白并用药物激活它，可以显著改善它们的记忆力。这种方法使我们能够在生理和病理条件下操纵突触可塑性过程和记忆。此外，它还为开发更多的'工程'蛋白质铺平了道路，这些蛋白质可能会彻底改变神经学领域的研究和治疗。"研究的下一步将是在表现出记忆缺陷的神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）的实验模型中验证这种疗法的有效性。格拉西教授最后说："还需要进一步研究，以验证这项技术在人体中的应用。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1398075.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1398075.htm

太赫兹波 - 阿尔茨海默病的一种新的潜在治疗方法

太赫兹波-阿尔茨海默病的一种新的潜在治疗方法在发表于《eLight》的一篇新论文中，北京大学张超教授领导的科学家团队开发出了一种独特的技术，利用特定频率来调节并尽量减少淀粉样沉积的发展。2018年有人猜想，生物神经信号的物理场可能是太赫兹（THz）到红外（IR）的高频电磁场。它最有可能在0.5至100太赫兹之间，被命名为广义太赫兹电磁波。一些生理过程已经得到证实，如DNA发夹的松解、电压门控钙通道的通透性以及电压门控K+的电流可以调节这些生理过程。研究发现，太赫兹波与分子群产生共振，并改变其中形成的氢键（H-bond）。此外，据报道，与纤维轴平行的分子间氢键网络是引导淀粉样纤维的关键。受此启发，如果能利用共振特征来调节自组装过程，避免不必要的蛋白质聚集，对于预防或减轻注意力缺失症的病理变化至关重要。早前的一项研究发现，通过自由电子激光实验和分子动力学（MD）模拟方法，1675cm-1（50.25THz）的光可以解离淀粉样蛋白纤维。a)细胞外β淀粉样蛋白沉积为神经斑块，细胞内高磷酸化tau堆积为神经纤维缠结，这仍然是诊断阿尔茨海默氏症的主要神经病理学特征。b)频率为34.88太赫兹的太赫兹波延迟了纤维化动态曲线。c)太赫兹波将聚集速度降低到无太赫兹波情况下的80%。资料来源：彭文宇、朱志、娄晶、陈坤、吴远明、常超由于生物液体在45-52.5太赫兹范围内具有很强的吸收能力，因此在该频率下存在明显的热效应。这导致生理环境中的调节效率必然会大大减弱。因此，探索抑制Aβ聚集过程的非热高效方法迫在眉睫。研究小组以淀粉样蛋白β（Aβ）为例开展研究。它并不声称Aβ在AD发病中起决定性作用，因此越来越多的研究开始强调tau蛋白的意义。淀粉样蛋白也有类似的动态聚集过程。目前还没有有效的药物可以抑制或缓解AD病理的恶化。这项研究旨在通过干预动态过程的光学手段来调节病理蛋白的构象。这项基于Aβ的研究可能会进一步应用于对开发联合疗法具有重要意义的tau蛋白。研究小组使用中心频率为34.88太赫兹（8.6微米）的量子级联激光器（QCL）照射Aβ1-42低聚物。他们通过硫黄素T（ThT）结合试验和傅立叶变换红外光谱仪监测纤维化过程。研究小组发现，与没有外部电场的小组相比，纤维化过程明显减慢。此外，还通过细胞活力和线粒体膜电位检测仪检测了这种频率对细胞水平的安全性。可以看到，细胞明显增殖，线粒体膜电位略有上升。这表明太赫兹波可能会对细胞功能产生积极影响。研究小组还发现，蛋白质的构象发生了显著变化，从规则有序结构转变为无序结构，具体而言，β片状结构转变为卷曲和弯曲区域。太赫兹波可能是延缓淀粉样蛋白纤维化过程的一种有前途的策略。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1376293.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1376293.htm

麻省理工学院神经科学家发现逆转阿尔茨海默病的方法

麻省理工学院神经科学家发现逆转阿尔茨海默病的方法麻省理工学院Picower学习和记忆研究所所长、该研究的资深作者Li-HueiTsai说："我们发现，这种肽的效果非常显著。我们看到了在减少神经变性和神经炎症反应方面的奇妙效果，甚至还能挽救行为缺陷。"随着进一步的测试，研究人员希望该肽最终能被用作治疗阿尔茨海默病和其他形式的痴呆症患者，这些患者有CDK5过度活化。该肽不会干扰CDK1，这是一种与CDK5结构相似的基本酶，而且它与其他用于临床的肽类药物大小相似。Picower研究所的研究科学家Ping-ChiehPao是该论文的主要作者，该论文于4月12日发表在《美国国家科学院院刊》上。在用新肽治疗的小鼠的大脑中（右面两个面板），右上方看到的Tau蛋白（被染成紫色）少了很多。左边的图像显示了用该肽的杂乱版本治疗的小鼠的神经元。在底部的两个面板中，细胞核中的DNA被染成蓝色，显示Tau水平的变化不是由细胞群的显著变化引起的。Tsai在其职业生涯早期就一直在研究CDK5在阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病中的作用。作为一名博士后，她发现并克隆了CDK5基因，该基因编码了一种被称为细胞周期蛋白依赖性激酶的酶。其他大多数细胞周期蛋白依赖性激酶都参与控制细胞分裂，但CDK5却不是。相反，它在中枢神经系统的发展中起着重要作用，也有助于调节突触功能。CDK5被一个与之相互作用的较小的蛋白质激活，该蛋白质被称为P35。当P35与CDK5结合时，该酶的结构发生变化，使其能够磷酸化--在其目标上添加一个磷酸盐分子。然而，在阿尔茨海默氏症和其他神经退行性疾病中，P35被裂解成一个较小的蛋白质，称为P25，它也能与CDK5结合，但比P35的半衰期更长。当与P25结合时，CDK5在细胞中变得更加活跃。P25还允许CDK5对其通常目标以外的分子进行磷酸化，包括Tau蛋白。过度磷酸化的Tau蛋白形成神经纤维缠结，这是阿尔茨海默病的特征之一。在以前的工作中，Tsai的实验室已经表明，转基因小鼠被设计为表达P25，会出现严重的神经变性。在人类中，P25与几种疾病有关，不仅包括阿尔茨海默氏症，还包括帕金森病和额颞叶痴呆症。制药公司曾试图用小分子药物来靶向P25，但这些药物往往会产生副作用，因为它们也会干扰其他细胞周期蛋白依赖性激酶，所以没有一种药物在病人身上进行测试。麻省理工学院的团队决定采取一种不同的方法来靶向P25，即使用一种肽而不是小分子药物。他们设计的肽的序列与CDK5的一段称为T环的序列相同，这是CDK5与P25结合的关键结构。整个多肽只有12个氨基酸长--比大多数现有的多肽药物略长，后者是5到10个氨基酸长。Tsai说："从肽类药物的角度来看，通常越小越好。"我们的多肽几乎在这个理想的分子大小之内。"戏剧性的效果在实验室培养皿中的神经元测试中，研究人员发现，用该肽治疗导致CDK5活性的适度降低。这些测试还表明，该肽并不抑制正常的CDK5-P35复合物，也不影响其他细胞周期蛋白依赖性激酶。当研究人员在CDK5过度活跃的阿尔茨海默病小鼠模型中测试该肽时，他们看到了无数的有益影响，包括减少DNA损伤、神经炎症和神经元损失。这些效果在小鼠研究中比在培养细胞的测试中要明显得多。肽治疗还在不同的阿尔茨海默氏症小鼠模型中产生了巨大的改善，该模型有一个导致神经纤维缠结的Tau蛋白突变形式。治疗后，这些小鼠显示Tau病症和神经元损失都有所减少。除了大脑中的这些影响外，研究人员还观察到行为上的改善。在一项需要学习浏览水迷宫的任务中，用该肽治疗的小鼠比用对照肽（用于抑制CDK5-P25的多肽的干扰版本）治疗的小鼠表现得更好，水迷宫依赖于空间记忆。在这些小鼠研究中，研究人员注射了该肽，并发现它能够穿过血脑屏障，到达海马体和大脑其他部位的神经元。研究人员还分析了用该肽治疗后小鼠神经元中发生的基因表达变化。他们观察到的变化包括大约20个基因的表达增加，这些基因通常由一个叫做MEF2的基因调节器家族激活。Tsai的实验室之前已经表明，MEF2激活的这些基因可以赋予有Tau缠结的人的大脑对认知障碍的恢复力，她假设这种肽治疗可能有类似的效果。斯克里普斯研究中心的神经科学教授斯图尔特-利普顿（StuartLipton）说："如果证明这种肽抑制剂对目标有选择性，并且相对没有临床副作用，那么最终可能会导致对神经退行性疾病的新的治疗，范围包括阿尔茨海默病、前颞叶痴呆症和帕金森病。"Tsai现在计划在其他涉及P25相关神经退行性疾病的小鼠模型中做进一步研究，如额颞叶痴呆症、HIV诱导的痴呆症和糖尿病相关的认知障碍。她说："很难准确地说哪种疾病会最受益，所以我认为还需要做更多的工作。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1354615.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1354615.htm

科学家称，携带两份风险基因的人患有遗传形式的阿尔茨海默氏症

科学家称，携带两份风险基因的人患有遗传形式的阿尔茨海默氏症研究人员周一在一项研究中报告称，携带两份APOE4基因的人几乎肯定会患上阿尔茨海默氏症，并在更早的年龄出现症状，这项研究可能会重新定义这些携带者患有这种精神萎靡疾病的新遗传形式。他们发现，到65岁时，至少95%拥有两个APOE4拷贝的人（称为纯合子）的脊髓液中一种名为β淀粉样蛋白的阿尔茨海默病相关蛋白质水平异常，75%的人的脑部扫描结果显示淀粉样蛋白呈阳性，并高于常人。这些发现可能对最近批准的Eisai和Biogen的阿尔茨海默氏症治疗药物Leqembi产生影响，Leqembi是一种从大脑中去除淀粉样蛋白的药物。研究结果表明，携带两个APOE4变体拷贝的患者应该在更年轻的时候接受治疗，因为他们很可能很快发展为残疾。关注频道@TestFlightCN频道投稿@ZaiHuabot