科学家在突破性基因研究中设计出含有50%合成DNA的酵母菌

科学家在突破性基因研究中设计出含有50%合成DNA的酵母菌实验室培养皿中生长着24,000个酵母菌群，每个菌群都能产生不同的色素，从而创造出一件艺术品AleksandraWudzinska，纽约大学朗贡医疗中心博克实验室；细胞出版社提供世界上第一个完全人工合成的生物体诞生于2010年，此后数年经过不断调整，使其能够自行生长和分裂，甚至移动。但这种生物和其他类似生物都是细菌，它们的基因组非常简单，只有一条染色体。其他科学家一直在努力创造更复杂生命形式的合成版本，包括合成酵母项目（Sc2.0），他们的目标是创建一个完全合成的酿酒酵母基因组，这将使它成为第一个人造真核生物--包括所有植物和动物在内的一大类生命。酵母将其DNA包在16条染色体中，该项目之前已经合成了其中的6条。在新一批研究中，Sc2.0科学家又增加了8条染色体，并进行了一系列实验，探索酵母的生物学特性，以及在合成版本中可以安全地做出哪些改变。对基因组的主要改动之一是删除大段重复的DNA。这些区域并不特别编码任何东西，但它们会相互重组，导致结构发生重大变化。研究小组表示，通过删除这些区域，他们可以更好地控制基因组，使其更加稳定。含有31%合成DNA的酵母细胞在另一项研究中，研究人员创建了一个全新的染色体，其中含有编码转运核糖核酸（tRNA）的DNA片段。研究小组说，这些DNA序列很容易出现不稳定的情况，因此把它们从基因组中通常的位置剪切出来，放入自己的染色体中，也有助于提高整个基因组的稳定性。其他研究小组将酵母的生存能力推向了极限，他们对染色体的结构进行了重大改变，如将染色体融合在一起、将染色体的"臂"倒置或故意将染色体折叠得不正确。他们发现，酵母细胞能够承受的变化程度令人惊讶，而且仍然能够茁壮成长。接下来，Sc2.0科学家开始将尽可能多的合成染色体组装到一个活的酵母细胞中。他们采用了一种渐进技术，即用每种酵母菌都带有一条合成染色体的菌株进行杂交，然后挑选出获得了父母双方变异的后代。通过世代重复这一过程，他们最终得到了含有6.5条合成染色体的酵母菌株。最后，他们利用在该项目中开发的一项新技术，将另一条染色体替换到这一菌株中，从而得到了基因组由7.5条合成染色体组成的酵母菌，这意味着它是第一个合成DNA超过50%的菌株。尽管科学家们花了15年时间才行至半路，但他们预测后面的工作将一马平川，只需再花一年时间，他们就能培育出100%合成的酵母菌株。最后两条染色体已经合成，有望在未来几个月内发表论文。之后就是繁琐的编辑和调试工作，以确保酵母仍能存活。这个项目的成果-完全合成的酵母菌株对世界的帮助远比你想象的要大得多。目前，酵母不仅能生产食物，还能生产抗生素、药物、生物燃料和一系列其他有用的分子。可以对酵母进行改造，使其更有效地进行生产，或扩大其生产范围，以解决其他重大问题。这项研究的10篇论文发表在《细胞》、《分子细胞》和《细胞基因组学》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1396821.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1396821.htm

潜在的危险：研究称CRISPR疗法可能会促进癌症的发生

潜在的危险：研究称CRISPR疗法可能会促进癌症的发生特拉维夫大学的研究人员日前警告说：“CRISPR基因组编辑方法非常有效，但不一定安全。有时被裂解的染色体不会恢复，基因组的稳定性受到影响--从长远来看，这可能会促进癌症的发生。”根据特拉维夫大学最近的研究，使用CRISPR疗法--一种新的、获得诺贝尔奖的技术，需要裂解和编辑DNA，来治疗包括癌症、肝脏和肠道疾病以及遗传综合症在内的疾病，会带来危害。研究人员观察了这种技术如何影响T细胞，即免疫系统中的白血球，并发现高达10%的被处理细胞失去了遗传物质。他们解释说，这种损失可能导致基因组的不稳定，从而可能导致癌症。特拉维夫大学的Wise生命科学学院和Dotan高级治疗中心的AdiBarzel博士领导了这项研究，该研究是特拉维夫苏拉斯基医疗中心（Ichilov）和特拉维夫大学之间的合作，以及TAU医学院和EdmondJ.Safra生物信息学中心的AsafMadi博士和UriBen-David博士。这项研究最近发表在著名科学杂志《自然-生物技术》上。CRISPR是一种革命性的DNA编辑技术，它在特定的位置裂解DNA序列，以消除不需要的片段或修复或引入有益的片段。这种方法大约在十年前开发，已经证明在治疗各种疾病方面相当成功，包括癌症、肝病、遗传综合症等等。第一个使用CRISPR的授权临床研究于2020年在宾夕法尼亚大学进行，当时研究人员将该技术应用于T细胞--免疫系统的白血细胞。使用来自捐赠者的T细胞，科学家们创造了一个针对癌细胞的工程受体，同时使用CRISPR破坏了编码原始受体的基因，否则这些基因会促使T细胞攻击接受者体内的细胞。在本研究中，研究人员试图研究CRISPR疗法的潜在好处是否可能被裂解本身造成的风险所抵消，假设破碎的DNA并不总是能够恢复。Ben-David博士和他的研究助理EliReuveni解释说：“我们细胞中的基因组经常由于自然原因而断裂，但通常它能够自我修复，不会造成伤害。不过，有时某条染色体还是无法反弹，大段的，甚至是整个染色体都会丢失。这种染色体的中断会破坏基因组的稳定性，我们经常在癌细胞中看到这种情况。因此，CRISPR疗法，即故意裂解DNA作为治疗癌症的手段，在极端情况下，可能实际上会促进恶性肿瘤的发生。”为了检查潜在损害的程度，研究人员重复了2020年宾夕法尼亚州的实验，在完全相同的位置--2号、7号和14号染色体（人类基因组的23对染色体）上裂解T细胞的基因组。使用一种称为单细胞RNA测序的最先进技术，他们分别分析每个细胞，并测量每个细胞中每个染色体的表达水平。通过这种方式，在一些细胞中检测到了遗传物质的明显损失。例如，当14号染色体被裂解时，约有5%的细胞显示该染色体很少或没有表达。当所有的染色体同时被切割时，损伤增加，分别有9%、10%和3%的细胞无法修复14号、7号和2号染色体的断裂。然而，这三条染色体在遭受损害的程度上确实有所不同。Madi博士和他的学生EllaGoldschmidt解释说：“单细胞RNA测序和计算分析使我们能够获得非常精确的结果。我们发现，造成损害差异的原因是...PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1314173.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1314173.htm

科学家创造出带有人类肌肉基因的酵母

科学家创造出带有人类肌肉基因的酵母生物技术专家PascaleDaran-Lapujade及其代尔夫特理工大学的团队成功地将人类肌肉基因插入到面包酵母的DNA中。这是科学家们首次有效地将人类的一个关键特征插入到酵母细胞中。他们的研究已于最近发表在《CellReports》上。Daran-Lapujade的实验室向酵母细胞引入了一种特性，这种特性由人类无法离开的10个基因集合所调控；它们携带着一种被称为代谢途径的过程的蓝图，这种代谢途径分解糖来收集能量并在肌肉细胞内产生细胞构建块。由于这一机制涉及许多疾病--包括癌症，所以修改后的酵母可以用于医学研究。Daran-Lapujade说道：“现在我们了解了整个过程，医学家们可以将这种人性化的酵母模型作为药物筛选和癌症研究的工具。”人类和酵母是相似的根据Daran-Lapujade的说法，酵母和人类之间有很多相似之处。“这似乎很奇怪，因为酵母是以单细胞形式生存的，而人类由一个复杂得多的系统组成，但细胞的运作方式非常相似。”因此，科学家们经常将人类基因转移到酵母中。因为酵母除去了人体中可能存在的所有其他相互作用，它创造了一个干净的环境，研究人员可以在其中分析一个单一的过程。Daran-Lapujade指出：“跟人体细胞或组织相比，酵母是一种神奇的生物体，因为它的生长简单且它的遗传易得性：它的DNA可以很容易地被修改以解决基本问题。许多关键性的发现如细胞分裂周期都是由于酵母而被阐明的。”人性化的酵母Daran-groupLapujade's之前成功地设计了人工染色体，其被作为一个DNA平台运作以在酵母中构建新功能。他们想测试一下，加入几个人类基因和完整的代谢途径，他们能走多远，细胞是否还能作为一个整体运作。“如果我们把控制人类肌肉的糖分消耗和能量生产的同一组基因加入到酵母中会怎么样？”Daran-Lapujade提问道，“我们能在酵母中把这样一个重要而复杂的功能人性化吗？”对于博士生和共同第一作者FrancineBoonekamp和EwoutKnibbe来说，工程化的酵母出奇地简单。“我们不只是将人类基因移植到酵母中，我们还删除了相应的酵母基因并用人类肌肉基因完全取代它们。你可能认为你不可能将酵母的版本跟人类的版本进行交换，因为在人类和酵母细胞中，这是一个如此特殊和严格调节的过程。但它像一个魅力一样发挥作用！”Daran-Lapujade解说道。进一步的人性化通过跟BarbaraBakker教授的实验室（格罗宁根大学医学中心）的合作，研究人员利用了实验室培养的人类组织细胞以比较了人类基因在酵母中的表达和在原生人类肌肉环境中的表达。在酵母中产生的人类酶和在其原生人类细胞中产生的人类酶的特性非常相似，这支持了新的人源化酵母作为人类细胞模型的价值。这一个过程只是人类新陈代谢的一小部分。酵母和人类细胞之间还有许多类似的过程，可以在人源化酵母中进行研究。虽然Daran-Lapujade专注于工程酵母的基础和技术方面，因此不打算自己研究人源化酵母的应用，但她希望跟其他有兴趣使用该工具的科学家进行合作。“这只是一个起点，我们可以...PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1301605.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1301605.htm

哈佛大学科学家发现乳腺癌成因中缺失已久的一环

哈佛大学科学家发现乳腺癌成因中缺失已久的一环研究人员说，多达三分之一的乳腺癌病例可能是通过新发现的机制发生的。研究还表明，性激素雌激素是导致这种分子功能障碍的罪魁祸首，因为它直接改变了细胞的DNA。大多数乳腺癌都是由激素波动引起的。关于雌激素在乳腺癌中的作用，普遍的看法是它是癌症生长的催化剂，因为它刺激了乳腺组织的分裂和增殖，而这一过程具有致癌突变的风险。然而，新的研究成果表明，雌激素以一种更为直接的方式造成危害。这项研究的第一作者JakeLee说："我们的工作表明，雌激素能直接诱导导致癌症的基因组重排，因此它在乳腺癌发展中的作用既是催化剂又是诱因。"虽然这项工作对治疗没有直接影响，但它可以为设计跟踪治疗反应的测试提供信息，并能帮助医生检测有某些乳腺癌病史的患者的肿瘤复发。癌细胞的诞生人体由数以亿计的细胞组成。这些细胞中的大多数都在不断地分裂和复制，这一过程日复一日，终生维持着器官的功能。每次分裂，细胞都会将其染色体--一束束紧密压缩的DNA复制到一个新细胞中。但这一过程有时会出现意外，DNA会断裂。在大多数情况下，这些DNA断裂会被保护基因组完整性的分子机器迅速修复。然而，有时DNA断裂的修复工作会出现失误，导致染色体在细胞内错位或混乱。许多人类癌症就是以这种方式在细胞分裂过程中产生的，当染色体重新排列并唤醒休眠的癌基因时，就会引发肿瘤生长。当染色体发生断裂，而断裂的染色体在断裂处被修复之前又产生了第二个拷贝时，就会发生这样的染色体乱码。然后，在一次失败的修复尝试中，一条染色体的断裂端与其姐妹拷贝的断裂端融合，而不是与其原始伙伴融合。由此产生的新结构是一个畸形的、功能失常的染色体。在下一次细胞分裂过程中，畸形染色体被拉伸到两个新出现的子细胞之间，染色体"桥"断裂，留下含有癌基因的破碎片段，这些片段不断繁殖并被激活。某些人类癌症，包括某些乳腺癌，就是在细胞染色体以这种方式重新排列时产生的。芭芭拉-麦克林托克（BarbaraMcClintock）在20世纪30年代首次描述了这种功能障碍，她随后于1983年获得了诺贝尔生理学或医学奖。癌症专家通常可以通过基因组测序在肿瘤样本中发现这种特殊的畸变。然而，一部分乳腺癌病例并不存在这种突变模式，这就提出了一个问题：是什么导致了这些肿瘤？这些"冷门"病例引起了研究作者Park和Lee的兴趣。为了寻找答案，他们分析了780例乳腺癌患者的基因组。他们期望在大多数肿瘤样本中发现经典的染色体混乱，但许多肿瘤细胞却没有这种经典分子模式的痕迹。他们看到的不是典型的畸形和不适当修补的单条染色体，而是两条染色体融合了，令人怀疑的是，这两条染色体就在癌基因所在的"热点"附近。就像在麦克林托克的模型中一样，这些重新排列的染色体形成了桥，只不过在这种情况下，桥上有两条不同的染色体。在他们的分析中，三分之一（244例）的肿瘤存在这种独特的模式。Lee和Park意识到他们发现了一种新的机制，即"毁容"染色体的产生和断裂助长了神秘的乳腺癌病例。雌激素在乳腺癌中的新作用？当研究人员放大癌基因激活的热点时，他们注意到这些区域与DNA上的雌激素结合区非常接近。众所周知，当细胞受到雌激素刺激时，雌激素受体会与基因组的某些区域结合。研究人员发现，这些雌激素结合点经常位于发生早期DNA断裂的区域附近。这提供了一个强有力的线索，即雌激素可能以某种方式参与了导致癌基因激活的基因组重组。Lee和Park根据这一线索在培养皿中对乳腺癌细胞进行了实验。他们让细胞接触雌激素，然后使用CRISPR基因编辑技术切割细胞的DNA。当细胞修补断裂的DNA时，它们启动了一个修复链，导致了Lee和Park在基因组分析中发现的同样的基因组重排。众所周知，雌激素会促进乳腺细胞的增殖，从而助长乳腺癌的生长。然而，新的观察结果使人们对这种激素有了不同的认识。这表明，雌激素是癌症发生的一个更核心的角色，因为它直接改变了细胞修复其DNA的方式。研究结果表明，他莫昔芬等抑制雌激素的药物--通常用于乳腺癌患者以防止疾病复发--的作用方式比单纯减少乳腺细胞增殖更为直接。Lee说："根据我们的研究结果，我们认为这些药物除了抑制乳腺细胞增殖外，还可能阻止雌激素在细胞中引发致癌基因组重排。这项研究可改进乳腺癌检测。例如，检测染色体重排的基因组指纹可以提醒肿瘤学家病人的疾病正在复发。"类似的跟踪疾病复发和治疗反应的方法已被广泛用于携带关键染色体易位的癌症，包括某些类型的白血病。研究人员说，从更广泛的意义上讲，这项工作强调了DNA测序和仔细的数据分析在深化癌症发展生物学方面的价值。"这一切都源于一次观察。我们注意到，我们在基因组测序数据中看到的复杂突变模式无法用教科书上的模型来解释，"Park说。"但是现在我们已经把拼图拼好了，根据新的模型，所有的模式都是合理的。这令人无比欣喜"。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1370689.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1370689.htm

改写历史：科学家公布首个具同形孢子蕨类植物的全长基因组

改写历史：科学家公布首个具同形孢子蕨类植物的全长基因组蕨类植物因拥有大量的染色体和大量的DNA而闻名。目前，一种不比餐盘大的蕨类植物保持着最高的染色体数量记录，它的每个细胞核中都有720对染色体。科学家们一直对蕨类植物囤积DNA的倾向感到困惑，而它们的基因组难以处理的大小也使得对它们进行测序、组装和解释成为挑战。现在，最近发表在《自然-植物》杂志上的两篇文章改写了历史，首次公布了具同形孢子蕨类植物的全长基因组，这是一个巨大的群体，包含了所有现代蕨类植物多样性的99%。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1323653.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1323653.htm

巨猿研究揭示 Y 染色体比 X 染色体进化更快

巨猿研究揭示Y染色体比X染色体进化更快猿类性染色体研究来自宾夕法尼亚州立大学、美国国家人类基因组研究所和华盛顿大学的一个国际研究小组为五个类人猿物种和一个较小类人猿物种的性染色体制作了完整的"端对端"参考基因组。他们的研究揭示了雄性特异性Y染色体的快速进化变化。这些发现加深了我们对性染色体进化的理解，有助于我们了解影响类人猿和人类的遗传疾病。类人猿中Y和X染色体的重要性"Y染色体对人类的生育能力非常重要，而X染色体则蕴藏着对生殖、认知和免疫至关重要的基因，"宾夕法尼亚州立大学生命科学维恩-威拉曼讲座教授、生物学教授兼研究小组组长卡捷琳娜-马科娃（KaterynaMakova）说。"我们的研究为今后研究性染色体、它们如何进化以及与之相关的疾病打开了大门。我们研究的非人类巨猿物种都濒临灭绝。获得它们完整的性染色体序列将有助于研究它们在野外的性别特异性散布及其对繁殖和生育的重要基因"。宾夕法尼亚州立大学和美国国家人类基因组研究所的研究人员领导的一项国际合作新生成了六个灵长类物种的性染色体的完整基因组，揭示了类人猿Y染色体的快速进化。这些结果可以为保护这些濒危物种提供信息，并揭示人类和我们近亲中与性有关的遗传疾病。图片来源：设计：鲍勃-哈里斯；摄影：圣地亚哥动物园和塔尔萨动物园从Y染色体变异性看进化的启示这种参考基因组是一个具有代表性的例子，有助于今后对这些物种的研究。研究小组发现，与X染色体相比，Y染色体在不同猿类物种之间的差异很大，而且含有许多物种特有的序列。然而，它仍然受到纯化自然选择的影响--这种进化力量通过清除有害突变来保护其遗传信息。这项新研究最近发表在《自然》杂志上。基因组测序的技术进步马科瓦说："2001年，研究人员对人类基因组进行了测序，但实际上并不完整。当时可用的技术意味着某些空白没有被填补，直到2022-23年由端粒到端粒（Telomere-to-Telomere，简称T2T）联盟领导的一项新的努力。我们利用人类T2T联盟开发的实验和计算方法，确定了我们在世近亲--类人猿--性染色体的完整序列。"类人猿的比较基因组学研究小组为五种类人猿--黑猩猩、倭黑猩猩、大猩猩、婆罗洲猩猩和苏门答腊猩猩--以及一种较小的类人猿--暹罗猿--制作了完整的性染色体序列。他们为每个物种的一个个体生成了序列。生成的参考基因组可作为基因和其他染色体区域的图谱，帮助研究人员对该物种其他个体的基因组进行测序和组装。这些物种以前的性染色体序列不完整，或者婆罗洲猩猩和暹罗猩猩的性染色体序列不存在。该研究的共同第一作者、宾夕法尼亚州立大学博士后研究员KarolPál说："Y染色体的测序一直是个挑战，因为它包含许多重复性区域，而且由于传统的短线程测序技术是在短时间内对序列进行解码，因此很难将得到的片段按照正确的顺序排列。T2T方法使用长读数测序技术，克服了这一难题。我们与美国国家卫生与遗传研究所（NHGRI）的亚当-菲利皮（AdamPhillippy）研究小组合作，结合计算分析的进步，使我们能够完全解决以前难以测序和组装的重复区域。通过比较X染色体和Y染色体之间以及不同物种之间的差异，包括与之前生成的人类X染色体和Y染色体的T2T序列的差异，我们了解到了有关它们进化的许多新情况。"Y染色体的高变异性宾夕法尼亚州立大学医学基因组学中心主任马科瓦说："性染色体开始时与其他任何一对染色体一样，但Y染色体由于在其大部分长度上不与其他染色体交换遗传信息，因此在积累许多缺失、其他突变和重复元素方面一直独树一帜。"因此，研究小组发现，在六个猿类物种中，Y染色体在包括大小在内的各种特征上的变化要比X染色体大得多。在所研究的猿类中，X染色体的大小从黑猩猩和人类的1.54亿个ACTG字母（代表组成DNA的核苷酸）到大猩猩的1.78亿个字母不等。相比之下，Y染色体的大小从暹罗猩猩的3000万个DNA字母到苏门答腊猩猩的6800万个字母不等。例如，人类和黑猩猩之间约有98%的X染色体是一致的，但它们之间只有约三分之一的Y染色体是一致的。研究人员发现，部分原因是Y染色体更有可能被重新排列或部分遗传物质被复制。此外，在Y染色体上，重复序列所占染色体的百分比变化很大。根据物种的不同，重复元素占X染色体的62%到66%，而占Y染色体的71%到85%。与人类基因组中的其他染色体相比，X和Y染色体上的这些百分比都更高。Y染色体生存策略马科瓦说："我们发现猿猴的Y染色体正在缩小，积累了许多突变和重复，并丢失了基因。那么，为什么Y染色体没有像以前的一些假说所说的那样消失呢？我们与坦普尔大学的谢尔盖-科萨科夫斯基-庞德等人合作发现，Y染色体上仍有许多基因在净化选择--一种保持基因序列完整的自然选择--下进化。其中许多基因对精子发生非常重要。这意味着Y染色体不可能很快消失。"研究人员发现，Y染色体上的许多基因似乎采用了两种生存策略。第一种是利用基因冗余--染色体上存在同一基因的多个拷贝--这样基因的完整拷贝就能补偿可能发生突变的拷贝。研究小组首次完成了猿类性染色体上多拷贝基因家族的图谱，从而量化了这种基因冗余。第二种生存策略是利用回文，即DNA字母表中的字母序列后跟有相同但倒置的序列，例如ACTG-GTCA。当基因位于回文染色体内时，就能从回文染色体纠正突变的能力中获益。帕尔说："我们发现，Y染色体可以在两个回文染色体臂的重复序列之间与自身交换遗传信息。当同一基因的两个拷贝位于回文染色体内，其中一个拷贝发生突变时，可以通过与另一个拷贝进行基因交换来挽救突变。这可以弥补Y染色体与其他染色体遗传信息交换的不足。"研究小组还首次获得了猿类性染色体上回文染色体的完整序列，因为以前很难对它们进行测序和研究。他们发现，猿猴Y染色体上的回文染色体特别多而且特别长，但它们通常只在近亲物种之间共享。猿类基因组研究的进展研究人员还与约翰-霍普金斯大学的迈克尔-沙茨及其团队合作，对129只大猩猩和黑猩猩的性染色体进行了研究，以更好地了解每个物种内部的遗传变异，并寻找自然选择和其他进化力量作用于它们的证据。宾夕法尼亚州立大学生物学助理教授、论文作者之一ZacharySzpiech说："通过将大猩猩和黑猩猩的性染色体测序读数与我们的新参考序列进行比对，我们从之前研究过的大猩猩和黑猩猩个体中获得了大量新信息。虽然未来增加样本量将非常有助于提高我们检测不同进化力量特征的能力，但在与濒危物种合作时，这在伦理和后勤方面都可能具有挑战性，因此我们能最大限度地利用现有数据是至关重要的。"研究人员探索了能够解释大猩猩内部和黑猩猩内部Y染色体变异的各种因素，这一分析揭示了Y染色体上净化选择的额外特征。对未来研究和保护工作的影响宾夕法尼亚州立大学生物学助理教授克里斯蒂安-胡贝尔（ChristianHuber）是这篇论文的作者之一，他说："我们将生物信息学技术和进化分析有力地结合在一起，使我们能够更好地解释我们的近亲类人猿性染色体的进化过程。"此外，我们制作的参考基因组将有助于未来对灵长类进化和人类疾病的研究。"编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1435167.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1435167.htm