关于小鼠1型糖尿病预防疗法的研究取得突破

关于小鼠1型糖尿病预防疗法的研究取得突破Liston实验室的前研究员KailsahSingh博士描述了他们的发现。"研究结果显示，MANF可以通过防止胰岛的炎症来防止β细胞的损伤，这是1型糖尿病的一个标志。"35年来，预防1型糖尿病发展的尝试一直是失败的。以前的方法试图针对该疾病的自身免疫性质，但免疫学研究项目的高级组长AdrianListon博士希望调查是否有更多原因导致后期阶段的恶化，而不仅仅是免疫反应。Liston实验室试图了解细胞死亡在糖尿病发展中的作用，因此通过确定决定胰腺受压的胰岛素分泌细胞是生存还是死亡，从而决定疾病发展的途径来解决这个问题。研究人员希望是找到一种方法来阻止这种与压力有关的死亡，防止衰退成糖尿病，而不需要仅仅关注免疫系统。首先，研究人员必须知道哪些途径会影响β细胞的生死决定。在以前的研究中，他们能够确定Manf是一种保护性蛋白质，以对抗压力引起的细胞死亡，而Glis3则设定细胞中Manf的水平。虽然1型和2型糖尿病患者通常有不同的病因和背后不同的遗传学，但GLIS3-Manf途径是这两种情况的共同特征，因此是一个有吸引力的治疗目标。为了操纵Manf通路，研究人员开发了一种基于被称为AAV基因传递系统的改良病毒的基因传递系统。AAV的目标是β细胞，并允许这些细胞制造更多的促进生存的蛋白质Manf，使生死的决定倾向于继续生存。为了测试他们的治疗方法，研究人员治疗了容易自发发展为自身免疫性糖尿病的小鼠。治疗糖尿病前期的小鼠，使糖尿病的发展率从58%降至18%。对小鼠的这项研究是为人类患者开发治疗方法的关键第一步。"针对这一特定途径的一个关键优势是它很可能对1型和2型糖尿病都有效"，AdrianListon博士解释说。"在2型糖尿病中，虽然最初的问题是肝脏对胰岛素不敏感，但大多数严重的并发症出现在胰腺的β细胞因需要制造越来越多的胰岛素而长期受压的病人身上。通过用这种方法或类似方法治疗早期2型糖尿病，我们有可能阻止2型糖尿病晚期主要不良事件的发展。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1339223.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1339223.htm

胃干细胞有望成为治疗糖尿病的手段

胃干细胞有望成为治疗糖尿病的手段人类胃部分泌胰岛素的器官在分子和功能上与胰岛相似。红色：c-肽，是促胰岛素的副产品。绿色：胰高血糖素（通常由胰腺的α细胞产生）和体肽和胃泌素（通常由胃细胞产生）。蓝色：DAPI，标记细胞核。图片由黄晓峰提供。尽管1型糖尿病的确切原因尚不清楚，但人们认为它是由一种自身免疫反应引起的，即身体攻击并破坏了胰腺的β细胞，即产生胰岛素的细胞。多年来，研究人员一直在研究如何通过使用干细胞来创造产生胰岛素的细胞来取代被免疫系统破坏的细胞来"治愈"糖尿病。人类肠道中的干细胞，即胃干细胞每隔五至七天就会完成再生我们肠道内壁的非凡壮举。它们还分化成肠道特定组织，包括分泌激素的肠道内分泌细胞（EECs）。能够产生分泌激素胰岛素的EECs，对于那些β细胞已经停止产生或没有产生足够的胰岛素的1型糖尿病患者来说，具有很大的治疗价值。现在，威尔康奈尔医学院的研究人员已经实现了这一目标，将人类胃干细胞转化为分泌胰岛素的细胞，这些细胞对血糖水平的反应与健康的胰腺β细胞一样。该研究的通讯作者JoeZhou说："胃会制造自己的激素分泌细胞，而胃细胞和胰腺细胞在胚胎发育阶段是相邻的，所以从这个意义上说，胃干细胞能够如此轻易地转化为类似β细胞的胰岛素分泌细胞，并不完全令人惊讶。"这是Zhou15年多来一直努力实现的目标。通过早期的实验，他发现他可以通过强制激活三个转录因子（控制基因表达的蛋白质），将小鼠的普通胰腺细胞转化为分泌胰岛素的β细胞。2016年，再次使用小鼠，他和他的研究团队发现，胃干细胞也对这种三因子激活方法高度敏感。在目前的研究中，研究人员通过一种简单的非手术程序，即内窥镜检查，将一根带有摄像头的细软管（内窥镜）通过口腔插入胃部，取出胃干细胞。内窥镜上安装了一个工具，使操作者能够提取组织样本。在将胃干细胞转化为被称为胃胰岛素分泌细胞（GINS）的β样细胞后。研究人员将它们培育成被称为器官的小集群，他们发现，这些细胞在10天内对葡萄糖变得敏感，并通过分泌胰岛素做出反应。当GINS被移植到糖尿病小鼠体内时，它们的行为很像真正的胰腺β细胞，通过分泌胰岛素对血糖的上升作出反应，以保持血糖水平的稳定。移植的细胞在研究人员监测的6个月时间里继续产生胰岛素。他们说，这表明它们的稳健性。这是一项概念验证研究，为开发基于患者自身细胞的1型糖尿病和严重2型糖尿病的治疗方法奠定了基础。2021年，全世界估计有840万1型糖尿病患者。到2040年，这一数字预计将上升到1350万至1740万之间。目前，1型糖尿病患者用胰岛素治疗他们的病情，手动注射或使用可穿戴的胰岛素泵连续注射。一些晚期2型糖尿病患者需要服用胰岛素来补充他们身体的不足水平。研究人员说，移植由患者干细胞产生的胰岛素分泌细胞是改善β细胞功能的一种更自然的方式，并将减少移植排斥问题。研究人员将在推进临床试验之前优化他们的方法，包括增加用于人类移植的β样细胞生产规模。重要的是，他们正在努力修改这些细胞，使它们不那么容易受到免疫系统的攻击，这种攻击会破坏1型糖尿病患者的β细胞。该研究发表在《自然-细胞生物学》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1361847.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1361847.htm

"混合"免疫系统的重新启动治愈了小鼠的功能性糖尿病

"混合"免疫系统的重新启动治愈了小鼠的功能性糖尿病图为小鼠体内分泌胰岛素的移植细胞在1型糖尿病患者中，免疫系统错误地开始攻击胰腺中的胰岛细胞，这些细胞负责生产胰岛素。如果没有这种重要激素的正确水平，血糖水平就不能自行控制，需要病人定期检查他们的水平，并进行相应的胰岛素注射。一种治疗途径是用捐赠者的新细胞替换受损的胰岛细胞。这种方法在以前的人体试验中被证明是有希望的，但它也有一个移植中常见的明显缺点--接受者的免疫系统将这些细胞识别为外来的，并攻击它们。而用抑制免疫系统的药物来处理又使病人容易受到感染。在这项新研究中，斯坦福大学的研究人员调查了一种有趣的方法，即创建一个混合免疫系统，由捐赠者和接受者的细胞组成。首先，宿主的免疫系统需要被削弱，这是用低剂量的辐射来完成的，然后用两种抗体的剂量来选择性地杀死血液干细胞和T细胞。在现有的免疫系统暂时下降的情况下，该团队然后给捐赠者的造血干细胞注射，这些细胞在接受者的骨髓中居住，并开始产生自己的免疫细胞。与此同时，宿主的干细胞也恢复并重新开始工作，产生一个混合免疫系统。这使它不会攻击移植的胰岛细胞，同时仍然允许它抵御感染。该团队在糖尿病小鼠身上测试了这一想法，并发现这些动物能够在整个研究期间保持正常的血糖水平，该研究持续了100多天。重要的是，没有证据表明捐赠者的免疫细胞会攻击接受者体内的任何细胞，而且这些小鼠并不比对照组小鼠更容易受到感染。它们甚至能够繁殖并产下健康的幼崽。当然，小鼠研究的结果并不总是能延续到人类身上，而且供体胰岛细胞很难获得，因此未来的工作将调查实验室培养的版本是否可行。其他方法包括将胰岛细胞植入特制胶囊内，以防止免疫细胞侵入。也就是说，该团队希望这种新技术能够在人类身上得到复制。该研究的高级作者SeungKim说："这令人激动，原因很多。这种方法可以应用于自身免疫性糖尿病，包括1型糖尿病，并表明完全不匹配的胰岛细胞可以用于移植。如果我们成功的话，我们可以看到一个相当美好的未来，我们可以在早期治疗糖尿病患者，以防止或减轻一生的健康问题。除了糖尿病，它对实体器官移植也有重要意义"。该研究发表在《细胞报告》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1332505.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1332505.htm

新研发的皮下植入物无需抗排斥药物即可逆转1型糖尿病

新研发的皮下植入物无需抗排斥药物即可逆转1型糖尿病1型糖尿病患者体内的免疫系统会攻击并破坏胰腺中产生胰岛素的细胞，即胰岛细胞，从而阻止胰岛素的分泌，导致患者必须终生注射胰岛素或使用胰岛素泵。康奈尔大学和阿尔伯塔大学的研究人员合作创造了一种皮下植入物，既能分泌胰岛素，又能避免植入设备可能产生的免疫反应。该研究的通讯作者之一马明麟（音译）说："多年来，我收到了很多家长和患者的电子邮件和求助，1型糖尿病是一种非常糟糕的疾病，很多儿童都患有这种疾病。因此，我们真的很认真地想把它推向临床应用，推向有影响力的领域。"2017年，康奈尔大学农业与生命科学学院（CALS）的Ma开发出了"胰岛植入藻酸盐纤维线"（TRAFFIC），这是一种可拆卸的尼龙线植入物，内含数十万个胰岛细胞，由一层薄薄的藻酸盐水凝胶涂层保护，并插入腹腔。2021年，该植入物的更强大版本问世，可有效控制小鼠血糖长达六个月。马的植入物吸引了美国加州大学糖尿病研究员詹姆斯-夏皮罗的注意，他创造了一种方法，将胰岛细胞植入皮下通道，然后应用免疫抑制来保护它们。这项研究的另一位通讯作者夏皮罗说："我对Ma的方法的优点很感兴趣，因为它避免了免疫抑制的需要，我想知道我们是否可以把我们的两种创新策略结合起来，提高细胞的存活率。事实上，它成功了！通过将两者结合起来，它确实改善了移植细胞的皮肤部位，而无需使用抗排斥药物。"由此产生的合作成果就是SHEATH，即皮下寄主藻酸盐线。SHEATH植入过程分为两步。首先，将一根医用尼龙导管插入皮下，并在皮下停留四到六周。导管会引发受控的异物炎症反应，导致导管周围形成密集的血管网。移除导管后，基于藻酸盐的胰岛细胞播种装置就会插入已经形成的口袋或通道，周围的血管会为胰岛细胞提供所需的氧气和营养。"这条通道非常适合我们的设备，"马说。夏皮罗打了个比方："这就像一只戴着手套的手。把东西放在皮下比放在腹部要容易得多，创伤也小得多。它可以在门诊进行，所以你不必住院。它可以在局部麻醉下完成"。在糖尿病小鼠体内植入SHEATH系统后，病情得到了逆转，而无需使用免疫抑制剂。实验表明，该系统具有长期逆转糖尿病的强大能力，一些小鼠的高血糖纠正时间超过了190天。此外，该系统还可以根据血糖水平的升高，取出并更换失效的植入物。换上新的植入物后，血糖水平恢复正常。为了证实该系统的可扩展性，研究人员成功开发了在迷你猪体内实施SHEATH方法的程序，包括植入物的插入、移除和更换。研究人员承认，尽管SHEATH系统的功能很有前途，但在临床应用方面还需要克服更多的挑战。具体来说，需要确定可接受的导管长度，并确定解剖学上合适的植入部位。Ma说："我们面临的挑战是，要让这些胰岛细胞在体内长期保持功能是非常困难的，因为装置会阻塞血管，但众所周知，体内的原生胰岛细胞会与提供营养和氧气的血管直接接触。该装置的设计方式使我们可以最大限度地进行营养物质和氧气的大量交换，但我们可能需要提供额外的手段来支持细胞在大型动物模型和最终患者中的长期功能。"这些'额外手段'可能包括在设备中加入持续的氧气供应。Ma已经成立了一家新的康奈尔分拆公司PersistaBio，开发一种单独的装置，为细胞提供额外的氧气。尽管面临这些挑战，研究人员仍希望未来版本的植入装置能使用两到五年才需要更换。这项研究发表在《自然-生物医学工程》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1402453.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1402453.htm

研究发现益生菌治疗可降低胰岛素抵抗并预防糖尿病

研究发现益生菌治疗可降低胰岛素抵抗并预防糖尿病了解胰岛素抵抗胰岛素是胰腺针对血糖释放的一种激素。正常情况下，胰岛素帮助糖分进入肌肉和肝脏，以便肌肉和肝脏利用能量。当一个人出现胰岛素抵抗时，就意味着胰岛素无法发挥其作用，因此会有更多的糖分留在血液中，胰腺也会继续制造更多的胰岛素。胰岛素抵抗可导致肥胖、糖尿病前期和全面爆发的2型糖尿病。研究显示，肠道细菌以毛螺菌（梭菌）为主的人，胰岛素抵抗水平往往较高，粪便中的单糖含量也较高。而杆菌科细菌较多的人往往胰岛素抵抗较低，粪便中的单糖含量也较低。资料来源：理化学研究所肠道细菌的作用人类的肠道是数以万亿计细菌的家园，其中许多细菌会分解我们吃下的碳水化合物，否则这些碳水化合物将无法被消化。虽然许多人都认为这种现象与肥胖和糖尿病前期有关，但由于细菌种类繁多，而且缺乏代谢数据，因此事实仍不清楚。理化学研究所的大野和他的团队通过综合研究解决了这一问题，并在此过程中发现了一种可能有助于减轻胰岛素抵抗的细菌。主要发现最初，他们对300多名成年人在定期体检时提供的粪便中能检测到的代谢物进行了研究。他们将这种代谢组与从这些人身上获得的胰岛素抵抗水平进行了比较。"我们发现，较高的胰岛素抵抗与粪便中过多的碳水化合物有关，"大野说，"尤其是葡萄糖、果糖、半乳糖和甘露糖等单糖。"接下来，他们描述了研究参与者肠道微生物群的特征及其与胰岛素抵抗和粪便碳水化合物的关系。胰岛素耐受性较高的人的肠道中含有较多的毛螺菌（Lachnospiraceae）分类目的细菌，而不是其他分类目的细菌。此外，包含毛螺菌的微生物群与粪便碳水化合物过多有关。因此，以其为主的肠道微生物群与胰岛素抵抗和粪便中单糖过多有关。同时，与其他类型的细菌相比，肠道中含有更多类杆菌属细菌的参与者的胰岛素抵抗和单糖水平较低。小鼠实验研究小组随后开始研究细菌对培养物和小鼠新陈代谢的直接影响。在培养过程中，类杆菌消耗的单糖与胰岛素抗性高的人粪便中发现的单糖种类相同，其中Alistipesindistinctus菌种消耗的单糖种类最多。研究小组在肥胖小鼠体内观察了不同细菌对血糖水平的影响。他们发现，A.indistinctus（另枝菌属）能降低血糖，减少胰岛素抵抗和小鼠可获得的碳水化合物量。影响和未来展望这些结果与人类患者的研究结果一致，对诊断和治疗具有重要意义。正如Ohno解释的那样："由于与胰岛素抵抗有关，肠道拉赫诺斯拉氏菌的存在可能是糖尿病前期的良好生物标志物。同样，使用含有缈菌的益生菌治疗可能会改善糖尿病前期患者的葡萄糖耐受不良状况"。虽然目前大多数非处方益生菌都不含本研究中发现的细菌，但Ohno敦促人们在使用这些益生菌时要谨慎。"这些发现需要在人体临床试验中得到验证，然后我们才能推荐任何益生菌作为治疗胰岛素抵抗的药物"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1380625.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1380625.htm

美国FDA批准首个可延迟1型糖尿病发病的药物Teplizumab

美国FDA批准首个可延迟1型糖尿病发病的药物Teplizumab没有这种重要的激素，身体就不能再调节血糖水平，导致一系列的健康并发症。管理这种疾病成为监测血糖水平和按要求注射胰岛素的终生苦差事。Teplizumab--也被称为Tzield--可以帮助延缓糖尿病的进展，在疾病管理成为必要之前为患者多争取几年时间。该药物是一种改良的抗体，能与T细胞表面一种叫做CD3的分子结合。通常情况下，当CD3被触发时，它会激活T细胞，所以用Teplizumab结合这种分子，以一种防止针对胰岛素生成细胞的自身免疫反应的方式调节免疫细胞。1型糖尿病的标志物在发病前已经可以检测到，但目前还没有任何治疗方法可以做到这一点。Teplizumab可以给被发现有这些早期标志物的病人使用，这将推迟他们的疾病进展到有症状的阶段。治疗包括静脉注射该药物，每天一次，持续14天。虽然Teplizumab已经进行了几十年的临床试验，但美国食品和药物管理局是在最近一项调查该药物作为预防措施的安全性和有效性的试验取得成功之后批准的。该试验是随机的、双盲的和安慰剂对照的，涉及76名2期1型糖尿病患者。患者被随访了51个月的中位时间，在这段时间里，人们发现44%接受Teplizumab的患者继续发展为3期1型糖尿病，而安慰剂患者的比例是72%。那些使用该药物的人在发展为第三阶段之前有25个月的额外时间。有些人问，"如果你仍然会得糖尿病，那推迟发病的意义何在？"但如果你是一个8岁的孩子，而1型糖尿病的诊断，你需要服用胰岛素和遵循规定的饮食并监测血糖的时间又被推迟了两年，这就很重要了。该团队说，这段额外的时间可以发挥很大的作用，给病人（通常是年轻人）更多的时间为疾病负担做准备，以及更少的时间暴露在可能导致健康并发症的高血糖水平下。而且对许多患者来说，拖延的时间会更长--试验中的一名高中生年龄的参与者在治疗后11年内仍然没有糖尿病。研究人员说，随着更多的研究，这种药物可以进一步改进，如延长反应时间和增加对其有反应的人数。就目前而言，美国食品和药物管理局的批准应该是将Teplizumab送到更多患者手中的一个重要步骤。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1333389.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1333389.htm