革命性基因疗法从根本上解决帕金森病问题 灵长类动物实验结果喜人

革命性基因疗法从根本上解决帕金森病问题灵长类动物实验结果喜人逆行AAV选择性地靶向D1-MSN，并通过化学基因调控治疗帕金森症状。资料来源：SIAT多巴胺受体D1表达中刺神经元和D2表达中刺神经元（分别为D1-MSN和D2-MSN）占纹状体神经元的90%。D1-MSN和D2-MSN都接受来自黑质（SNc）的多巴胺能神经支配，但在运动控制中却扮演着相反的角色。投射到球状苍白球内节（GPi）和黑质网状旁（SNr）的D1-MSN构成直接通路并促进运动。相比之下，投射到球状苍白球外节（GPe）的D2-MSNs则构成间接通路，介导运动抑制。在帕金森病中，多巴胺的耗竭会导致直接通路的低活性和间接通路的高活性，从而引起各种运动症状。当前疗法的局限性和新方法以左旋多巴（L-Dopa）为基础的治疗有助于恢复多巴胺系统的功能，是帕金森病的主要治疗方法。遗憾的是，几乎所有长期接受左旋多巴治疗的患者都会出现运动并发症（如运动波动和运动障碍）。因此，我们亟需精确、高效和稳定的治疗方法。由于SNr接受来自D1-MSNs的密集投射，而没有来自D2-MSNs的投射，研究人员提出，可以通过向SNr注射高效逆向腺相关病毒（AAV）来选择性标记D1-MSNs，然后通过在逆向AAV中引入神经元活动调节元件来专门操纵D1-MSNs。为了实现上述目标，他们开发了一种新型AAV胶囊AAV8R12，用于对纹状体中的D1-MSN进行高效逆行标记，还开发了一种新的启动子G88P2/3/7，具有很强的D1-MSN活性。这种基因治疗策略利用化学效应物rM3Ds配合全身给药的激活药物，能够特异性激活D1-MSN，从而驱动D1-MSN介导的直接通路。新策略的结果和潜力在帕金森病灵长类动物模型中，应用针对D1-MSN的特异性回路方法后，运动迟缓、僵直和震颤等典型运动症状得到了极大改善。例如，运动迟缓大大减少，震颤完全消失，运动技能得到恢复。与左旋多巴治疗非特异性地激活大脑和外周器官的多巴胺系统不同，这种新方法精确地操纵了D1-MSN介导的直接通路。与左旋多巴治疗相比，这种回路操控基因疗法不仅疗效显著，而且起效更快、持续时间更长。与左旋多巴通常6小时的治疗窗口期相比，单次用药后症状缓解持续时间超过24小时。在长期（即超过8个月）应用基因疗法后，左旋多巴治疗后出现的运动障碍等运动并发症消失了。除了显示出治疗帕金森病的潜力外，这种操纵回路的基因疗法还为未来开发治疗其他脑部疾病的基于回路的靶向治疗策略铺平了道路。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1395585.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1395585.htm

突破性人工智能方法以10倍的速度识别帕金森病新疗法

突破性人工智能方法以10倍的速度识别帕金森病新疗法研究人员利用人工智能方法大大加快了发现帕金森病治疗方法的速度。剑桥大学的研究人员设计并使用了一种基于人工智能的策略，以确定能够阻止α-突触核蛋白（帕金森病的特征蛋白）凝结或聚集的化合物。研究小组利用机器学习技术快速筛选了包含数百万个条目的化学库，并确定了五种高效力化合物供进一步研究。全世界有600多万人受到帕金森病的影响，预计到2040年，这一数字将增加两倍。目前还没有改变病情的治疗方法。筛选候选药物的大型化学文库--需要在对患者进行潜在治疗测试之前进行--耗费大量时间和金钱，而且往往不成功。利用机器学习提高筛选效率利用机器学习，研究人员能够将初步筛选过程加快十倍，成本降低一千倍，这意味着帕金森病的潜在治疗方法能够更快地到达患者手中。研究结果发表在《自然-化学生物学》（NatureChemicalBiology）杂志上。帕金森病是全球增长最快的神经系统疾病。在英国，现在每37个在世的人中就有一个会在一生中被诊断出患有帕金森病。除运动症状外，帕金森病还会影响胃肠道系统、神经系统、睡眠模式、情绪和认知能力，导致生活质量下降和严重残疾。蛋白质负责重要的细胞过程，但当人们患有帕金森病时，这些蛋白质就会失控，导致神经细胞死亡。当蛋白质折叠错误时，它们会形成称为路易体的异常团块，这些团块在脑细胞内堆积，使脑细胞无法正常运作。"寻找帕金森氏症潜在治疗方法的途径之一，需要确定能够抑制α-突触核蛋白聚集的小分子，而α-突触核蛋白是一种与该疾病密切相关的蛋白质，"领导这项研究的优素福-哈米德化学系米歇尔-文德斯科洛教授说。"但这是一个极其耗时的过程--仅仅确定一个用于进一步测试的候选先导物就可能需要几个月甚至几年的时间"。虽然目前正在进行治疗帕金森病的临床试验，但没有任何改变病情的药物获得批准，这反映出无法直接针对导致该疾病的分子种类。这一直是帕金森病研究的一大障碍，因为缺乏识别正确分子靶点并与之接触的方法。这一技术差距严重阻碍了有效治疗方法的开发。计算药物筛选的创新剑桥大学团队开发了一种机器学习方法，通过对包含数百万种化合物的化学库进行筛选，找出能与淀粉样蛋白聚集体结合并阻止其增殖的小分子。然后，对少数排名靠前的化合物进行实验测试，以筛选出最有效的聚集抑制剂。从这些实验测试中获得的信息以迭代的方式反馈到机器学习模型中，这样经过几次迭代后，就能确定高效力的化合物。错构疾病中心联合主任文德斯科洛说："我们不是通过实验进行筛选，而是通过计算进行筛选。"通过将我们从初步筛选中获得的知识与我们的机器学习模型相结合，我们能够对模型进行训练，以确定这些小分子上负责结合的特定区域，然后我们可以重新筛选，找到更有效的分子"。利用这种方法，剑桥大学团队开发出了针对聚集体表面口袋的化合物，这些口袋是聚集体本身指数级增殖的原因。这些化合物的效力是以前报道的化合物的数百倍，开发成本也低得多。文德斯科洛说："机器学习对药物发现过程产生了真正的影响--它加快了确定最有前途候选药物的整个过程。对我们来说，这意味着我们可以开始多个药物发现项目的工作，而不仅仅是一个。时间和成本的大幅降低使很多事情成为可能，这是一个令人兴奋的时刻。"编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1428165.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1428165.htm

科学家们开发出一种或能治疗帕金森病的纳米抗体

科学家们开发出一种或能治疗帕金森病的纳米抗体免疫系统使用被称为抗体的蛋白质来检测和攻击入侵的病原体。被称为纳米抗体的迷你版--骆驼和鲨鱼等动物血液中的天然化合物--正在被研究用于治疗自身免疫性疾病和癌症。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1319351.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1319351.htm

研究发现提高帕金森病风险的基因突变也抑制了细胞的清理工作

研究发现提高帕金森病风险的基因突变也抑制了细胞的清理工作在被称为轴突的神经细胞部分的末端，有一个突触前终端。在这里，神经冲动被转化为神经递质，后者携带信号穿过两个神经元之间的突触，或一个神经元与一个肌肉细胞或腺体之间的突触。突触上密布着蛋白质，为发生在那里的新陈代谢活动提供能量。它们也是脆弱的结构。维持神经传递所需的代谢活动的强度会对细胞造成压力和损害。如果受损的细胞没有被称为自噬的过程所清除，就会导致细胞碎片的有毒堆积和神经元的死亡，这两种情况都出现在帕金森病中。澳大利亚昆士兰大学的一项新研究考察了自噬功能失调是如何导致神经元退化的。研究人员意识到，当细胞破裂时，它们会发出信号，产生一种叫做内皮素-A（EndoA）的蛋白质，开始清理大脑中的细胞碎片。昆士兰大脑研究所的AdekunleBademosi博士和该研究的主要作者说："我们知道我们可以通过饿死细胞的氨基酸来诱导细胞自噬，随后的碎片分解告诉一种叫做EndoA的蛋白质接近细胞膜并开始回收过程。"他们的研究导致了一种基因突变的发现，这种基因突变与帕金森病风险的增加和大脑中细胞碎片的堆积有关。Bademosi说："我们的团队已经发现，一个与帕金森病有关的突变在一个名为Endophilin-A1的基因中阻止了身体和大脑回收细胞废物的过程。不幸的是，当帕金森病患者的内皮素-A1基因受到影响时，蛋白质EndoA对突触处的这种触发因素变得不敏感，本应被扔出去回收的碎片反而堆积起来。"该研究的结果表明，应该放弃对帕金森病的传统治疗方法，而专注于解决可能成为该病症基础的细胞碎片堆积问题。"现在可能是时候将治疗重点转向自噬，作为这些疾病特征的基础机制。探索使用诱导或抑制自噬的化合物可能为新的、更有效的帕金森病药物铺平道路"。该研究发表在《神经元》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1346601.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1346601.htm

大型临床试验将测试常见化痰药作为帕金森病的治疗方法

大型临床试验将测试常见化痰药作为帕金森病的治疗方法大约十年前，研究人员正在研究一种被称为高雪氏病的新疗法。这种罕见的遗传性疾病使人们缺乏一种叫做葡萄糖脑苷酸酶（或GCase）的酶。研究人员在筛选了数百种已获批准的药物后，发现咳嗽糖浆中的一种常见成分氨溴索（起到化痰作用）能提高GC酶的活性。这一发现之后，帕金森病研究人员注意到了这一点。大脑中低水平的GC酶被认为与帕金森病的病理结构有关，因为这种酶在帮助大脑清除有毒蛋白质方面发挥着关键作用。高达15%的帕金森病患者携带一种特定的基因突变，这种突变减少了GCase的产生，而许多没有这种基因突变的帕金森病患者仍然显示出异常低的GCase水平。因此，如果氨溴索能增加GCase的活性，它能作为帕金森病的治疗方法吗？临床前测试是有希望的，而且很快就变得有可能帮助帕金森病人。但仍有两个问题--该药物是否足以穿过人类的血脑屏障而发挥作用，以及患者能否耐受该药物发挥治疗作用的必要剂量？一项2期人体试验很有希望地回答了这些问题，发现氨溴索在足够大的剂量下可以安全地耐受，进入大脑并提高GCase水平。发表于2020年的研究还显示，氨溴索降低了帕金森病患者体内有毒蛋白质α-突触核蛋白的水平，并有可能改善运动症状。所有这些都为今年在英国开始的一项关键的第三阶段试验铺平了道路。该试验计划招募330名帕金森病患者，为每个受试者提供为期两年的氨溴索或安慰剂。"这将是第一次专门应用于帕金森病遗传病因的药物达到这种水平的试验，代表了10年来在实验室和原则性临床试验中广泛和详细的工作，"试验的首席调查员AnthonySchapira解释道。希望到2025年，该试验将为这种常见的咳嗽药是否能使帕金森病患者受益提供一些新见解。来自慈善机构"治愈帕金森"的威尔-库克说，他的组织正在努力帮助资助像这样的试验，以迅速将新的治疗方法推向临床。这项试验是在寻找帕金森病的新疗法方面迈出的一大步。一旦氨溴索试验开始，它将成为全世界仅有的六项公开记录的帕金森病潜在疾病修饰药物的三期试验之一。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1338829.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1338829.htm