科学家发现抗癌药物对细胞器的意外影响

科学家发现抗癌药物对细胞器的意外影响荧光图像显示细胞核（紫色）中有正常的核小体（亮橙色），周围有肌动蛋白丝（深蓝色）。图片来源：斯塔沃斯医学研究所格顿实验室塔玛拉-波塔波娃提供核糖体生物生成是最基本、最耗能的细胞过程之一，它是制造所有蛋白质的细胞机器的形成过程。对于癌细胞来说，这一过程至关重要。斯托沃斯医学研究所（StowersInstituteforMedicalResearch）最近在《eLife》杂志上发表的一项研究筛选了1000多种现有的抗癌药物，以评估它们如何影响核仁的结构和功能，核仁是制造核糖体的无处不在的细胞器。"所有细胞都必须制造蛋白质才能发挥作用，因此它们必须制造核糖体，而核糖体本身也是蛋白质复合物，"第一作者、研究员詹妮弗-格顿（JenniferGerton）博士实验室的研究专家塔玛拉-波塔波娃（TamaraPotapova）博士说，"在癌细胞中，核糖体的生产必须处于超速状态，以补偿需要更多蛋白质的高增殖率。"正常核仁及其在化疗药物抑制转录细胞周期蛋白依赖性激酶后的极端应激状态图解。图片来源：斯托沃斯医学研究所马克-米勒和塔玛拉-波塔波娃提供核小体是细胞核的一个特殊部分，它容纳核糖体DNA，核糖体RNA的产生和核糖体的组装主要在这里进行。核小体的外观差异很大，是这一过程总体健康状况的直观指标。因此，研究小组找到了一种利用这种变化的方法，并询问化疗药物如何影响核小体，从而导致核小体应激。格顿说："在这项研究中，我们不仅评估了抗癌药物如何改变核小体的外观，还确定了导致核小体形状不同的药物类别。这使我们能够根据核小体的外观创建一个分类系统，成为其他研究人员可以使用的资源。"由于癌症的特征是无节制的增殖，现有的大多数化疗药物都旨在减缓这种增殖。"我们的逻辑是，观察这些药物是否有意或无意地影响核糖体的生物生成，以及影响的程度如何，"波塔波娃说。"打击核糖体的生物生成可能是一把双刃剑--它会损害癌细胞的生存能力，同时改变正常细胞的蛋白质生产。"不同的药物会影响癌症生长的不同途径。那些影响核糖体生成的药物会诱发不同的核极应激状态，表现为容易看到的形态变化。然而，核极应激很难测量。荧光图像显示抑制转录酶或细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）的药物诱导的核极应激。左上角显示的是一个正常细胞，两种重要的核仁蛋白（品红色和绿色）和DNA（蓝色）都被染色。其余面板显示CDK或转录抑制药物对核小体的影响。图片来源：斯塔沃斯医学研究所格顿实验室塔玛拉-波塔波娃提供波塔波娃说："这是阻碍这一领域发展的问题之一。细胞可以有不同数量、不同大小和形状的核小体，要找到一个能完全描述"正常"核小体的单一参数一直是个挑战。开发这一工具（我们称之为"核小体正常性评分"）使我们能够精确测量核小体应力，其他实验室也可以用它来测量其实验模型中的核小体应力。"通过对核极应激抗癌化合物的全面筛选，研究小组特别发现了一类酶，即细胞周期蛋白依赖性激酶，抑制这类酶几乎可以完全破坏核仁。许多这类抑制剂在临床试验中都失败了，而它们对核仁的有害影响以前并没有得到充分认识。药物在临床试验中失败的原因往往是其脱靶效应可能导致过多的意外毒性。这意味着，针对一种途径设计的分子也可能影响另一种途径或抑制细胞功能所需的酶。在这项研究中，研究小组发现了对整个细胞器的影响。波塔波娃说："我希望这项研究至少能让人们进一步认识到，一些抗癌药物可能会对核仁造成意想不到的破坏，这种破坏可能非常突出。在新药研发过程中应考虑到这种可能性"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1379797.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1379797.htm

科学家发现癌细胞自毁新方式

科学家发现癌细胞自毁新方式化疗会杀死癌细胞，但这些细胞的死亡方式似乎与之前理解的不同。荷兰癌症研究所研究人员发现了一种全新的癌细胞死亡方式，由SLFN11基因起主导作用。许多癌症治疗都会损害细胞DNA。在遭受太多不可挽回的损害后，细胞可能会自行死亡。研究人员发现，如果DNA受损，基因SLFN11会关闭细胞的蛋白质工厂——核糖体。这会给这些细胞带来巨大压力，从而导致它们死亡。相关研究结果发表在17日出版的《科学》杂志上。

剑桥大学科学家确定造成脱靶效应的mRNA模式 并找到了修复方法

剑桥大学科学家确定造成脱靶效应的mRNA模式并找到了修复方法研究人员发现，对治疗药物中使用的合成信使RNA进行化学修饰会导致细胞机器误读其指令，从而产生意想不到的免疫反应。重要的是，他们还发现了解决这一问题的方法。信使核糖核酸（mRNA）告诉人体细胞如何制造特定的蛋白质。当生物化学家卡塔琳-卡里科（KatalinKarikó）和免疫学家德鲁-魏斯曼（DrewWeissman）发现，在合成mRNA的碱基（构件）中插入微妙的化学修饰，可以绕过人体的某些免疫防御，让治疗药物进入细胞并发挥其作用时，mRNA疗法就应运而生了。现在，剑桥大学医学研究委员会（MRC）毒理学组领导的研究发现，"读取"mRNA的细胞机器在遇到mRNA疗法中常见的一种特殊化学修饰重复时可能会出错，导致产生"脱靶"蛋白质，从而引发意想不到的免疫反应。重要的是，他们已经找到了解决方案。该研究的共同通讯作者詹姆斯-塔文蒂兰（JamesThaventhiran）说："未来mRNA药物的安全问题在于，误导性免疫具有巨大的潜在危害，因此应该避免脱靶免疫反应。我们可以从疫苗的mRNA中移除容易出错的代码，这样机体就会制造出我们想要的免疫反应蛋白，而不会在无意中也制造出其他蛋白"。细胞的解码机器被称为核糖体，它负责"阅读"天然和合成mRNA的遗传密码，从而产生蛋白质。核糖体在mRNA上的精确定位对于制造正确的蛋白质--即"靶向"蛋白质--至关重要，因为核糖体每次读取mRNA的三个碱基，以决定下一个加入链中的蛋白质是什么。因此，即使核糖体发生最小的变化，也会严重扭曲代码和生产的蛋白质。研究人员与肯特大学、牛津大学和利物浦大学的研究人员合作，在接受过辉瑞公司针对SARS-CoV-2的mRNA疫苗的人群中测试了产生脱靶蛋白质的证据。在这项研究的21名患者中，有三分之一的人发现了一种非预期的免疫反应，这种反应没有产生任何不良影响，原因是在mRNA中加入了N1-甲基假尿嘧啶。引入这种改良碱基是为了提高COVID-19疫苗的安全性和有效性。核糖体在面对一串经过修饰的碱基时，大约有10%的时间会"打滑"，导致mRNA被误读，产生非预期的蛋白质，这足以引发免疫反应。去除合成mRNA中的N1-甲基假尿嘧啶后，就不会产生非目标蛋白质了。该研究的另一位通讯作者安妮-威利斯（AnneWillis）说："我们的工作为这种新型药物提出了担忧和解决方案，是来自不同学科和背景的研究人员之间重要合作的结果。这些发现可以迅速付诸实施，以防止未来出现任何安全问题，并确保新的mRNA疗法与COVID-19疫苗一样安全有效。"该研究发表在《自然》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1402995.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1402995.htm

科学家可能发现了乙型肝炎病毒（HBV）的致命弱点

科学家可能发现了乙型肝炎病毒（HBV）的致命弱点乙型肝炎病毒（HBV）微小、危险、传染性强。它慢性感染约2.96亿人，每年夺走约100万人的生命。这种难以捉摸的病毒主要针对肝脏，在导致肝硬化或癌症之前往往没有任何症状。大多数治疗方法都试图抑制病毒的聚合酶（pol）蛋白。但这些治疗都是终身性的，无法根治。现在，洛克菲勒大学查尔斯-M-赖斯实验室的研究人员揭示了前所未见的机制，这可能会带来治疗乙型肝炎病毒的新方法。他们在《细胞》（Cell）杂志上发表了这一研究成果。"目前的抑制剂可以减轻感染，但无法根除感染，"莱斯大学病毒学和传染病实验室研究助理教授、论文资深作者比尔-施耐德（BillSchneider）说。"基础科学可以提供新的见解，并带来不同的策略。这就是我们重新回到绘图板上，进一步了解这种病毒的原因"。HBV基因组异常保守，超过一半的基因组包含重叠阅读框架，即核苷酸编码多种蛋白质的区域。由于其中一个阅读框架内的单个突变会导致另一个阅读框架发生变化，因此病毒必须严格控制这些错综复杂的区域，以防止潜在的灾难性影响。然而，HBV显然有足够的灵活性来适应新的环境和宿主。施耐德说："它在人类中是一种非常成功的病毒，它的近亲会感染各种鸟类和哺乳动物。"人们对HBV如何在基因的刚性和灵活性之间取得微妙的平衡一直知之甚少，因为这些重叠的框架很难区分开来。它们的集体作用掩盖了单个蛋白质的机制。在HBV复制过程中发挥重要作用的pol蛋白一直是研究人员关注的焦点。它是一种多用途分子，其重要性体现在它的体积上；它比其他病毒蛋白大得多，包裹着三分之二的HBV循环基因组，与其他三种蛋白共享一个重叠阅读框。为了更好地了解其动态成分，莱斯的研究小组采用了他们去年开发的一种新方法，将RNA送入培养细胞以产生病毒DNA、蛋白质和其他产物。这种方法使他们能够解除或分离重叠阅读框中蛋白质的功能，从而更清楚地了解Pol。"想象一下，两张不同文字的透明纸叠在一起。如果你能取下其中的一张，就会更容易阅读，"施耐德说。"这就是我们的RNA传输系统所能做到的。"接下来，他们使用了深度突变扫描--一种可以揭示数以万计的蛋白质变体的机制和行为的高通量方法。他们利用这种方法测试了pol蛋白质中几乎所有可能的变体，并了解了它对每种变化的反应。他们的第一个意外发现是，Pol蛋白的末端对名为脯氨酸的氨基酸有严格要求。核糖体是制造蛋白质的分子机器，它沿着信使RNA分子的长度行进，并将代码翻译成氨基酸链。连续出现多个脯氨酸会让核糖体停滞不前。当核糖体停在代码中的某个特定位置时，就会暂时阻止翻译。果然，他们发现，制造pol蛋白的核糖体在末端前就停止了，蛋白质被拴在核糖体上，就像气球拴在孩子的手上一样，"它就是不肯放手。"研究认为，这种停滞可能使蛋白质有时间正确折叠以完成其工作，更重要的是，增加了它与正确的RNA（即编码它的RNA）结合的机会。只有这样，蛋白质才会被释放出来。人们早就知道，pol蛋白更喜欢反向转录它所来自的RNA（称为顺式偏好），而不是寻找另一种RNA进行复制，但它是如何通过核糖体停滞来实现这一点的，直到现在人们还不得而知。这一过程可能是pol蛋白只传播经过验证的RNA的一种方式--这也是"如果坏了，就不要复制"的一个例子。也可能是为了提高效率。他说："Pol蛋白的制造数量并不多，因此病毒希望确保当制造出一种蛋白时，它能发挥其作用。系链机制的顺式选择可能有助于确保蛋白质不会在细胞中四处游荡，寻找其同源的RNA。这是一个更有效的过程。"在下一阶段的研究中，他们将探索如何操纵pol的顺式偏好。一旦了解了一种机制，就有能力扰乱它，并找出后果是什么。一种方法是通过突变引发暂停的脯氨酸来防止核糖体停滞。这可能会抑制病毒，并使病毒更难产生抗药性。编译来源：ScitechDailyDOI:10.1016/j.cell.2024.04.008...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1432782.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1432782.htm

研究人员发现植物如何重新规划其细胞以对抗入侵者

研究人员发现植物如何重新规划其细胞以对抗入侵者在战争时期，工厂可以重新调整以支持战斗的需要。装配线改变路线，从制造汽车零件到制造机枪，或从生产洗衣机到生产飞机引擎。现在杜克大学研究人员发现，植物也可以从和平时期转向战时生产。农作物和其他植物经常受到微生物的攻击，包括细菌、病毒和其他病原体。当植物感觉到微生物入侵时，它的细胞内的蛋白质化学汤会发生深刻的变化。在最近发表在《细胞》杂志上的一项新研究中，研究人员揭示了植物细胞中的关键成分，这些成分对其蛋白质制造机器进行了重新编程以对抗疾病。每年，大约15%的作物产量因细菌和真菌疾病而损失，使全球经济损失约2200亿美元。植物依靠其免疫系统来帮助它们进行反击。与动物不同，植物没有专门的免疫细胞，可以通过血液到达感染的地点。相反，植物中的每一个细胞都必须能够站立和战斗来保护自己，迅速转变为战斗模式。当植物受到攻击时，它们将优先事项从生长转向防御。这意味着细胞开始合成新的蛋白质并抑制其他蛋白质的产生。细胞中数以万计的蛋白质做了许多工作：催化反应，识别外来物质，作为化学信使，并将材料移入和移出。为了制造一种特定的蛋白质，细胞核内的DNA中遗传指令被转录成一种叫做mRNA的信使分子。这条mRNA链然后进入细胞质，在那里被称为核糖体的结构"读取"信息并将其翻译成蛋白质。在一项研究中，研究人员发现当植物被感染时，某些mRNA分子会比其他分子更快地翻译成蛋白质。研究人员发现，这些mRNA分子的共同点是RNA链前端的一个区域，其遗传密码中的字母反复出现，其中核苷酸碱基腺嘌呤和鸟嘌呤不断重复。研究人员证明，当植物检测到病原体攻击时，为核糖体登陆和读取mRNA提供信号的分子路标被移除，这使细胞无法制造其典型的"和平时期"蛋白质。相反，核糖体绕过通常的翻译起点，使用RNA分子内反复出现的As和Gs区域进行对接，并从那里开始阅读，基本上走了一条捷径，通过了解植物如何取得这种平衡，研究人员希望找到新的方法来设计抗病作物，而不影响产量。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1310915.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1310915.htm

科学家用最先进的成像技术揭开细胞结构的神秘面纱

科学家用最先进的成像技术揭开细胞结构的神秘面纱沿纵轴切开并从上方观察的人类中心粒模型。图片来源：©CentrioleLab这种细胞器对细胞骨架的组织至关重要，在功能障碍的情况下与某些癌症、脑部疾病或视网膜疾病有关。这项发表在《细胞》（Cell）杂志上的研究成果阐明了中心粒组装的复杂性。它还为研究其他细胞器开辟了许多新途径。细胞器的形成是按照连续的蛋白质招募事件的精确序列进行的。通过实时观察这种组装过程，可以更好地了解这些蛋白质在细胞器结构或功能中的作用。然而，要获得具有足够分辨率的视频序列来分辨如此复杂的显微元件，却面临着许多技术限制。为更好地观察细胞而充气中心粒尤其如此，这个尺寸不到500纳米（千分之五毫米）的细胞器由大约100种不同的蛋白质组成，分为六个亚结构域。直到几年前，人们还无法看到中心粒结构的细节。联合国大学理学院分子和细胞生物学系联合研究主任保罗-吉夏尔（PaulGuichard）和维吉妮-哈梅尔（VirginieHamel）的实验室利用膨胀显微镜技术改变了这一局面。这项尖端技术可以使细胞及其成分在不变形的情况下逐渐膨胀，这样就可以使用传统显微镜以极高的分辨率对它们进行观察。以如此高的分辨率获取中心粒图像可以确定蛋白质在特定时间的确切位置，但却无法提供关于亚结构域或单个蛋白质出现顺序的信息。该研究的第一作者、前联合国工程师学会研究和教学人员MarineLaporte利用膨胀显微镜分析了一千多个中心粒在不同生长阶段的六个结构域中24种蛋白质的位置。重组图片，让它们运转起来"在这项非常繁琐的工作之后，我们进行了伪时间运动学重建。换句话说，我们能够将中心粒生物发生过程中随机拍摄的数千张图像按时间顺序排列起来，利用我们开发的计算机分析方法重建中心粒亚结构形成的各个阶段，"这项研究的共同负责人维吉妮-哈梅尔解释说。这种独特的方法结合了极高分辨率的膨胀显微镜和运动学重建，使我们能够首次建立人类中心粒的4D组装模型。保罗-吉夏尔总结说："我们的工作不仅加深了我们对中心粒形成的理解，还为细胞和分子生物学开辟了令人难以置信的前景，因为这种方法可以应用于其他大分子和细胞结构，研究它们在空间和时间维度上的组装。"编译自/scitechdaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1427550.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1427550.htm