FDA 调查 CAR-T 细胞疗法可能引发 T 细胞继发肿瘤？科济药业回应

FDA调查CAR-T细胞疗法可能引发T细胞继发肿瘤？科济药业回应科济药业30日在微信公众号表示，公司关注到FDA于2023年11月28日发布公告，关于接受靶向BCMA或CD19自体CAR-T细胞免疫疗法治疗的患者中出现T细胞肿瘤的报告。截至目前，科济药业在研CAR-T产品，临床试验治疗患者总数超过500例，其中靶向BCMACAR-T产品250余例，未观察到T细胞肿瘤案例。我们认为，这次事件对公司产品的研发和商业化进程没有实质影响。

科学家发现提升CAR-T人工免疫细胞的能力的方法

科学家发现提升CAR-T人工免疫细胞的能力的方法瑞士西部的研究人员发现了如何增强CAR-T细胞的抗肿瘤能力，这种人工免疫"超级细胞"可用于抗击血癌。在现有的免疫疗法中，使用"CAR-T"细胞治疗某些血癌已显示出显著疗效，但只有一半的患者接受了这种治疗。其中一个主要原因是这些在体外经过人工改造的免疫细胞过早出现功能障碍。来自日内瓦大学（UNIGE）、洛桑大学（UNIL）、日内瓦大学医院（HUG）和沃州大学医院（CHUV）（均为瑞士莱曼癌症中心（SCCL）的一部分）的合作研究小组找到了一种延长CAR-T细胞功能的方法。通过抑制一种非常特殊的新陈代谢机制，研究小组成功地制造出了具有增强免疫记忆的CAR-T细胞，能够更长时间地对抗肿瘤细胞。这些非常有前景的成果最近发表在《自然》（Nature）杂志上。CAR-T细胞免疫疗法是指从癌症患者身上提取免疫细胞（通常是T淋巴细胞），在实验室中对其进行改造，以增强其识别和对抗肿瘤细胞的能力，然后再重新给患者注射。然而，与其他类型的免疫疗法一样，许多患者对治疗没有反应或复发。CAR-T细胞必须在大规模繁殖后才能施用，负责协调这项研究的研究员马蒂亚斯-韦内斯（MathiasWenes）解释说，患者的病史与扩增过程相结合，会使细胞耗尽：它们达到一种终极分化状态，促使其生命周期结束，而没有给它们留出作用于长度的时间。他在伊基克大学医学院医学系和哈工大肿瘤学系丹尼斯-米格里奥里尼教授（PrDenisMigliorini）的实验室工作。癌细胞和免疫细胞的共同机制在缺氧的情况下，癌细胞会采用一种非常特殊的生存机制：它们通过一种被称为'还原羧化'的化学反应，代谢氨基酸谷氨酰胺作为替代能源。''免疫细胞和癌细胞的新陈代谢相当相似，这使它们能够快速增殖。我们在这里确实发现了T细胞也使用这种机制，"该研究的第一作者、UNIL-CHUV肿瘤学系何平之（Ping-ChihHo）教授实验室的博士生艾莉森-雅卡尔（AlisonJaccard）解释说。为了研究还原羧化的作用，科学家们抑制了白血病和多发性骨髓瘤这两种血癌小鼠模型中CAR-T细胞的这种机制。马蒂亚斯-韦内斯总结说："我们改造后的CAR-T细胞繁殖正常，没有失去攻击能力，这表明还原羧化对它们来说并不重要。"用这些CAR-T细胞治愈小鼠更重要的是，用这种方法治疗的小鼠几乎治愈了癌症，这一结果远远超出了研究小组的预期。没有了还原羧化，细胞不再像以前那样分化，并能更长时间地保持抗肿瘤功能。"甚至，这也是我们发现的核心所在，它们往往会转化为记忆T淋巴细胞，这种免疫细胞保留了需要攻击的肿瘤元素的记忆。"记忆T淋巴细胞在次级免疫反应中起着关键作用。它们保留了对以前遇到过的病原体的记忆，并能在病原体再次出现时重新激活--如病毒，也如肿瘤病原体--提供更持久的免疫保护。同样的原理也适用于CAR-T细胞：记忆细胞的数量越多，抗肿瘤反应就越有效，临床效果就越好。因此，CAR-T细胞的分化状态是治疗成功与否的关键因素。我们每个细胞中的DNA在展开后长度约为两米。为了适应微小的细胞核，DNA被压缩在称为组蛋白的蛋白质周围。为了进行基因转录，特定的DNA区域需要展开，而这是通过改变组蛋白来实现的。当T细胞被激活时，组蛋白就会发生改变，一方面使DNA浓缩，阻止基因转录，确保长寿；另一方面打开DNA，允许基因转录，驱动其炎症和杀伤功能。还原羧化作用直接作用于代谢物的生成，即改变组蛋白的小化学元素，从而影响DNA的包装，阻止长寿基因的进入。抑制还原羧化可维持这些基因的开放，促进它们转化为长寿记忆CAR-T。临床应用指日可待？"科学家们用于阻止还原羧化的抑制剂是一种已被批准用于治疗某些癌症的药物。因此，我们建议对其进行重新定位，以扩大其使用范围，并在体外培育出更强大的CART细胞。当然，它们的疗效和安全性还需要在临床试验中进行检验，但我们对此抱有很大的希望。"作者总结道。如果没有瑞士莱曼癌症中心建立的网络，这项潜在的可转化工作将永远无法实现。事实上，不少于四家莱曼研究所的实验室联手完成了这一具有影响力的项目：它们是：联合国教科文组织终身学习研究所（UNIL）、法国高等研究中心（CHUV）、法国高等工程大学（UNIGE）和德国高等教育研究所（HUG）。这些机构之间的联盟促进了各研究小组之间的合作，从而在相互补充的领域（肿瘤代谢、肿瘤免疫学、免疫细胞工程）发挥协同作用。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1386369.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1386369.htm

新型CAR T细胞免疫疗法为卵巢癌患者带来希望

新型CART细胞免疫疗法为卵巢癌患者带来希望CART细胞疗法是一种相对较新的免疫疗法，它涉及从血液中提取病人的免疫细胞（称为T细胞），并在实验室中注射一种新基因，专门攻击肿瘤细胞表面的一种叫做嵌合抗原受体（CAR）的分子。当回到病人身上时，这些T细胞更具攻击性，并像制导导弹一样精确攻击癌细胞。该研究的最后一位作者、卡罗林斯卡学院肿瘤病理学系讲师IsabelleMagalhaes说："这种疗法目前可用于血癌患者，我们想研究是否可以用这种方法来治疗卵巢癌。尽管对现有疗法进行了许多改进，但患卵巢癌的妇女的预后仍然很差"。到目前为止，CART细胞疗法已被证明对实体瘤基本无效。卡罗林斯卡医学院客座教授、第二位作者JonasMattsson说："肿瘤通常产生于对T细胞不利的环境，部分原因是氧气水平低。这可能导致攻击性T细胞被中和，从而损害了治疗效果。所以我们想研究它是否仍然有效"。许多卵巢肿瘤含有间皮素，研究人员想测试三种被编程为攻击这种特殊蛋白质的CAR分子。因此，他们在试管中反复将卵巢癌细胞暴露给编程的CART细胞，并在小鼠身上进行了几次实验。与对照组的小鼠相比，所有三种CART细胞都明显延长了患癌小鼠的生命，其中被称为M1xxCART细胞的类型被证明是最有效的。注射了表达该特定分子的T细胞的小鼠看到肿瘤大小减少，甚至比其他小鼠活得更长。其中几只小鼠甚至被治愈。"在几只小鼠中，我们可以检测到没有任何肿瘤细胞，而且这种效果在治疗开始后仅持续了三个多月。"Mattsson教授说："这证明涉及攻击间皮素蛋白的CART细胞的免疫疗法对卵巢癌是有希望的。希望这一发现将为临床研究铺平道路，我们的目标是预测产生CART细胞的最佳条件，这些细胞能够渗入和攻击肿瘤，并在患有卵巢癌的妇女体内存活。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1342865.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1342865.htm

研究人员解开尖端CAR-T细胞疗法后癌症病情会长时间缓解的原因

研究人员解开尖端CAR-T细胞疗法后癌症病情会长时间缓解的原因研究人员在用于治疗儿童白血病的CART细胞中发现了一种基因特征，它能显示长期疗效。这一突破为优化治疗方法、了解哪些患者反应最佳以及提高长期缓解效果带来了希望。最近发表在《自然-医学》（NatureMedicine）杂志上的这项联合研究将最前沿的免疫疗法设计知识与最先进的计算分析技术相结合，确定了长期最有效的CAR-T细胞基因特征。近年来，CAR-T细胞--针对白血病设计的基因工程T细胞（一种免疫细胞）--已成为治疗复发或无法治愈的罕见白血病（B细胞急性淋巴细胞性白血病或BALL）患儿的既定治疗方案。决定治疗是否会导致白血病的长期缓解--让儿童不再患癌--的关键因素之一是CAR-T细胞在体内的存活时间。到目前为止，人们对这些细胞在体内的存活时间还知之甚少，因此也不知道这种疗法是否有可能在不进行进一步治疗的情况下长期发挥作用。作为CARPALL研究的一部分，来自大奥蒙德街医院（GOSH）、惠康桑格研究所（WellcomeSangerInstitute）和UCL大奥蒙德街儿童健康研究所（UCLGOSICH）的一个合作研究小组在CAR-T细胞治疗（称为AUTO1）后的数年中与患者家庭一起工作，开始了解为什么有些CAR-T细胞会长期存在于体内。这项工作为了解为什么一些CAR-T细胞会长期存在提供了第一块基石。研究小组的目标是在该项目发现的特征基础上，确定细胞群中的关键标志物，并最终了解是否有办法在治疗开始前发现甚至创造出能长期存在的CAR-T细胞。论文第一作者、威康桑格研究所玛丽-斯克洛多夫斯卡-居里研究员纳撒尼尔-安德森（NathanielAnderson）博士说："通过尖端的单细胞基因组学研究，我们首次非常清晰地破解了儿童CAR-T细胞的持久性密码。我们希望我们的研究能提供第一条线索，让我们知道为什么有些CAR-T细胞能持续很长时间--我们知道这对保持儿童在治疗后不再罹患癌症至关重要。最终，这项工作将帮助我们继续改进这种已经改变了生命的治疗方法"。共同第一作者、GOSH儿童血液学顾问、UCLGOSICH荣誉高级临床讲师SaraGhorashian博士说："这项数据首次向我们展示了长效CAR-T细胞的特点，这种细胞不仅能治愈我们研究中的ALL患儿，还能治愈使用不同CAR-T细胞产品治疗不同类型白血病的成人。因此，这让我们相信，该特征可能会更普遍地揭示CAR-T细胞的持久性机制，并让我们开发出更好的治疗方法。我们要感谢所有使我们这样的研究成为可能的儿童和家庭--只有通过他们的奉献，我们才能建立起对这些新疗法的理解，并为全世界的儿童提供更好的治疗"。深入研究CAR-T细胞研究小组能够对参加开创性临床试验（CARPALL试验）的10名儿童的细胞进行研究，这些儿童在接受最初的CAR-T细胞治疗长达五年后仍在接受治疗。这让他们对为什么有些CAR-T细胞会留在患者的血液中，而另一些则会提前消失，这让研究人员在某些情况下会导致癌症复发的现象上有了新的认识。科学家们利用从基因层面分析单个细胞以了解其作用的技术，在长效CAR-T细胞中发现了一种独特的"特征"。该特征表明，血液中的长效CAR-T细胞会转变成一种不同的状态，使它们能够继续在患者体内清除癌细胞。重要的是，这种特征在不同细胞、不同患者以及使用不同CAR-T细胞产品治疗不同类型白血病的成人身上都能看到。但在其他类型的免疫细胞中却没有发现。这表明，作者发现的特征可能不仅是这些长效细胞的标记，而且实际上可能是它们在体内持续存在的原因，并使儿童的病情得到更长时间的缓解。作为研究的一部分，研究人员确定了CAR-T细胞中似乎能使它们在体内长期存在的关键基因。重要的是，这些基因将为今后的研究提供一个起点，以确定CAR-T细胞产品在制造过程中的持久性标记，并最终提高它们的有效性。该研究的共同第一作者、小组负责人、惠康桑格研究所惠康高级研究员、剑桥Addenbrooke医院儿科肿瘤名誉顾问SamBehjati博士说："这项研究是我们在了解CAR-T细胞持久性方面向前迈出的精彩一步，说明了合作科学的力量，以及将开创性临床研究与尖端基因组科学相结合的力量。我们必须在这些新疗法的基础上继续开发和发展，以帮助全世界更多的白血病患儿。"研究家庭的奉献精神这样的研究之所以能够进行，离不开参与研究的儿童和家庭的奉献精神。为了让科学家们研究细胞的长期存活性，孩子们必须在接受初次治疗后的五年内继续为研究捐献细胞。奥斯汀两岁时被诊断出患有BALL，到八岁时，他已经经历了三次复发和广泛的治疗，包括两次骨髓移植。第四次复发时，他已经用尽了所有常规治疗方案。2016年10月，作为CARPALL临床试验的一部分，奥斯汀接受了CAR-T细胞输注。六年多过去了，现年14岁的奥斯汀仍然没有癌症，他的血液中还能检测到长效CAR-T细胞。他是自输液以来一直为这项研究捐献样本的10名儿童之一。他的父亲斯科特说："毫不夸张地说，如果没有这项研究，奥斯汀就不会活着。GOSH的研究团队给了我们很多，我们也想有所回报。参加这项研究不仅给了我们这个机会，我们还希望奥斯汀的数据将来能帮助其他像我们这样的家庭。事实上，我们很喜欢回到GOSH来看我们的团队，让他们成为我们生活的一部分。我为奥斯汀能参与这次研究之旅感到非常自豪"。对研究的持续投入有助于研究人员更好地了解新的前沿疗法，并为未来的家庭改进这些疗法。英国癌症研究中心（CancerResearchUK）的研究信息经理亨利-斯滕内特（HenryStennett）博士说："我们知道，CAR-T细胞疗法等免疫疗法多年来取得了巨大成功，但并非对所有患者都有效，我们需要继续努力找出原因。像这样的研究对于让我们更接近让免疫疗法对更多癌症患者更有效至关重要。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1378331.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1378331.htm

人工智能如何协助科学家找到让CAR-T细胞杀死癌细胞的“词汇”

人工智能如何协助科学家找到让CAR-T细胞杀死癌细胞的“词汇”这项研究最近发表在《科学》杂志上，它是第一次将先进的计算技术应用于一个传统上通过试错实验和使用预先存在的分子而不是合成分子来设计细胞的领域。这一进展使科学家能够预测他们应该在细胞中包括哪些元素--天然的或合成的--以使其具有有效应对复杂疾病所需的精确行为。癌症是一种以身体内细胞的异常生长和分裂为特征的疾病。肿瘤可以影响身体的任何部分，可以是良性的（非癌症）或恶性的（癌症），通过血液或淋巴系统扩散到身体的其他部分。细胞和分子药理学拜尔斯特聘教授温德尔-林博士说："这是该领域的一个重要转变，只有拥有这种预测能力，我们才能到达一个地方，迅速设计出新的细胞疗法，开展所需的活动。"他是加州大学旧金山分校细胞设计研究所的负责人，并领导了这项研究。大部分治疗性细胞工程涉及选择或创造受体，当这些受体被添加到细胞中时，将使其能够执行新功能。受体是架设在细胞膜上的分子，用于感知外部环境，并向细胞提供如何应对环境条件的指令。将正确的受体放入一种称为T细胞的免疫细胞中，可以重新编程，使其识别并杀死癌细胞。这些所谓的嵌合抗原受体（CARs）已经对一些癌症有效，但对其他癌症无效。Lim和主要作者KyleDaniels博士是Lim实验室的研究员，他们关注的是位于细胞内部的受体部分，包含一串氨基酸，每个图案都像一个命令"单词"，指导细胞内的一个行动。这些词如何被串联成一个"句子"，决定了细胞将执行什么命令。今天的许多CAR-T细胞被设计成带有受体，指示它们杀死癌症，但也在短时间内休息一下，就像说："打掉一些流氓细胞，然后休息一下。"结果是，癌症可以继续生长。该团队认为，通过以不同的方式组合这些"词语"，他们可以产生一种受体，使CAR-T细胞能够完成工作而不需要休息。他们制作了一个由近2400个随机组合的命令句子组成的图书馆，并在T细胞中测试了其中的数百个，以了解它们在打击白血病方面的有效性。接下来，Daniels与计算生物学家SimoneBianco博士合作，他在研究时是IBMAlmaden研究中心的研究经理，现在是Altos实验室的计算生物学主任。比安科和他的团队，也是在IBMAlmeden的研究人员萨拉-卡波尼博士，以及当时在IBM做博士后、现在在Altos实验室的王尚英博士，将新的机器学习方法应用于数据，生成全新的受体句子，他们预测这将更加有效。"我们改变了句子中的一些词语，并赋予它新的含义，"丹尼尔斯说。"我们预测性地设计了T细胞，它们不需要休息就能杀死癌症，因为新的句子告诉它们，'把那些流氓肿瘤细胞打掉，然后继续打'。""整体绝对大于部分之和，"Bianco说。"它使我们不仅能够更清楚地了解如何设计细胞疗法，而且能够更好地理解生命本身的基本规则，以及生物如何做它们所做的事情。"鉴于这项工作的成功，卡波尼补充说："我们将把这种方法扩展到多样化的实验数据中，并希望能重新定义T细胞设计"。研究人员相信这种方法将产生用于自身免疫、再生医学和其他应用的细胞疗法。丹尼尔斯对设计自我更新的干细胞感兴趣，以消除对献血的需求。他说，这种计算方法的真正力量超出了制作命令句子的范围，而是理解分子指令的语法。丹尼尔斯说："这是制作细胞疗法的关键，它能准确地完成我们希望它们做的事情。这种方法促进了从理解科学到工程的现实应用的飞跃。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1339927.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1339927.htm