耶鲁大学研究人员发现治疗癌症的新方法

耶鲁大学研究人员发现治疗癌症的新方法一项新的研究表明，带有额外染色体的癌细胞依靠这些额外染色体来生长肿瘤，而移除这些额外染色体可以阻止肿瘤的形成。这项研究为选择性地针对这些额外染色体治疗癌症开辟了一条潜在的新途径。"人体细胞通常有23对染色体；额外的染色体是一种异常，被称为非整倍体。"耶鲁大学医学院外科助理教授、该研究的资深作者杰森-谢尔特泽（JasonSheltzer）说："以正常皮肤或正常肺组织为例，99.9%的细胞都有正确的染色体数目。但我们100多年前就知道，几乎所有癌症都是非整倍体。"然而，我们还不清楚多余的染色体在癌症中扮演什么角色--例如，它们是导致癌症还是由癌症引起的。"长期以来，我们可以观察到非整倍体，但无法对其进行操作。我们只是没有合适的工具，"身兼耶鲁大学癌症中心研究员的谢尔特泽说。"但在这项研究中，我们利用基因工程技术CRISPR开发出了一种新方法，可以消除癌细胞中的整条染色体，这是一项重要的技术进步。能够以这种方式操纵非整倍体染色体，将使我们对它们的功能有更深入的了解"。这项研究由实验室前成员VishruthGirish和AsadLakhani共同领导，VishruthGirish现在是约翰霍普金斯医学院的博士生，AsadLakhani现在是冷泉港实验室的博士后研究员。研究人员利用他们新开发的方法--他们称之为"利用CRISPR靶向技术恢复非整倍体细胞中的非整倍体"（RestoringDisomyinAneuploidcellsusingCRISPRTargeting），或称"ReDACT"--靶向黑色素瘤、胃癌和卵巢细胞系中的非整倍体。具体来说，他们切除了1号染色体长部分（也称为"q臂"）的第三个异常拷贝，这种异常拷贝存在于几种癌症中，与疾病进展有关，并且发生在癌症发展的早期。当我们消除这些癌细胞基因组中的非整倍体时，就会削弱这些细胞的恶性潜能，使它们丧失形成肿瘤的能力。基于这一发现，研究人员提出癌细胞可能有"非整倍体"的偏好--这一名称参考了早先的研究，该研究发现消除癌基因（可将细胞转化为癌细胞）会破坏癌细胞形成肿瘤的能力。这一发现催生了一种被称为"癌基因成瘾"的癌症生长模型。在研究额外的1q染色体拷贝如何促进癌症时，研究人员发现，当多个基因过度表达时，它们会刺激癌细胞生长--因为它们在三条染色体上编码，而不是典型的两条染色体。某些基因的过量表达也让研究人员发现了一个漏洞，利用这个漏洞，他们可能会将目标锁定在非整倍体癌症上。以前的研究表明，1号染色体上编码的一个名为UCK2的基因是激活某些药物所必需的。在新的研究中，Sheltzer和他的同事发现，由于UCK2的过度表达，具有额外1号染色体拷贝的细胞比只有两个拷贝的细胞对这些药物更敏感。此外，他们还观察到，这种敏感性意味着药物可以改变细胞进化的方向，使其远离非整倍体，从而使细胞群体的染色体数目正常，因此癌变的可能性较小。当研究人员制造一种含有20%非整倍体细胞和80%正常细胞的混合物时，非整倍体细胞占据了上风：九天后，它们占到混合物的75%。但当研究人员将20%的非畸形细胞混合物暴露在一种依赖UCK2的药物中时，9天后，非畸形细胞只占混合物的4%。谢尔特泽说："这告诉我们，非整倍体细胞有可能成为癌症的治疗靶点。几乎所有癌症都是非整倍体，因此，如果有办法选择性地靶向那些非整倍体细胞，那么从理论上讲，这可能是一种靶向癌症的好方法，同时对正常的非癌组织影响最小。"在这种方法进行临床试验之前，还需要进行更多的研究。但谢尔策的目标是将这项工作推进到动物模型中，评估更多的药物和其他非整倍体，并与制药公司合作推进临床试验。谢尔特泽说："我们对临床转化非常感兴趣。因此我们正在考虑如何将我们的发现向治疗方向拓展。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1380265.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1380265.htm

科学家利用CRISPR基因编辑消除了癌细胞中多余的染色体

科学家利用CRISPR基因编辑消除了癌细胞中多余的染色体具有额外染色体的细胞与癌症的发展有关，但一项新的研究发现这也可能是它们的弱点该研究的高级作者JasonSheltzer说："长期以来，我们可以观察到非整倍体，但不能操纵它。我们只是没有合适的工具。但在这项研究中，我们利用基因工程技术CRISPR开发了一种新的方法来消除癌细胞中的整个染色体，这是一个重要的技术进步。能够以这种方式操纵非整倍体染色体，将使我们更深入地了解它们的功能。"首先，该团队专注于一种非整倍体，即细胞在1号染色体上获得一个被称为"q臂"的结构的第三个拷贝。这种错误从早期阶段就在多种癌症类型中发现，并与疾病的发展有关。研究人员开发了一种工具，他们称之为使用CRISPR靶向技术恢复非整倍体细胞中的二分裂（ReDACT），当他们用它来消除这些额外的染色体时，他们发现这些细胞失去了形成恶性肿瘤的能力。经过仔细检查，他们发现了一种机制，即非整倍体可能会促进癌症的发展--刺激癌症生长的特定基因被编码在三条染色体上，而不是通常的两条。接下来，研究小组测试了这种机制是否可以作为癌症的治疗目标加以利用。一个被称为UCK2的基因先前已被发现对某些药物敏感，这里的研究人员发现，这使得具有1号染色体额外拷贝的细胞（因此是UCK2的第三个拷贝）对这些药物更加敏感。研究小组将正常细胞和非整倍体细胞混合成批，后者占细胞的20%。他们发现，在没有干预的情况下，非整倍体细胞将在9天后增长到占批次的75%。但当用针对UCK2的药物治疗时，非整倍体细胞在9天后下降到仅占该批细胞的4%。Sheltzer说："这告诉我们，非整倍体可以作为癌症的一个治疗目标。几乎所有的癌症都是非整倍体，所以如果你有某种方法选择性地针对那些非整倍体细胞，理论上这可能是一种针对癌症的好方法，同时对正常的、非癌症的组织影响最小。"当然，这项研究仍然处于非常早期的阶段，到目前为止只在培养的细胞中进行了测试。但这是一个耐人寻味的想法，最终可能开启新的癌症治疗方法，而且该团队现在正在努力转向动物测试。这项研究发表在《科学》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1370003.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1370003.htm

科学家弄清感染了世界上90%人口的EBV病毒如何释放出癌症

科学家弄清感染了世界上90%人口的EBV病毒如何释放出癌症爱泼斯坦-巴尔病毒，它已经感染了世界上90%以上的人口。研究人员发现了爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）如何利用基因组的弱点导致癌症，同时降低身体抑制癌症的能力。EBV导致传染性单核细胞增多症和类似疾病，尽管通常没有症状。大多数感染是温和的，并会过去，但病毒在体内持续存在，成为潜伏或不活跃，有时会重新激活。长期的潜伏感染与一些慢性炎症和多种癌症有关。在2023年4月12日发表在《自然》杂志上的一篇新论文中，加州大学圣地亚哥分校、加州大学圣地亚哥分校摩尔斯癌症中心和加州大学圣地亚哥分校路德维希癌症研究中心的研究人员首次描述了病毒如何利用基因组的弱点导致癌症，同时降低身体抑制癌症的能力。这些发现显示了"病毒如何诱导人类11号染色体的裂解，启动一连串的基因组不稳定性，从而可能激活一个导致白血病的致癌基因并使一个主要的肿瘤抑制因子失活，"高级研究作者、加州大学圣地亚哥分校医学院医学、神经科学和细胞与分子医学特聘教授DonCleveland博士说。"这是首次证明'脆弱DNA'部位的裂解可以被选择性地诱导"。在每个人的基因组或全套基因中都有脆弱的部位，即在复制时更容易产生突变、断裂或缺口的特定染色体区域。有些是罕见的，有些是常见的；所有这些都与失调和疾病有关，有时是可遗传的条件，有时不是，如许多癌症。在新的研究中，克利夫兰及其同事重点关注EBNA1，这是一种持续存在于感染EBV的细胞中的病毒蛋白。以前已知EBNA1在EBV基因组的复制起源处的一个特定基因组序列处结合。研究人员发现，EBNA1还与人类11号染色体上一个脆弱位点的EBV样序列群结合，在该位点，蛋白质的丰度增加会触发染色体断裂。其他先前的研究表明，EBNA1抑制p53，这是一个在控制细胞分裂和细胞死亡中起关键作用的基因。正常时，它还能抑制肿瘤的形成。另一方面，p53的突变则与癌细胞生长有关。当科学家们检查了泛癌症全基因组分析项目中38种肿瘤类型的2439种癌症的全基因组测序数据时，他们发现可检测到EB病毒的癌症肿瘤显示出更高水平的11号染色体异常，包括100%的头颈癌病例。该研究的第一作者、克利夫兰实验室的博士后JuliaLi博士说："对于一种对大多数人类人口无害的无处不在的病毒来说，确定容易发展为潜伏感染相关疾病的高危人群仍然是一项持续的努力。""这一发现表明，对EBNA1诱导的11号染色体片段的易感性取决于对潜伏感染中产生的EBNA1水平的控制，以及每个人在11号染色体上存在的EB病毒样序列数量的遗传变异性。展望未来，这一知识为筛选EBV相关疾病发展的风险因素铺平了道路。此外，阻断EBNA1在11号染色体上的这组序列的结合，可以被用来预防EBV相关疾病的发展"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1354829.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1354829.htm

解码癌症：研究人员揭示细胞是如何"叛变"的

解码癌症：研究人员揭示细胞是如何"叛变"的访问：NordVPN立减75%+外加3个月时长另有NordPass密码管理器约翰斯-霍普金斯大学医学院的科学家们绘制了人类乳腺和肺细胞中的一条分子途径，它可能导致基因组过度复制，而这正是癌细胞的一个特征。这些发现最近发表在《科学》杂志上，揭示了当一组分子和酶触发并调节所谓的"细胞周期"（用细胞的遗传物质制造新细胞的重复过程）时，会出现什么问题。研究人员认为，这些发现可用于开发中断细胞周期障碍的疗法，并有可能阻止癌症的生长。为了复制，细胞会遵循一个有序的程序，首先复制整个基因组，然后分离基因组副本，最后将复制的DNA平均分成两个"子"细胞。人类细胞的每对染色体有23对--一半来自母亲，一半来自父亲，包括性染色体X和Y--即总共46对，但已知癌细胞会经历一个中间状态，即拥有双倍的数量--92条染色体。这是如何发生的是一个谜。约翰霍普金斯大学医学院分子生物学和遗传学副教授塞尔吉-雷戈特（SergiRegot）博士说："癌症领域科学家们的一个永恒问题是：癌细胞基因组是如何变得如此糟糕的？我们的研究对细胞周期的基础知识提出了挑战，让我们重新评估了关于细胞周期如何调节的想法"。细胞周期调控面临的挑战雷戈特说，复制基因组后受到压力的细胞会进入休眠或衰老阶段，并错误地冒着再次复制基因组的风险。一般来说，这些休眠细胞在被免疫系统"识别"为有问题的细胞后，最终会被清除。但有时，尤其是随着年龄的增长，免疫系统无法清除这些细胞。如果任由这些异常细胞在体内游荡，它们就会再次复制基因组，在下一次分裂时对染色体进行洗牌，从而引发癌症。为了确定细胞周期中出现问题的分子途径的细节，雷戈特和研究生研究助理康纳-麦肯尼（ConnorMcKenney）领导约翰-霍普金斯大学的研究小组，重点研究了乳腺导管和肺组织中的人类细胞。原因何在？这些细胞的分裂速度通常比体内其他细胞更快，从而增加了观察细胞周期的机会。观看这段视频，了解细胞在不分裂的情况下经历两次复制基因组的细胞周期阶段。细胞核中出现的亮点表明DNA正在复制的位置。资料来源：约翰-霍普金斯大学医学院塞尔吉-雷戈特实验室雷戈特的实验室擅长对单个细胞进行成像，因此特别适合发现极少数没有进入休眠期、继续复制基因组的细胞。在这项新研究中，研究小组仔细观察了数千张单细胞在细胞分裂过程中的图像。研究人员开发了发光生物传感器，用于标记细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）。他们发现，各种CDK在细胞周期的不同时期激活。在细胞受到环境压力（如干扰蛋白质生产的药物、紫外线辐射或所谓的渗透压（细胞周围水压的突然变化））后，研究人员发现CDK4和CDK6的活性降低了。细胞周期破坏的研究结果五到六小时后，当细胞开始准备分裂时，CDK2也受到了抑制。此时，一种名为无丝分裂促进复合物（APC）的蛋白质复合物在细胞分裂前的阶段被激活，这一步骤被称为有丝分裂。Regot说："在研究中的受压环境中，APC激活发生在有丝分裂之前，而通常人们只知道它在有丝分裂过程中激活。"当暴露在任何环境压力下时，约90%的乳腺细胞和肺细胞会离开细胞周期，进入安静状态。在他们的实验细胞中，并非所有细胞都安静了下来。研究小组发现，约有5%-10%的乳腺细胞和肺细胞重返细胞周期，再次分裂染色体。通过另一系列实验，研究小组发现，所谓的应激活化蛋白激酶活性的增加与一小部分细胞脱离安静阶段并继续将基因组翻倍有关。雷戈特说，目前正在进行一些临床试验，测试DNA损伤剂与阻断CDK的药物。联合用药有可能促使一些癌细胞将基因组复制两次，产生异质性，最终产生抗药性。也许有药物可以阻止APC在有丝分裂前激活，从而防止癌细胞二次复制基因组，防止肿瘤阶段性进展。编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1431442.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1431442.htm

新的癌症疗法和疫苗使用CRISPR“策反”癌细胞

新的癌症疗法和疫苗使用CRISPR“策反”癌细胞癌症疫苗是一个新兴的研究领域，患者通常被注射非活性肿瘤细胞或由癌细胞高水平表达的蛋白质。这可以训练免疫系统识别现有的肿瘤并对其发起攻击，并可以防止新肿瘤的扩散或出现。对于这项新的研究，BWH团队采取了一种新的方法，用活的肿瘤细胞代替。虽然给癌症患者带来更多的癌细胞听起来是个坏主意，但这些细胞是用CRISPR技术设计的，使之成为双重药剂。这种改造后的癌细胞可以长途跋涉回到已建立的肿瘤部位，一旦在那里，工程细胞将释放出抗癌药物和因子的有效载荷，提醒免疫系统将它们清除出去。该研究的通讯作者KhalidShah说："我们的团队一直在追求一个简单的想法：利用癌细胞并将其转化为癌症杀手和疫苗。利用基因工程，我们正在重新利用癌细胞来开发一种治疗方法，杀死肿瘤细胞并刺激免疫系统，既消灭原发肿瘤又预防癌症。"这些治疗性肿瘤细胞（ThTCs）在患有晚期胶质母细胞瘤的小鼠中进行了测试，发现它们能够消除许多动物的肿瘤，大大增加了存活率，并对复发和转移性癌症提供长期免疫力。该技术似乎也是安全的，这要归功于一个杀伤开关，如果有需要的话，可以激活该开关来根除ThTCs。尽管结果可能很有希望，但通常的注意事项是适用的--特别是动物研究并不总是能转化为人类。该团队计划继续研究ThTCs，包括它们如何在人类中使用，以及它们对其他癌症类型的效果如何。该研究发表在《科学转化医学》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1337613.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1337613.htm

哈佛大学科学家发现乳腺癌成因中缺失已久的一环

哈佛大学科学家发现乳腺癌成因中缺失已久的一环研究人员说，多达三分之一的乳腺癌病例可能是通过新发现的机制发生的。研究还表明，性激素雌激素是导致这种分子功能障碍的罪魁祸首，因为它直接改变了细胞的DNA。大多数乳腺癌都是由激素波动引起的。关于雌激素在乳腺癌中的作用，普遍的看法是它是癌症生长的催化剂，因为它刺激了乳腺组织的分裂和增殖，而这一过程具有致癌突变的风险。然而，新的研究成果表明，雌激素以一种更为直接的方式造成危害。这项研究的第一作者JakeLee说："我们的工作表明，雌激素能直接诱导导致癌症的基因组重排，因此它在乳腺癌发展中的作用既是催化剂又是诱因。"虽然这项工作对治疗没有直接影响，但它可以为设计跟踪治疗反应的测试提供信息，并能帮助医生检测有某些乳腺癌病史的患者的肿瘤复发。癌细胞的诞生人体由数以亿计的细胞组成。这些细胞中的大多数都在不断地分裂和复制，这一过程日复一日，终生维持着器官的功能。每次分裂，细胞都会将其染色体--一束束紧密压缩的DNA复制到一个新细胞中。但这一过程有时会出现意外，DNA会断裂。在大多数情况下，这些DNA断裂会被保护基因组完整性的分子机器迅速修复。然而，有时DNA断裂的修复工作会出现失误，导致染色体在细胞内错位或混乱。许多人类癌症就是以这种方式在细胞分裂过程中产生的，当染色体重新排列并唤醒休眠的癌基因时，就会引发肿瘤生长。当染色体发生断裂，而断裂的染色体在断裂处被修复之前又产生了第二个拷贝时，就会发生这样的染色体乱码。然后，在一次失败的修复尝试中，一条染色体的断裂端与其姐妹拷贝的断裂端融合，而不是与其原始伙伴融合。由此产生的新结构是一个畸形的、功能失常的染色体。在下一次细胞分裂过程中，畸形染色体被拉伸到两个新出现的子细胞之间，染色体"桥"断裂，留下含有癌基因的破碎片段，这些片段不断繁殖并被激活。某些人类癌症，包括某些乳腺癌，就是在细胞染色体以这种方式重新排列时产生的。芭芭拉-麦克林托克（BarbaraMcClintock）在20世纪30年代首次描述了这种功能障碍，她随后于1983年获得了诺贝尔生理学或医学奖。癌症专家通常可以通过基因组测序在肿瘤样本中发现这种特殊的畸变。然而，一部分乳腺癌病例并不存在这种突变模式，这就提出了一个问题：是什么导致了这些肿瘤？这些"冷门"病例引起了研究作者Park和Lee的兴趣。为了寻找答案，他们分析了780例乳腺癌患者的基因组。他们期望在大多数肿瘤样本中发现经典的染色体混乱，但许多肿瘤细胞却没有这种经典分子模式的痕迹。他们看到的不是典型的畸形和不适当修补的单条染色体，而是两条染色体融合了，令人怀疑的是，这两条染色体就在癌基因所在的"热点"附近。就像在麦克林托克的模型中一样，这些重新排列的染色体形成了桥，只不过在这种情况下，桥上有两条不同的染色体。在他们的分析中，三分之一（244例）的肿瘤存在这种独特的模式。Lee和Park意识到他们发现了一种新的机制，即"毁容"染色体的产生和断裂助长了神秘的乳腺癌病例。雌激素在乳腺癌中的新作用？当研究人员放大癌基因激活的热点时，他们注意到这些区域与DNA上的雌激素结合区非常接近。众所周知，当细胞受到雌激素刺激时，雌激素受体会与基因组的某些区域结合。研究人员发现，这些雌激素结合点经常位于发生早期DNA断裂的区域附近。这提供了一个强有力的线索，即雌激素可能以某种方式参与了导致癌基因激活的基因组重组。Lee和Park根据这一线索在培养皿中对乳腺癌细胞进行了实验。他们让细胞接触雌激素，然后使用CRISPR基因编辑技术切割细胞的DNA。当细胞修补断裂的DNA时，它们启动了一个修复链，导致了Lee和Park在基因组分析中发现的同样的基因组重排。众所周知，雌激素会促进乳腺细胞的增殖，从而助长乳腺癌的生长。然而，新的观察结果使人们对这种激素有了不同的认识。这表明，雌激素是癌症发生的一个更核心的角色，因为它直接改变了细胞修复其DNA的方式。研究结果表明，他莫昔芬等抑制雌激素的药物--通常用于乳腺癌患者以防止疾病复发--的作用方式比单纯减少乳腺细胞增殖更为直接。Lee说："根据我们的研究结果，我们认为这些药物除了抑制乳腺细胞增殖外，还可能阻止雌激素在细胞中引发致癌基因组重排。这项研究可改进乳腺癌检测。例如，检测染色体重排的基因组指纹可以提醒肿瘤学家病人的疾病正在复发。"类似的跟踪疾病复发和治疗反应的方法已被广泛用于携带关键染色体易位的癌症，包括某些类型的白血病。研究人员说，从更广泛的意义上讲，这项工作强调了DNA测序和仔细的数据分析在深化癌症发展生物学方面的价值。"这一切都源于一次观察。我们注意到，我们在基因组测序数据中看到的复杂突变模式无法用教科书上的模型来解释，"Park说。"但是现在我们已经把拼图拼好了，根据新的模型，所有的模式都是合理的。这令人无比欣喜"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1370689.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1370689.htm