研究人员首次发现癌细胞抵抗化疗的机制

研究人员首次发现癌细胞抵抗化疗的机制研究人员首次观察到癌细胞如何通过破坏微管（绿色）来抵抗旨在阻止细胞分裂的化疗。但癌细胞非常狡猾，它们已经开发出了确保治疗并非总是有效的方法。现在，新南威尔士大学悉尼分校的研究人员首次观察到了癌细胞抵抗化疗效果的一种机制。该研究的通讯作者彼得-冈宁（PeterGunning）说："抗微管化疗通常会将机械臂分解成多个枢纽，将染色体拉向多个方向，而不是正常的两个方向。由此产生的混乱阻碍了染色体向两个子细胞的正常分离，并诱导细胞凋亡或程序性细胞死亡"。研究人员发现，癌细胞利用一种巧妙的技术继续分裂，从而避免了化疗的影响。冈宁说："我们发现，癌细胞利用细胞边缘（称为细胞皮质）提供的机械力来克服常用化疗的影响，因为化疗会阻碍细胞在分裂过程中分离染色体的能力。"当微管发生断裂时，癌细胞会激活一个信号，使"臂"伸向细胞边缘，拉动细胞皮层，使断裂的微管重新组合在一起。这使得臂能够稳定下来，并产生必要的力量，以物理方式抓住染色体并将其拉入每个子细胞，确保癌细胞的繁殖。研究人员在注意到一种用于治疗神经母细胞瘤（一种儿童癌症）的特定微管靶向药物增强了化疗效果后，怀疑这种机制的存在。但是，在他们之前的研究中，成像技术还不够先进，无法证实他们的猜测。"我们需要对癌细胞进行细胞分裂时的良好成像，以便实时观察染色体、微管和细胞结构发生了什么变化，"冈宁说。"这让我们相当惊讶，因为我们没想到癌细胞的这种机制会以这种方式被用来克服癌症疗法，但我们可以看到它在我们眼前发生。"大剂量化疗通常能有效阻止癌细胞分裂。然而，在剂量较低的情况下--比如说，当病人出现化疗毒性而需要减少剂量时，细胞就可以利用这种天生的生存机制，研究人员认为这是细胞生物学的一个基本组成部分。冈宁说："我们认为这是一种后备机制，它的进化使任何细胞都能克服少量的微管破坏，并确保其能够存活。恰巧癌细胞利用它避开了抗微管化疗"。研究人员正致力于开发与当前化疗药物联合使用的药物，以关闭抗药性机制。"通过攻击癌细胞建立的力量生成机制，我们希望能够让癌症疗法更有效地发挥作用，"冈宁说。"实际上，我们已经成立了一家公司，能够开发出攻击这种救援机制所需的药物，使抗微管化疗能够更有效地发挥作用，并有望改善患者的预后。"这项研究发表在《当代生物学》（CurrentBiology）杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1391933.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1391933.htm

耶鲁大学研究人员发现治疗癌症的新方法

耶鲁大学研究人员发现治疗癌症的新方法一项新的研究表明，带有额外染色体的癌细胞依靠这些额外染色体来生长肿瘤，而移除这些额外染色体可以阻止肿瘤的形成。这项研究为选择性地针对这些额外染色体治疗癌症开辟了一条潜在的新途径。"人体细胞通常有23对染色体；额外的染色体是一种异常，被称为非整倍体。"耶鲁大学医学院外科助理教授、该研究的资深作者杰森-谢尔特泽（JasonSheltzer）说："以正常皮肤或正常肺组织为例，99.9%的细胞都有正确的染色体数目。但我们100多年前就知道，几乎所有癌症都是非整倍体。"然而，我们还不清楚多余的染色体在癌症中扮演什么角色--例如，它们是导致癌症还是由癌症引起的。"长期以来，我们可以观察到非整倍体，但无法对其进行操作。我们只是没有合适的工具，"身兼耶鲁大学癌症中心研究员的谢尔特泽说。"但在这项研究中，我们利用基因工程技术CRISPR开发出了一种新方法，可以消除癌细胞中的整条染色体，这是一项重要的技术进步。能够以这种方式操纵非整倍体染色体，将使我们对它们的功能有更深入的了解"。这项研究由实验室前成员VishruthGirish和AsadLakhani共同领导，VishruthGirish现在是约翰霍普金斯医学院的博士生，AsadLakhani现在是冷泉港实验室的博士后研究员。研究人员利用他们新开发的方法--他们称之为"利用CRISPR靶向技术恢复非整倍体细胞中的非整倍体"（RestoringDisomyinAneuploidcellsusingCRISPRTargeting），或称"ReDACT"--靶向黑色素瘤、胃癌和卵巢细胞系中的非整倍体。具体来说，他们切除了1号染色体长部分（也称为"q臂"）的第三个异常拷贝，这种异常拷贝存在于几种癌症中，与疾病进展有关，并且发生在癌症发展的早期。当我们消除这些癌细胞基因组中的非整倍体时，就会削弱这些细胞的恶性潜能，使它们丧失形成肿瘤的能力。基于这一发现，研究人员提出癌细胞可能有"非整倍体"的偏好--这一名称参考了早先的研究，该研究发现消除癌基因（可将细胞转化为癌细胞）会破坏癌细胞形成肿瘤的能力。这一发现催生了一种被称为"癌基因成瘾"的癌症生长模型。在研究额外的1q染色体拷贝如何促进癌症时，研究人员发现，当多个基因过度表达时，它们会刺激癌细胞生长--因为它们在三条染色体上编码，而不是典型的两条染色体。某些基因的过量表达也让研究人员发现了一个漏洞，利用这个漏洞，他们可能会将目标锁定在非整倍体癌症上。以前的研究表明，1号染色体上编码的一个名为UCK2的基因是激活某些药物所必需的。在新的研究中，Sheltzer和他的同事发现，由于UCK2的过度表达，具有额外1号染色体拷贝的细胞比只有两个拷贝的细胞对这些药物更敏感。此外，他们还观察到，这种敏感性意味着药物可以改变细胞进化的方向，使其远离非整倍体，从而使细胞群体的染色体数目正常，因此癌变的可能性较小。当研究人员制造一种含有20%非整倍体细胞和80%正常细胞的混合物时，非整倍体细胞占据了上风：九天后，它们占到混合物的75%。但当研究人员将20%的非畸形细胞混合物暴露在一种依赖UCK2的药物中时，9天后，非畸形细胞只占混合物的4%。谢尔特泽说："这告诉我们，非整倍体细胞有可能成为癌症的治疗靶点。几乎所有癌症都是非整倍体，因此，如果有办法选择性地靶向那些非整倍体细胞，那么从理论上讲，这可能是一种靶向癌症的好方法，同时对正常的非癌组织影响最小。"在这种方法进行临床试验之前，还需要进行更多的研究。但谢尔策的目标是将这项工作推进到动物模型中，评估更多的药物和其他非整倍体，并与制药公司合作推进临床试验。谢尔特泽说："我们对临床转化非常感兴趣。因此我们正在考虑如何将我们的发现向治疗方向拓展。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1380265.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1380265.htm

潜在的危险：研究称CRISPR疗法可能会促进癌症的发生

潜在的危险：研究称CRISPR疗法可能会促进癌症的发生特拉维夫大学的研究人员日前警告说：“CRISPR基因组编辑方法非常有效，但不一定安全。有时被裂解的染色体不会恢复，基因组的稳定性受到影响--从长远来看，这可能会促进癌症的发生。”根据特拉维夫大学最近的研究，使用CRISPR疗法--一种新的、获得诺贝尔奖的技术，需要裂解和编辑DNA，来治疗包括癌症、肝脏和肠道疾病以及遗传综合症在内的疾病，会带来危害。研究人员观察了这种技术如何影响T细胞，即免疫系统中的白血球，并发现高达10%的被处理细胞失去了遗传物质。他们解释说，这种损失可能导致基因组的不稳定，从而可能导致癌症。特拉维夫大学的Wise生命科学学院和Dotan高级治疗中心的AdiBarzel博士领导了这项研究，该研究是特拉维夫苏拉斯基医疗中心（Ichilov）和特拉维夫大学之间的合作，以及TAU医学院和EdmondJ.Safra生物信息学中心的AsafMadi博士和UriBen-David博士。这项研究最近发表在著名科学杂志《自然-生物技术》上。CRISPR是一种革命性的DNA编辑技术，它在特定的位置裂解DNA序列，以消除不需要的片段或修复或引入有益的片段。这种方法大约在十年前开发，已经证明在治疗各种疾病方面相当成功，包括癌症、肝病、遗传综合症等等。第一个使用CRISPR的授权临床研究于2020年在宾夕法尼亚大学进行，当时研究人员将该技术应用于T细胞--免疫系统的白血细胞。使用来自捐赠者的T细胞，科学家们创造了一个针对癌细胞的工程受体，同时使用CRISPR破坏了编码原始受体的基因，否则这些基因会促使T细胞攻击接受者体内的细胞。在本研究中，研究人员试图研究CRISPR疗法的潜在好处是否可能被裂解本身造成的风险所抵消，假设破碎的DNA并不总是能够恢复。Ben-David博士和他的研究助理EliReuveni解释说：“我们细胞中的基因组经常由于自然原因而断裂，但通常它能够自我修复，不会造成伤害。不过，有时某条染色体还是无法反弹，大段的，甚至是整个染色体都会丢失。这种染色体的中断会破坏基因组的稳定性，我们经常在癌细胞中看到这种情况。因此，CRISPR疗法，即故意裂解DNA作为治疗癌症的手段，在极端情况下，可能实际上会促进恶性肿瘤的发生。”为了检查潜在损害的程度，研究人员重复了2020年宾夕法尼亚州的实验，在完全相同的位置--2号、7号和14号染色体（人类基因组的23对染色体）上裂解T细胞的基因组。使用一种称为单细胞RNA测序的最先进技术，他们分别分析每个细胞，并测量每个细胞中每个染色体的表达水平。通过这种方式，在一些细胞中检测到了遗传物质的明显损失。例如，当14号染色体被裂解时，约有5%的细胞显示该染色体很少或没有表达。当所有的染色体同时被切割时，损伤增加，分别有9%、10%和3%的细胞无法修复14号、7号和2号染色体的断裂。然而，这三条染色体在遭受损害的程度上确实有所不同。Madi博士和他的学生EllaGoldschmidt解释说：“单细胞RNA测序和计算分析使我们能够获得非常精确的结果。我们发现，造成损害差异的原因是...PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1314173.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1314173.htm

研究人员发现了会加速衰老的“僵尸细胞”

研究人员发现了会加速衰老的“僵尸细胞”衰老细胞或已经失去分裂能力的细胞随着年龄的增长而增加，而这是导致癌症、痴呆症和心血管疾病等与年龄有关的疾病的主要因素。在一项新研究中，由匹兹堡大学和UPMC希尔曼癌症中心研究人员领导的团队发现了一种方法，通过这种方法，衰老或“僵尸”细胞得以发展。该研究最近发表在《NatureStructural&MolecularBiology》上，其首次证明了端粒的氧化损伤--染色体的保护端，其行为就像鞋带末端的塑料帽--会诱发细胞的衰老。这些发现最终可能会产生促进健康衰老或对抗癌症的新疗法。研究论文第一作者、皮特大学环境和职业健康以及药理学和化学生物学教授PatriciaOpresko博士说道：“僵尸细胞仍活着，但它们不能分裂，所以它们不能帮助补充组织。虽然僵尸细胞不能正常运作，但它们并不是沙发土豆--它们积极地分泌化学物质，进而促进炎症和损害邻近的细胞。我们的研究有助于回答两个大问题。衰老细胞是如何随着年龄的增长而积累的及端粒是如何对此作出贡献的。”当一个健康的人体细胞分裂产生两个相同的细胞时，每条染色体的顶端会被削去一点DNA，进而导致端粒随着每次分裂而变短。然而目前还不知道一个细胞是否会在人的一生中频繁分裂，以至于其端粒完全退化，从而导致僵尸般的状况。几十年来，科学家们已经知道端粒缩短会导致实验室生长的细胞出现衰老，但他们只能假设端粒的DNA损伤会使细胞变成僵尸。这一假设以前无法进行测试，因为用于损伤DNA的技术是非特异性的，另外在整个染色体上会产生病变。“我们的新工具就像一个分子狙击手，”论文的第一作者RyanBarnes博士说道，“它专门在端粒上产生氧化损伤。”他是Opresko实验室的一名博士后研究员。为了开发这种神枪手般的精确性，该团队使用了一种专门跟端粒结合的特殊蛋白质。这种蛋白质的作用就像捕手的手套，抓住研究人员扔进细胞的光敏染料“垒球”。当被光激活时，该染料产生破坏DNA的活性氧分子。由于这种捕捉染料的蛋白质只与端粒结合，该工具专门在染色体顶端产生DNA损伤。通过使用生长在盘子里的人类细胞，研究人员发现，端粒的损伤仅在四天后就使细胞进入僵尸状态--比在实验室里通过端粒缩短来诱导衰老所需的数周或数月的反复细胞分裂要快得多。“我们发现了一种诱导衰老细胞的新机制，它完全依赖于端粒，”Opresko解释道，“这些发现也解决了为什么功能失调的端粒并不总是比功能性端粒短的难题。”他也是UPMCHillman基因组稳定项目的共同负责人。阳光、酒精、吸烟、不良饮食和其他因素会产生损害DNA的活性氧分子。细胞有修复途径来修补DNA病变，但根据Opresko的说法，端粒对氧化损伤非常敏感。研究人员发现，端粒的损伤破坏了DNA的复制并诱发了导致衰老的压力信号通路。Barnes说道：“现在我们了解了这一机制，我们可以开始测试干预措施以防止衰老。例如也许有办法将抗氧化剂瞄准端粒来保护它们免受氧化损伤。”这些发现还可以为开发新的药物提...PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1304443.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1304443.htm

康奈尔大学的研究揭示了细胞如何防止有害的额外DNA复制

康奈尔大学的研究揭示了细胞如何防止有害的额外DNA复制人类和所有其他高等生物的细胞采用了一个复杂的检查点和许可蛋白系统，以保证其基因组在分裂前的准确复制。在准备细胞分裂时，许可蛋白与DNA中的特定位置结合，将它们标记为复制起源。按照目前的理解，细胞周期的DNA合成阶段只在这些指定的地点启动复制，而且只启动一次。不过，该模型缺少一个关键点。高级作者、威尔康奈尔医学院细胞和发育生物学约瑟夫-欣西教授托比亚斯-迈耶博士说："允许这种许可发生的同一因素只有在这些复制起源启动后才会被降解。原则上，细胞可以将这些许可机器加载到已经复制的DNA上，因此得到的不是两个副本，而是该段DNA的三个或四个副本，而这些细胞将有望失去基因组的完整性并死亡或变成癌症。"弄清楚细胞如何避免这种命运一直是很棘手的。第一作者NalinRatnayeke说："我们需要研究细胞周期的DNA合成阶段的最初几分钟的事件，所以这是一个非常短暂的时期，"他是一名研究生，在斯坦福大学和威尔康奈尔医学院Meyer博士的实验室从事这个项目。该实验室于2020年迁至威尔康奈尔医学院。为了解决这个困难的实验问题，Ratnayeke使用计算机辅助显微镜同时监测数以千计的生长细胞，捕捉正在复制的细胞并分析其许可和复制因子的活动。这项工作显示，一个著名的许可因子，CDT1，不仅许可一段DNA成为复制原点，而且还充当DNA复制的制动器，阻止一种叫做CMG螺旋酶的重要复制酶发挥作用。为了开始合成DNA，细胞的酶必须首先分解CDT1。Ratnayeke表示："之前认为的协调这种从细胞周期的许可阶段向细胞周期的发射阶段过渡的机制取决于抑制许可因子，而我们新发现的机制实际上是相反的......许可因子CDT1本身正在阻止DNA合成的进展。"为了证实他们的结果，科学家们与英国剑桥医学研究委员会的同事合作，他们发现抑制机制可以在一个简化的系统中重现，该系统在试管中用纯化的成分再现整个DNA合成过程。Meyer博士说："这使我们能够重组DNA合成的所有组件，并证明CMG螺旋酶被CDT1直接抑制。"他也是威尔康奈尔医学院的生物化学教授和桑德拉和爱德华-梅耶癌症中心的成员。因为复制许可的失败可以杀死细胞或使其发生癌变，该结果提供了对细胞健康和疾病的新理解。"Ratnayeke说："未来的工作是从机理上确定Cdt1的抑制是怎么回事，这将使人们更深入地了解CMG螺旋酶如何发挥作用的生物物理学，并将确定这一复合体的特定区域，可以使用药物作为目标。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1346467.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1346467.htm

巨猿研究揭示 Y 染色体比 X 染色体进化更快

巨猿研究揭示Y染色体比X染色体进化更快猿类性染色体研究来自宾夕法尼亚州立大学、美国国家人类基因组研究所和华盛顿大学的一个国际研究小组为五个类人猿物种和一个较小类人猿物种的性染色体制作了完整的"端对端"参考基因组。他们的研究揭示了雄性特异性Y染色体的快速进化变化。这些发现加深了我们对性染色体进化的理解，有助于我们了解影响类人猿和人类的遗传疾病。类人猿中Y和X染色体的重要性"Y染色体对人类的生育能力非常重要，而X染色体则蕴藏着对生殖、认知和免疫至关重要的基因，"宾夕法尼亚州立大学生命科学维恩-威拉曼讲座教授、生物学教授兼研究小组组长卡捷琳娜-马科娃（KaterynaMakova）说。"我们的研究为今后研究性染色体、它们如何进化以及与之相关的疾病打开了大门。我们研究的非人类巨猿物种都濒临灭绝。获得它们完整的性染色体序列将有助于研究它们在野外的性别特异性散布及其对繁殖和生育的重要基因"。宾夕法尼亚州立大学和美国国家人类基因组研究所的研究人员领导的一项国际合作新生成了六个灵长类物种的性染色体的完整基因组，揭示了类人猿Y染色体的快速进化。这些结果可以为保护这些濒危物种提供信息，并揭示人类和我们近亲中与性有关的遗传疾病。图片来源：设计：鲍勃-哈里斯；摄影：圣地亚哥动物园和塔尔萨动物园从Y染色体变异性看进化的启示这种参考基因组是一个具有代表性的例子，有助于今后对这些物种的研究。研究小组发现，与X染色体相比，Y染色体在不同猿类物种之间的差异很大，而且含有许多物种特有的序列。然而，它仍然受到纯化自然选择的影响--这种进化力量通过清除有害突变来保护其遗传信息。这项新研究最近发表在《自然》杂志上。基因组测序的技术进步马科瓦说："2001年，研究人员对人类基因组进行了测序，但实际上并不完整。当时可用的技术意味着某些空白没有被填补，直到2022-23年由端粒到端粒（Telomere-to-Telomere，简称T2T）联盟领导的一项新的努力。我们利用人类T2T联盟开发的实验和计算方法，确定了我们在世近亲--类人猿--性染色体的完整序列。"类人猿的比较基因组学研究小组为五种类人猿--黑猩猩、倭黑猩猩、大猩猩、婆罗洲猩猩和苏门答腊猩猩--以及一种较小的类人猿--暹罗猿--制作了完整的性染色体序列。他们为每个物种的一个个体生成了序列。生成的参考基因组可作为基因和其他染色体区域的图谱，帮助研究人员对该物种其他个体的基因组进行测序和组装。这些物种以前的性染色体序列不完整，或者婆罗洲猩猩和暹罗猩猩的性染色体序列不存在。该研究的共同第一作者、宾夕法尼亚州立大学博士后研究员KarolPál说："Y染色体的测序一直是个挑战，因为它包含许多重复性区域，而且由于传统的短线程测序技术是在短时间内对序列进行解码，因此很难将得到的片段按照正确的顺序排列。T2T方法使用长读数测序技术，克服了这一难题。我们与美国国家卫生与遗传研究所（NHGRI）的亚当-菲利皮（AdamPhillippy）研究小组合作，结合计算分析的进步，使我们能够完全解决以前难以测序和组装的重复区域。通过比较X染色体和Y染色体之间以及不同物种之间的差异，包括与之前生成的人类X染色体和Y染色体的T2T序列的差异，我们了解到了有关它们进化的许多新情况。"Y染色体的高变异性宾夕法尼亚州立大学医学基因组学中心主任马科瓦说："性染色体开始时与其他任何一对染色体一样，但Y染色体由于在其大部分长度上不与其他染色体交换遗传信息，因此在积累许多缺失、其他突变和重复元素方面一直独树一帜。"因此，研究小组发现，在六个猿类物种中，Y染色体在包括大小在内的各种特征上的变化要比X染色体大得多。在所研究的猿类中，X染色体的大小从黑猩猩和人类的1.54亿个ACTG字母（代表组成DNA的核苷酸）到大猩猩的1.78亿个字母不等。相比之下，Y染色体的大小从暹罗猩猩的3000万个DNA字母到苏门答腊猩猩的6800万个字母不等。例如，人类和黑猩猩之间约有98%的X染色体是一致的，但它们之间只有约三分之一的Y染色体是一致的。研究人员发现，部分原因是Y染色体更有可能被重新排列或部分遗传物质被复制。此外，在Y染色体上，重复序列所占染色体的百分比变化很大。根据物种的不同，重复元素占X染色体的62%到66%，而占Y染色体的71%到85%。与人类基因组中的其他染色体相比，X和Y染色体上的这些百分比都更高。Y染色体生存策略马科瓦说："我们发现猿猴的Y染色体正在缩小，积累了许多突变和重复，并丢失了基因。那么，为什么Y染色体没有像以前的一些假说所说的那样消失呢？我们与坦普尔大学的谢尔盖-科萨科夫斯基-庞德等人合作发现，Y染色体上仍有许多基因在净化选择--一种保持基因序列完整的自然选择--下进化。其中许多基因对精子发生非常重要。这意味着Y染色体不可能很快消失。"研究人员发现，Y染色体上的许多基因似乎采用了两种生存策略。第一种是利用基因冗余--染色体上存在同一基因的多个拷贝--这样基因的完整拷贝就能补偿可能发生突变的拷贝。研究小组首次完成了猿类性染色体上多拷贝基因家族的图谱，从而量化了这种基因冗余。第二种生存策略是利用回文，即DNA字母表中的字母序列后跟有相同但倒置的序列，例如ACTG-GTCA。当基因位于回文染色体内时，就能从回文染色体纠正突变的能力中获益。帕尔说："我们发现，Y染色体可以在两个回文染色体臂的重复序列之间与自身交换遗传信息。当同一基因的两个拷贝位于回文染色体内，其中一个拷贝发生突变时，可以通过与另一个拷贝进行基因交换来挽救突变。这可以弥补Y染色体与其他染色体遗传信息交换的不足。"研究小组还首次获得了猿类性染色体上回文染色体的完整序列，因为以前很难对它们进行测序和研究。他们发现，猿猴Y染色体上的回文染色体特别多而且特别长，但它们通常只在近亲物种之间共享。猿类基因组研究的进展研究人员还与约翰-霍普金斯大学的迈克尔-沙茨及其团队合作，对129只大猩猩和黑猩猩的性染色体进行了研究，以更好地了解每个物种内部的遗传变异，并寻找自然选择和其他进化力量作用于它们的证据。宾夕法尼亚州立大学生物学助理教授、论文作者之一ZacharySzpiech说："通过将大猩猩和黑猩猩的性染色体测序读数与我们的新参考序列进行比对，我们从之前研究过的大猩猩和黑猩猩个体中获得了大量新信息。虽然未来增加样本量将非常有助于提高我们检测不同进化力量特征的能力，但在与濒危物种合作时，这在伦理和后勤方面都可能具有挑战性，因此我们能最大限度地利用现有数据是至关重要的。"研究人员探索了能够解释大猩猩内部和黑猩猩内部Y染色体变异的各种因素，这一分析揭示了Y染色体上净化选择的额外特征。对未来研究和保护工作的影响宾夕法尼亚州立大学生物学助理教授克里斯蒂安-胡贝尔（ChristianHuber）是这篇论文的作者之一，他说："我们将生物信息学技术和进化分析有力地结合在一起，使我们能够更好地解释我们的近亲类人猿性染色体的进化过程。"此外，我们制作的参考基因组将有助于未来对灵长类进化和人类疾病的研究。"编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1435167.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1435167.htm