科学家发现 COVID-19 的关键弱点

科学家发现COVID-19的关键弱点加州大学河滨分校研究小组在《病毒》杂志上发表的一篇新论文中描述了一项重要发现。COVID中负责病毒复制的N蛋白需要人体细胞的帮助才能完成工作。细胞中的遗传指令从DNA转录到信使RNA，然后翻译成蛋白质，从而实现生长和与其他细胞交流等功能。翻译之后，蛋白质往往需要酶的额外修饰。这些所谓的翻译后修饰可确保蛋白质以独特的方式完成其预期任务。COVID利用了一种称为SUMOylation的人类翻译后过程，它能将病毒的N蛋白引导到正确的位置，以便在感染人类细胞后包装其基因组。一旦到达正确的位置，该蛋白就能开始将其基因拷贝到新的传染性病毒颗粒中，侵入我们更多的细胞，让我们病得更重。这项新研究的合著者、加州大学旧金山分校综合基因组生物学研究所蛋白质组学核心实验室经理张泉清说："如果位置不对，病毒就无法感染我们。"引发COVID-19的单个病毒。图片来源：MayaPetersKostman/创新基因组研究所蛋白质组学是研究生物体制造的所有蛋白质、它们如何被其他酶修饰以及它们在生物体中发挥的作用。"如果某人受到感染，他或她的某种蛋白质可能会出现与之前不同的表现。张说："这正是我们的设备所要寻找的。"在这种情况下，研究小组设计并进行了实验，使COVID蛋白质的翻译后修饰变得一目了然。UCR生物工程教授、论文通讯作者廖嘉宇说："我们利用荧光向我们展示了病毒与人类蛋白质相互作用并制造新病毒--传染性病毒粒子的位置。这种方法比其他技术更灵敏，能让我们更全面地了解人类蛋白质和病毒蛋白质之间的所有相互作用。"生物工程团队此前利用类似方法发现，两种最常见的流感病毒--甲型流感和乙型流感需要相同的翻译后SUMOylation修饰才能复制。这篇论文表明，COVID依赖于SUMOylation蛋白，就像流感一样。阻止人类蛋白质的进入将使我们的免疫系统能够杀死病毒。目前，治疗COVID最有效的方法是Paxlovid，它可以抑制病毒复制。不过，患者需要在感染后三天内服用。如果过了三天再服用，效果就没那么好了。基于这一发现的新药将对处于各个感染阶段的患者都有用。病毒之间的相似性可能会带来全新的抗病毒药物。如果有足够的支持，Liao估计这些药物可以在五年内开发出来。"我认为其他病毒也可能以这种方式起作用，"廖说。"最终，我们希望既能阻断流感，也能阻断COVID-19，还有可能阻断其他病毒，如RSV和埃博拉病毒。我们正在进行新的发现，以帮助实现这一目标。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1384079.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1384079.htm

科学家成功制作出了人类细胞的一部分：核糖体的三维模型

科学家成功制作出了人类细胞的一部分：核糖体的三维模型核糖体小知识：核糖体是人体细胞的一部分，由核糖体RNA和核糖体蛋白组成。核糖体就像一个工厂，按照基因中固有的一系列指令制造蛋白质。核糖体漂浮在细胞的细胞质、细胞器（如线粒体）或细菌的原生质中。伊娃-库默（EvaKummer）和她的同事姜阮（GiangNguyen）、克里斯蒂娜-里特（ChristinaRitter）利用电子显微镜成功制作出了人体细胞一部分--核糖体--的三维模型，其直径不超过30纳米。更具体地说，他们拍摄了核糖体制造过程的快照。了解核糖体的构造和工作原理非常重要，因为它是人类和所有其他生物体内产生蛋白质的唯一细胞微粒。没有蛋白质，生命将不复存在。蛋白质是构成人体的主要成分。你的心脏、肺部、大脑，基本上整个身体都是由核糖体产生的蛋白质构成的。伊娃-库默尔说："从外观上看，人体非常简单，但仔细想想，人体的每一部分都由数百万个分子组成，这些分子极其复杂，而且它们都知道该做什么--这真是令人叹为观止。"核糖体复杂的组装过程。图片来源：EvaKummer在核糖体开始生产蛋白质之前，它们首先需要由80多种不同的成分组装而成。伊娃-库默及其同事获得了核糖体组装三个不同阶段的三维模型。"它是一种复杂的粒子，有许多不同的部分--许多蛋白质和RNA成分--必须折叠、组装并移动到正确的位置。这一切并非一蹴而就。核糖体的组装是一个渐进的过程，涉及几个阶段，"她解释说。伊娃-库默尔认为，在这三个阶段中，描述装配最早时间点的三维模型最为有趣，因为以前没有人能够描述它："在这一阶段，我们可以知道，例如，一种名为GTPBP10的特定蛋白质渴望与一种所谓的RNA成分相互作用，这种RNA成分会形成一个长螺旋，"她补充说："事实上，螺旋的底部是核糖体的催化中心，也就是制造蛋白质的地方。因此，正确折叠和放置螺旋非常重要。"为此，GTPBP10会抓住螺旋，并将其置于蛋白质合成的正确位置。这只是这项新研究揭示的核糖体组装众多阶段中的一个阶段--这种洞察力可能会为了解各种疾病的更多知识铺平道路。"核糖体组装的错误严重削弱了细胞制造蛋白质的能力。例如，蛋白质能将食物中的能量转化为'能量币'，供身体运行各种细胞过程。现在，如果线粒体核糖体不工作，我们的身体就无法再产生足够的能量币，从而导致神经退行性疾病和心脏病等疾病。在衰老过程中，这些'能量币'的生产效率也会越来越低。第一步是了解事情是如何运作的。只有这样，我们才能尝试改变它们"。编译自:ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1424838.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1424838.htm

科学家发现抗癌药物对细胞器的意外影响

科学家发现抗癌药物对细胞器的意外影响荧光图像显示细胞核（紫色）中有正常的核小体（亮橙色），周围有肌动蛋白丝（深蓝色）。图片来源：斯塔沃斯医学研究所格顿实验室塔玛拉-波塔波娃提供核糖体生物生成是最基本、最耗能的细胞过程之一，它是制造所有蛋白质的细胞机器的形成过程。对于癌细胞来说，这一过程至关重要。斯托沃斯医学研究所（StowersInstituteforMedicalResearch）最近在《eLife》杂志上发表的一项研究筛选了1000多种现有的抗癌药物，以评估它们如何影响核仁的结构和功能，核仁是制造核糖体的无处不在的细胞器。"所有细胞都必须制造蛋白质才能发挥作用，因此它们必须制造核糖体，而核糖体本身也是蛋白质复合物，"第一作者、研究员詹妮弗-格顿（JenniferGerton）博士实验室的研究专家塔玛拉-波塔波娃（TamaraPotapova）博士说，"在癌细胞中，核糖体的生产必须处于超速状态，以补偿需要更多蛋白质的高增殖率。"正常核仁及其在化疗药物抑制转录细胞周期蛋白依赖性激酶后的极端应激状态图解。图片来源：斯托沃斯医学研究所马克-米勒和塔玛拉-波塔波娃提供核小体是细胞核的一个特殊部分，它容纳核糖体DNA，核糖体RNA的产生和核糖体的组装主要在这里进行。核小体的外观差异很大，是这一过程总体健康状况的直观指标。因此，研究小组找到了一种利用这种变化的方法，并询问化疗药物如何影响核小体，从而导致核小体应激。格顿说："在这项研究中，我们不仅评估了抗癌药物如何改变核小体的外观，还确定了导致核小体形状不同的药物类别。这使我们能够根据核小体的外观创建一个分类系统，成为其他研究人员可以使用的资源。"由于癌症的特征是无节制的增殖，现有的大多数化疗药物都旨在减缓这种增殖。"我们的逻辑是，观察这些药物是否有意或无意地影响核糖体的生物生成，以及影响的程度如何，"波塔波娃说。"打击核糖体的生物生成可能是一把双刃剑--它会损害癌细胞的生存能力，同时改变正常细胞的蛋白质生产。"不同的药物会影响癌症生长的不同途径。那些影响核糖体生成的药物会诱发不同的核极应激状态，表现为容易看到的形态变化。然而，核极应激很难测量。荧光图像显示抑制转录酶或细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）的药物诱导的核极应激。左上角显示的是一个正常细胞，两种重要的核仁蛋白（品红色和绿色）和DNA（蓝色）都被染色。其余面板显示CDK或转录抑制药物对核小体的影响。图片来源：斯塔沃斯医学研究所格顿实验室塔玛拉-波塔波娃提供波塔波娃说："这是阻碍这一领域发展的问题之一。细胞可以有不同数量、不同大小和形状的核小体，要找到一个能完全描述"正常"核小体的单一参数一直是个挑战。开发这一工具（我们称之为"核小体正常性评分"）使我们能够精确测量核小体应力，其他实验室也可以用它来测量其实验模型中的核小体应力。"通过对核极应激抗癌化合物的全面筛选，研究小组特别发现了一类酶，即细胞周期蛋白依赖性激酶，抑制这类酶几乎可以完全破坏核仁。许多这类抑制剂在临床试验中都失败了，而它们对核仁的有害影响以前并没有得到充分认识。药物在临床试验中失败的原因往往是其脱靶效应可能导致过多的意外毒性。这意味着，针对一种途径设计的分子也可能影响另一种途径或抑制细胞功能所需的酶。在这项研究中，研究小组发现了对整个细胞器的影响。波塔波娃说："我希望这项研究至少能让人们进一步认识到，一些抗癌药物可能会对核仁造成意想不到的破坏，这种破坏可能非常突出。在新药研发过程中应考虑到这种可能性"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1379797.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1379797.htm

科学家发现麻疹病毒导致致命神经系统疾病的原理

科学家发现麻疹病毒导致致命神经系统疾病的原理他们的研究结果将于今天（1月27日）在《科学进展》杂志上报告。如果你到了一定的年龄，你可能在小时候就出过麻疹。由于疫苗的作用，许多1970年代以后出生的人从未得过这种病。这种病是由同名病毒引起的，它是至今为止最具传染性的病原体之一。世界卫生组织估计，2021年全世界有近900万人感染了麻疹，死亡人数达到12.8万人。F蛋白的突变是麻疹病毒融合和感染神经元的关键。这种感染有两种主要策略。最初，由于受到正常F蛋白（黑匣子）的干扰，突变体F蛋白的融合活性受到抑制。这种干扰通过突变的积累和融合原性的增加而被克服（橙色方框）。在另一种情况下，F蛋白的不同突变起到相反的作用，降低了融合活性，但反过来与正常F蛋白合作，增加了融合活性（蓝框）。因此，即使是看起来不能感染神经元的突变体F蛋白仍然可以感染大脑。资料来源：九州大学/HidetakaHarada/YutaShirogane九州大学医学系助理教授YutaShirogane解释说："尽管可以使用疫苗来防疫，但最近的COVID-19大流行使疫苗接种麻疹疫苗的工作受挫。SSPE是一种由麻疹病毒引起的罕见但致命的疾病。然而，正常的麻疹病毒没有在大脑中传播的能力，因此目前还不清楚它是如何引起脑炎的"。一种病毒通过一系列从其表面突出的蛋白质来感染细胞。通常情况下，一种蛋白质首先会促进病毒附着在细胞表面，然后另一种表面蛋白质会引起反应，让病毒进入细胞，导致感染。因此，一种病毒能或不能感染什么在很大程度上取决于细胞的类型。"通常情况下，麻疹病毒只感染你的免疫和上皮细胞，引起发烧和皮疹，"Shirogane继续说。"因此，在SSPE患者中，麻疹病毒必须留在他们体内并发生变异，然后获得感染神经细胞的能力。像麻疹这样的RNA病毒变异和进化的速度非常快，但它如何进化到感染神经元的机制一直是个谜"。麻疹病毒是一种带有脂质双分子层的包膜病毒。该双分子层容纳了与受体结合的血凝素（H）蛋白和融合（F）蛋白。为使感染发生，H蛋白首先与目标细胞上的受体结合，然后F蛋白改变其构象以融合膜。资料来源：九州大学/HidetakaHarada/YutaShirogane让麻疹病毒感染细胞的关键角色是一种叫做融合蛋白的蛋白质，或F蛋白。在该团队之前的研究中，他们表明F蛋白的某些突变使其处于"超融合"状态，允许其融合到神经突触上并感染大脑。在他们的最新研究中，该小组分析了SSPE患者的麻疹病毒基因组，发现其F蛋白中积累了各种突变。有趣的是，某些突变会增加感染活性，而其他突变实际上会降低感染活性。"这令人惊讶，但我们找到了一个解释。当病毒感染一个神经元时，它通过'整体传播'感染它，其中多个病毒基因组副本进入细胞，"Shirogane继续说。"在这种情况下，编码突变体F蛋白的基因组与正常F蛋白的基因组同时传播，两种蛋白很可能在受感染的细胞中共存。"基于这一假设，该团队分析了正常F蛋白存在时突变体F蛋白的融合活性。他们的结果显示，由于受到正常F蛋白的干扰，突变体F蛋白的融合活性被抑制，但这种干扰会被F蛋白中突变体的积累所克服。当F蛋白在神经元突触处诱导膜融合时，多个麻疹病毒基因组同时传输到下一个神经元。这种现象被称为"整群传播"。在这种情况下，正常的和突变的基因组同时传播，导致正常和突变的F蛋白在受感染的细胞中共同表达。在另一个案例中，研究小组发现，F蛋白的一组不同的突变导致了完全相反的结果：融合活性的降低。然而，令他们惊讶的是，这种突变实际上可以与正常的F蛋白合作，增加融合活性。因此，即使是看起来无法感染神经元的突变体F蛋白仍然可以感染大脑。这几乎与病毒传播的'适者生存'模式相悖。事实上，这种突变体相互干扰和/或合作的现象被称为'Sociovirology'。这仍然是一个新的概念，但研究人员已经观察到病毒像一个群体一样相互作用。这是一个令人兴奋的前景。该团队希望他们的研究结果将有助于开发治疗SSPE的药物，以及阐明与麻疹有类似感染机制的病毒的共同进化机制，如新型冠状病毒和疱疹病毒。"在病毒致病的机制中，有许多谜团。自从我还是一名医学院学生时，我就对麻疹病毒如何引起SSPE感兴趣。我很高兴我们能够阐明这种疾病的机制，"Shirogane总结道。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1341299.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1341299.htm

哈佛大学科学家发现了一种此前未知的细胞分解蛋白质的方式

哈佛大学科学家发现了一种此前未知的细胞分解蛋白质的方式在一次跨部门合作中，哈佛大学医学院的研究人员发现了一种名为midnolin的蛋白质，它在降解许多短寿命核蛋白的过程中发挥着关键作用。研究表明，midnolin是通过直接抓住蛋白质并将其拉入细胞废物处理系统--蛋白酶体，并将其破坏。科学家发现了一种细胞降解不需要的蛋白质的新方法，这些蛋白质会影响重要的神经、免疫和发育基因。这一发现可能有助于治疗由细胞中蛋白质失衡引起的疾病。研究结果最近发表在《科学》杂志上。共同第一作者、哈佛医学院神经生物学研究员XinGu说："这些特殊的短寿命蛋白质已经为人所知40多年了，但没有人确定它们究竟是如何降解的。"由于在这一过程中被分解的蛋白质会调节与大脑、免疫系统和发育有关的重要功能基因，科学家们最终可能会将这一过程作为控制蛋白质水平的目标，从而改变这些功能并纠正任何功能障碍。"我们发现的机制非常简单，而且相当优雅，"共同第一作者、HMS遗传学博士候选人ChristopherNardone补充说。"这是一项基础科学发现，但对未来有很多影响。"众所周知，细胞可以通过用一种叫做泛素的小分子标记蛋白质来分解蛋白质。标签会告诉蛋白酶体不再需要这些蛋白质，从而将其破坏。已故的弗雷德-戈德堡（FredGoldberg）在哈佛医学院完成了这一过程的大部分开创性研究。然而，有时蛋白酶体分解蛋白质时不需要泛素标签的帮助，这让研究人员怀疑存在另一种不依赖泛素的蛋白质降解机制。Nardone说："文献中有零星证据表明，蛋白酶体能以某种方式直接降解无标记的蛋白质，但没有人明白这是如何发生的。"有一类蛋白质似乎是通过另一种机制降解的，那就是刺激诱导转录因子：这些蛋白质在细胞受到刺激后迅速生成，并进入细胞核打开基因，然后迅速被破坏。Gu说："一开始，让我印象深刻的是，这些蛋白质极不稳定，它们的半衰期很短--一旦产生，它们就会发挥功能，之后很快就会被降解。"哈佛医学院布拉瓦特尼克研究所内森-马什-普西（NathanMarshPusey）神经生物学教授迈克尔-格林伯格（MichaelGreenberg）与哈佛医学院和布里格姆妇女医院格雷戈尔-孟德尔（GregorMendel）遗传学和医学教授斯蒂芬-埃利奇（StephenElledge）是这篇论文的共同第一作者。从少数到数百为了研究这一机制，研究小组从两个熟悉的转录因子入手：格林伯格实验室对Fos和EGR1进行了广泛研究，前者在学习和记忆中发挥作用，后者则参与细胞分裂和存活。研究人员利用埃利奇实验室开发的复杂蛋白质和基因分析方法，锁定了midnolin这种有助于分解这两种转录因子的蛋白质。后续实验发现，除了Fos和EGR1，midnolin还可能参与分解细胞核中的数百种其他转录因子。Gu和Nardone回忆说，他们对自己的研究结果感到震惊和怀疑。为了证实他们的发现，他们决定要弄清楚midnolin究竟是如何靶向和降解如此多不同的蛋白质的。Nardone说："当我们确定了所有这些蛋白质之后，关于midnolin机制究竟是如何工作的还有许多令人费解的问题。"借助一种名为AlphaFold的机器学习工具（可预测蛋白质结构），再加上一系列实验室实验的结果，研究小组得以充实这一机制的细节。他们发现，midnolin有一个"捕捉结构域"--该蛋白质的一个区域可以捕捉其他蛋白质，并将它们直接送入蛋白酶体，在蛋白酶体中被分解。这个"捕捉结构域"由两个独立的区域组成，这两个区域通过氨基酸连接在一起（就像一根绳子上的手套），能抓住蛋白质中一个相对非结构化的区域，从而使midnolin能够捕捉多种不同类型的蛋白质。值得注意的是像Fos这样的蛋白质负责开启基因，促使大脑中的神经元根据刺激进行接线和重新接线。IRF4等其他蛋白质通过确保细胞能够制造功能性B细胞和T细胞，激活支持免疫系统的基因。埃利奇说："这项研究最令人兴奋的地方在于，我们现在了解了一种不依赖泛素化的降解蛋白质的新的通用机制。"诱人的转化潜力在短期内，研究人员希望更深入地研究他们发现的机制。他们正计划进行结构研究，以更好地了解midnolin如何捕获和降解蛋白质的细节。他们还在制造缺乏midnolin的小鼠，以了解这种蛋白质在不同细胞和发育阶段的作用。科学家们说，他们的发现具有诱人的转化潜力。它可能提供一种途径，研究人员可以利用它来控制转录因子的水平，从而调节基因表达，进而调节体内的相关过程。格林伯格说："蛋白质降解是一个关键过程，它的失调是许多失调和疾病的基础，包括某些神经和精神疾病，以及一些癌症。"例如，当细胞中Fos等转录因子过多或过少时，可能会出现学习和记忆问题。在多发性骨髓瘤中，癌细胞会对免疫蛋白IRF4上瘾，因此它的存在会助长这种疾病。研究人员尤其感兴趣的是，找出哪些疾病可能是开发通过mindolin-蛋白酶体途径发挥作用的疗法的理想候选者。Gu说："我们正在积极探索的一个领域是如何调整该机制的特异性，以便它能特异性地降解感兴趣的蛋白质。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1379781.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1379781.htm

永不真正离去的病毒 - 科学家揭开疱疹长期潜伏人体的伎俩

永不真正离去的病毒-科学家揭开疱疹长期潜伏人体的伎俩疱疹病毒病毒横截面（中央）和未切片（右上角）模型。病毒表面的糖蛋白（红色）与膜（透明）融为一体。膜上有各种病毒保护蛋白（灰色）和同化的宿主蛋白（粉红色）。病毒外壳蛋白UL32用黄色标出。病毒中心是DNA（未显示），由核壳（蓝色）包裹。图片来源：YuehengZhou,AbseaBiotechnology疱疹病毒之所以如此成功，是因为它们对人类有着出色的适应能力，并能采取策略躲避我们的免疫系统。它们伪装的关键是蛋白质，这些蛋白质会欺骗受感染的细胞，让它们以为自己没有受到威胁。例如，众所周知，每一种疱疹病毒都有一个强大的蛋白质组，即大量的这些蛋白质，它们高度适应宿主，使病毒能够在感染后立即进行高效复制。复杂的蛋白质组还能确保在已感染的细胞中形成多层颗粒。这些新形成的病毒（也称为病毒粒子）含有大量病毒蛋白和宿主蛋白。颗粒中心是病毒DNA，由核壳包裹。在核壳周围还形成了一层由许多其他蛋白质组成的保护膜。颗粒在病毒再活化过程中发挥作用无论以何种方式重新激活病毒，颗粒都是使病毒在体内再次复制和系统传播的关键。因此，它们是经过长期休眠（潜伏）后疾病爆发的核心因素。然而，人们对这些颗粒的内部组织，尤其是外壳内蛋白质与蛋白质之间的相互作用知之甚少。因此，莱布尼茨分子药理学研究所（FMP）和柏林夏里特大学的研究人员仔细研究了这些颗粒，特别是人类巨细胞病毒（HCMV）。巨细胞病毒在人群中的发病率很高，而且非常危险，尤其是对接受移植手术的人和通过母体感染的胎儿。尽管进行了深入研究，但目前还没有一种耐受性良好的抗病毒疗法可以有效控制甚至消除病毒。目前也没有针对这种病毒的疫苗。新绘制的地图指出哪些蛋白质相互影响在目前的工作中，刘凡（FMP）和LüderWiebusch（Charité）领导的研究小组首次绘制了HCMV颗粒内病毒和宿主细胞蛋白之间空间相互作用的详细地图。研究发现，宿主细胞的某些蛋白质会被病毒蛋白质招募，并在病毒复制过程中发挥作用。例如，一种名为UL32的病毒蛋白会将一种细胞蛋白（蛋白磷酸酶PP1）招募到颗粒中，以避免与其他不需要的宿主细胞蛋白结合。FMP病毒学家鲍里斯-博格丹诺（BorisBogdanow）说："HCMV本身没有像PP1这样的磷酸酶，所以你可以看到病毒利用了宿主细胞的某些蛋白质来高效复制。"为了逐层研究完整的HCMV颗粒中不同蛋白质之间的相互作用，研究人员使用了一种叫做交联质谱的技术。FMP的质谱分析专家刘凡强调说："这种方法还能让我们得出蛋白质身份的结论。"但交联法的特别之处和独特之处在于，我们可以看到哪些蛋白质相互之间发生了作用，以及在哪里发生作用"。这种创新技术从未被用于绘制疱疹病毒颗粒内相互作用的空间组织图。有了这些数据，MohsenSadeghi随后在柏林联邦大学创建了HCMV粒子的计算机模型。该虚拟模型可以模拟粒子内的每种蛋白质，并以生动的方式将生物物理过程可视化。鲍里斯-博格丹诺（BorisBogdanow）对这一结果进行了归类："已确定的蛋白质与蛋白质之间的相互作用对于更好地理解HCMV复杂的生命周期非常重要。反过来，这对于找到针对HCMV的候选抗病毒药物也很重要。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1376455.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1376455.htm