突破性发现：抑制关键酶可阻止帕金森病进展

突破性发现：抑制关键酶可阻止帕金森病进展贝斯以色列女执事医疗中心（BIDMC）的研究人员在《自然通讯》（NatureCommunications）上发表的一项研究为帕金森病（PD）进展的细胞机制提供了新的见解。帕金森病是一种神经退行性疾病，全球约有1000万人患病。帕金森病是一种神经退行性疾病，由产生多巴胺的脑细胞逐渐丧失引起，多巴胺是一种神经递质，对运动和协调至关重要。随着这些神经元的退化和多巴胺水平的下降，帕金森病患者会出现震颤、僵硬、平衡和协调困难等症状。研究人员在资深作者、BIDMC帕金森病和运动障碍中心主任DavidK.Simon,MD,Ph.D.的实验室与剑桥大学和MissionTherapeutics的同事合作进行了互补实验，结果表明，在小鼠模型中抑制一种特定的酶，可以保护通常随着帕金森病的进展而丧失的多巴胺产生神经元，从而有效阻止疾病的进展。这些发现为开发以这种酶为靶点的新型疗法打开了大门，这种疗法可以减缓或预防帕金森病在人体内的进展--这是一种尚未满足的重大需求。第一作者、西蒙实验室的讲师张芳（Tracy-ShiZhangFang）博士说："我们的实验室专注于研究帕金森病的起源，我们希望有一天能够减缓甚至预防患者的疾病进展。目前的研究结果为未来铺平了道路。"研究重点与方法有证据表明，帕金森病患者体内产生多巴胺的细胞之所以死亡，是因为在清除细胞中老化和功能失调的线粒体时出了问题--线粒体是细胞能量的来源，有时被称为细胞的动力室。西蒙及其同事重点研究了在这一过程中发挥作用的一种名为USP30的酶。研究人员观察到，USP30的缺失可防止帕金森氏症样运动症状的出现，增加神经元中受损线粒体的清除，并防止多巴胺生成神经元的缺失。在第二组实验中，研究小组利用MissionTherapeutics公司开发的一种专有分子来阻断该酶在多巴胺分泌神经元中的作用，从而验证了基因敲除研究。与基因敲除小鼠一样，抑制该酶的作用增加了对功能障碍线粒体的清除，保护了多巴胺分泌神经元。哈佛医学院神经学教授西蒙说："这两种实验策略合在一起比单独使用其中一种更有说服力。我们非常重要的发现共同支持了这样一种观点，即减少USP30值得进一步测试其对帕金森病的潜在疾病调节作用。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1397777.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1397777.htm

科学家发现与阿尔茨海默病和帕金森病有关的神秘环状RNA

科学家发现与阿尔茨海默病和帕金森病有关的神秘环状RNA与线性RNA不同，环状RNA（circRNA）具有闭环结构，没有自由末端。长期以来，科学家们一直认为环状核糖核酸（circRNA）影响不大，直到最近才对其进行了深入研究，尤其是它们在大脑健康中的作用。在一项新的研究中，波士顿布里格姆妇女医院的研究人员对这些神秘的circRNA进行了鉴定和编目，发现它们与脑细胞特性以及神经退行性疾病阿尔茨海默氏症和帕金森氏症有关。这项研究的通讯作者克莱门斯-舍尔泽（ClemensScherzer）说："循环RNA长期以来一直被视为垃圾，但我们相信它在人类脑细胞和突触的编程过程中发挥着重要作用。我们发现这些环状RNA在脑细胞中大量产生，包括那些与帕金森氏症和阿尔茨海默氏症有关的脑细胞。"研究人员从190个死后人类大脑中收集了神经元和非神经元细胞（用于比较），并使用总RNA测序来绘制细胞环状RNA中的遗传密码。他们发现，61%的突触circRNA与脑部疾病有关。值得注意的是，他们观察到有4834个circRNA是根据多巴胺神经元和锥体神经元的细胞特性定制的，并在突触通路中富集。中脑的多巴胺神经元控制运动、情绪和动机，而颞叶皮层的锥体神经元则在记忆和语言中发挥重要作用。该研究的第一作者董先军（音译）说："令人惊讶的是，这些基因位置产生的环状RNA而非线性RNA确定了神经元的身份。环状RNA多样性提供了精细调整的细胞类型特异性信息，而来自同一基因的相应线性RNA无法解释这些信息"。众所周知，多巴胺和锥体神经元的退化在神经系统疾病的发展中起着一定的作用。深入研究后，研究人员发现，29%的帕金森病和12%的阿尔茨海默病相关基因产生了circRNA。他们发现，帕金森病基因DNAJC6产生的一种特殊circRNA在多巴胺神经元中的表达量在症状出现之前就已经减少。在全球范围内，他们发现与不同疾病状态相关的基因都会产生circRNA。成瘾相关基因优先在多巴胺神经元中产生circRNA，自闭症相关基因在锥体神经元中产生circRNA，癌症则在非神经元细胞中产生circRNA。他们的发现凸显了circRNA的潜在用途。Scherzer说："天然产生的circRNA有可能成为特定脑细胞的生物标志物，与疾病的早期、前驱阶段有关。环状RNA不易被分解，因此是一种强大的报告工具和治疗手段。它们可以被合成重写，并被用作未来的数字RNA药物。"目前的研究还无法全面了解这种复杂的RNA机制是如何指定神经元和突触身份的。还需要进一步研究circRNA如何发挥作用以及支配其行为的遗传调节因子。不过，这项研究提供了迄今为止对人类脑细胞中循环RNA的最全面分析。"环状RNA的发现改变了我们对神经退行性疾病背后分子机制的认识，"Dong说。"环状RNA比线性RNA更持久，有望成为RNA疗法和RNA生物标记物。"该研究发表在《自然通讯》（NatureCommunications）杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1385455.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1385455.htm

研究人员发现与帕金森病相关的细胞死亡的一个新原因

研究人员发现与帕金森病相关的细胞死亡的一个新原因来自大阪大学的研究人员在对一名临床上典型的帕金森病患者进行尸检时发现了一个意想不到的大脑变化：TDP-43蛋白而非α-突触核蛋白的积累。帕金森病(PD)目前没有已知的治疗方法，创造有效治疗方法的主要挑战之一是--不确定该疾病是如何或为什么发展的。论文中描述的一名患者表现出似乎是标准的PD，既没有该病的家族史也没有可能导致该病的任何基因改变。他有典型的PD运动症状如僵硬、迟钝和平衡问题。另外，他还表现出大脑纹状体中的多巴胺（帮助细胞相互沟通）较低并对药物左旋多巴的治疗反应良好，这两种情况在帕金森病患者中经常出现。患者因肺炎去世后，对其大脑进行了仔细调查。黑质是一个跟帕金森病有关的重要脑区，其显示出炎症增加和脑细胞丢失及其他常见的帕金森病异常，但其他一些跟帕金森病有关的典型变化却没有看到。研究人员无法在任何通常受PD影响的区域找到携带α-突触核蛋白的路易氏体。“这是不寻常的，”该研究的论文第一作者RikaYamashita说道，“当我们进一步观察时，我们意识到该患者的内含物含有另一种类型的蛋白质：43kDa的反式反应DNA结合蛋白，或称TDP-43。”TDP-43蛋白的积累发生在其他神经退行性疾病中，如肌萎缩侧索硬化症和额颞叶变性，但它通常不跟PD相关。然而这份新报告表明，它的积累可能会导致黑质的细胞损失及PD的典型运动症状。该报告的论文第一作者GoichiBeck表示：“该报告对我们如何思考PD的发展有影响。目前大部分寻找PD治疗方法的研究都非常关注α-突触核蛋白--但它可能不是导致该疾病的唯一蛋白质。我们的研究结果表明，TDP-43的积累可能是一个独立于α-突触核蛋白积累的PD的原因。”未来的研究在调查大脑中引起PD的机制时需要将TDP-43考虑在内。这项研究的结果表明了发展PD的新途径并可能导致发现减缓或治愈该疾病的新疗法，而这是目前所缺乏的。PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1307533.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1307533.htm

密集运动有助于延缓帕金森病的疾病进展

密集运动有助于延缓帕金森病的疾病进展来自罗马天主教大学医学院和A.GemelliIRCCS综合诊所基金会的神经科学家发现，剧烈运动可以减缓帕金森病的进展。他们还描述了这一过程背后的生物学机制，为新的非药物治疗方法提供了潜在途径。该研究题为“强化运动通过恢复纹状体突触可塑性改善实验性帕金森病的运动和认知症状”，于7月14日发表在《科学进展》杂志上。该调查由罗马天主教大学和A.GemelliIRCCS综合诊所基金会牵头，并与罗马圣拉斐尔远程信息处理大学、CNR、TIGEM、米兰大学和罗马圣拉斐尔IRCCS等多家研究机构合作。这项研究由弗雷斯科帕金森研究所、纽约大学医学院、马琳和保罗弗雷斯科帕金森病和运动障碍研究所、美国卫生部和MIUR资助。该研究揭示了一种新机制，解释了运动对大脑可塑性的有益影响。天主教大学神经病学正教授兼UOC大学综合诊所A.GemelliIRCCS神经病学主任PaoloCalabresi说：“我们发现了一种从未观察到的有益机制，通过这种机制，在疾病早期阶段进行锻炼会诱发，即使在训练暂停后，对运动控制的有益影响也可能会持续一段时间。这一发现可以指导新的非药物疗法的开发，与现有的药物疗法并用。”先前的研究表明，剧烈的体力活动与重要生长因子——脑源性神经营养因子（BDNF）的产生增加有关。作者使用为期四周的跑步机训练方案在早期帕金森病的动物模型中成功复制了这种现象。他们首次证明了这种神经营养因子如何有助于身体活动对大脑的有益影响。罗马天主教大学医学院的研究人员乔亚·马里诺和费代丽卡·坎帕内利为运动的神经保护作用提供了实验支持。他们采用多学科方法，使用不同的技术来衡量神经元存活、大脑可塑性、运动控制和视觉空间认知的改善。一个关键的观察结果是，每日跑步机训练减少了病理性α-突触核蛋白聚集体的传播。在帕金森病中，这些聚集物会导致特定大脑区域（黑质致密部和纹状体——构成所谓的黑质纹状体通路）的神经元逐渐出现功能障碍，而这对运动控制至关重要。体力活动的神经保护作用与释放神经递质多巴胺的神经元的存活有关。这种存活对于纹状体神经元表达多巴胺依赖性可塑性的能力至关重要，否则这种能力会受到疾病的损害。因此，运动控制和视觉空间学习都依赖于黑质纹状体活动，在接受强化训练的动物中得以保留。研究还表明，BDNF的水平随着运动而升高，与谷氨酸的NMDA受体相互作用。这种相互作用使纹状体中的神经元能够有效地对刺激做出反应，其效果在运动期结束后仍持续存在。PaoloCalabresi教授说：“我们的研究团队正在进行一项临床试验，以测试剧烈运动是否可以识别新的标记物来监测早期患者疾病进展的减缓以及疾病进展的概况。由于帕金森病的特点是重要的神经炎症和神经免疫成分，这些成分在疾病的早期阶段发挥着关键作用，因此该研究将继续研究神经胶质细胞的参与（神经胶质细胞是为神经元提供物理和化学支持的高度专业化的细胞群）。这将使我们能够确定观察到的有益效果背后的分子和细胞机制。”...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1371145.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1371145.htm

研究：帕金森病候选药能缓解部分患者退化症状

研究：帕金森病候选药能缓解部分患者退化症状近日发布在英国《自然·医学》杂志上的新研究显示，一款针对与帕金森病相关的蛋白聚积的候选药物，能缓解症状较严重的帕金森病患者的运动退化症状。新华社报道，帕金森病是一种神经系统变性疾病，临床症状包括震颤、肌肉僵直、运动迟缓等，目前尚无根治方法。帕金森病的产生被认为与大脑内一种名为“α-突触核蛋白”（Alpha-synuclein）的蛋白质异常聚积有关。由瑞士罗氏制药公司开发的候选药物Prasinezumab是首个被设计用来与聚积的“α-突触核蛋白”结合并使其降解的单克隆抗体（Monoclonalantibody）。由罗氏制药公司等组成的国际研究团队在一项为期一年的两期临床试验中，招募了316名帕金森病早期患者，其中105人接受了安慰剂的静脉注射，211人接受了低剂量或高剂量的Prasinezumab抗体注射。虽然初步结果未发现Prasinezumab抗体对帕金森病早期患者的疾病进展有实质性影响，但研究团队随后发现，该抗体可能对症状较严重的帕金森病患者有效。研究人员在进一步分析prasinezumab抗体对患者的潜在疗效后发现，症状较严重的帕金森病患者在接受prasinezumab抗体治疗52周后，其运动退化症状得到缓解。但研究人员也表示，接下来仍需开展更多研究以确定接受更长时间的Prasinezumab抗体疗程是否对病情进展较慢的帕金森病患者有效。2024年4月16日6:56PM

能识别抑制 α- 突触核蛋白聚集的小分子 AI 将帕金森病药物设计提速十倍

能识别抑制α-突触核蛋白聚集的小分子AI将帕金森病药物设计提速十倍英国剑桥大学研究人员使用人工智能（AI）技术大幅加快了帕金森病治疗方法的开发。他们设计并使用了一种基于AI的策略，来识别阻止α-突触核蛋白（帕金森病的特征蛋白）聚集的小分子。研究结果发表在新一期《自然・化学生物学》杂志上。寻找帕金森病潜在治疗方法的一条途径是，识别能抑制α-突触核蛋白聚集的小分子。此次，该团队使用机器学习技术快速筛选了一个包含数百万个条目的化学库，以识别与淀粉样蛋白聚集体结合并阻止其增殖的小分子。最终确定了5种高度有效的化合物。利用AI技术，研究人员将初始筛查过程加快了10倍，并将成本缩减至千分之一，这意味着研发出帕金森病潜在疗法的速度要快很多。(科技日报)