新型光激活化合物以独特方式杀死癌细胞

新型光激活化合物以独特方式杀死癌细胞虽然光动力疗法已被证明是一种有效的癌症治疗方法，但它存在的一个问题是，它需要氧气的存在来产生导致细胞死亡的ROS。由于大多数实体瘤都有缺氧（低氧）的微环境，传统光敏剂的效果会受到限制。为了克服这一局限性，香港城市大学的研究人员开发出一种新型铂增强光激活剂，无需氧气即可有效杀死癌细胞。以铂（II）为基础的化疗方法多年来一直被用于治疗癌症。然而，它们容易产生毒性和耐药性等副作用。铂(IV)，或称铂(IV)，是一种原药，这意味着它在进入癌细胞后被代谢之前没有药理活性，这使它更具吸引力，因为它比铂(II)化合物具有更高的稳定性和更少的副作用。以往的研究表明，在光敏剂中添加铂等过渡金属可以提高光敏剂的效率。因此，研究人员将铂(IV)配合物与有机光敏配体共轭，发现这导致了一种称为"金属增强光氧化"的效应。这一发现促使他们开发出一类新的近红外活化铂（IV）光氧化剂。他们通过静脉注射给患有肿瘤的小鼠注射了新型化合物。四小时后，他们用近红外（NIR）光照射小鼠以激活光氧化剂，结果发现肿瘤体积缩小了89%，肿瘤重量减轻了76%，这表明铂（IV）光氧化剂具有抑癌作用。传统的铂类抗癌药物会导致癌细胞凋亡，而研究人员发现他们的化合物会导致一种独特形式的细胞死亡。该研究的通讯作者GuangyuZhu说："有趣的是，我们发现铂（IV）光氧化物诱导的癌细胞'死亡模式'不同于任何其他抗癌药物。"通过细胞内强氧化应激和细胞内pH值降低的双重作用，启动了一种独特的癌细胞破坏模式"。"近红外激活的铂(IV)光氧化剂通过触发一种独特的细胞死亡形式，以一种与氧无关的方式消除癌细胞。他们观察到，积聚在癌细胞内质网（蛋白质合成和运输枢纽）中的铂（IV）光氧化物被近红外光激活后，无需氧气就能氧化细胞内的生物大分子，产生ROSs、脂质过氧化物和质子。ROS和脂质过氧化物产生的氧化猝灭破坏了癌细胞的重要成分，而质子则降低了细胞内的pH值，形成了不利的酸性微环境。此外，研究人员还观察到铂(IV)光氧化物激活了小鼠的免疫系统，招募并激活了免疫细胞。与对照组相比，光激活后辅助性T细胞的数量增加了7倍，细胞毒性T细胞的数量增加了23倍。细胞毒性或杀伤性T细胞能直接识别并消灭癌细胞，而辅助性T细胞则有助于激活细胞毒性T细胞。"通过诱导非典型坏死，铂（IV）光氧化物可以克服癌细胞对传统光动力疗法和化疗药物的抗药性，激活免疫系统，有效消灭癌细胞，"Zhu说。"这些发现作为概念的证明，表明基于金属增强光氧化的光氧化剂的开发是开发金属基抗癌药物的一个前景广阔的新方向"。研究人员计划开展临床前研究，全面描述新型铂(IV)光氧化剂的化学、生物和药物特性，目的是确定用于临床试验的化合物。该研究发表在《自然-化学》杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1385399.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1385399.htm

科学家创造新分子 利用细胞中的弱点杀死难以治疗的癌细胞

科学家创造新分子利用细胞中的弱点杀死难以治疗的癌细胞得克萨斯大学达拉斯分校的一名研究人员创造的一种新分子通过利用细胞中的一个弱点杀死了各种难以治疗的癌细胞，包括三阴性乳腺癌的癌细胞，而这个弱点以前并不是现有药物的目标。这项研究是利用分离的细胞、人类癌症组织和小鼠生长的人类癌症进行的，最近发表在《自然-癌症》上。作为该研究的共同通讯作者和得克萨斯大学达拉斯分校自然科学和数学学院的化学和生物化学副教授，Jung-MoAhn博士在其职业生涯的十多年里一直致力于开发针对细胞中蛋白质-蛋白质相互作用的小分子药物。他曾使用一种称为基于结构的合理药物设计的方法，创造了治疗耐药性前列腺癌和乳腺癌的潜在候选化合物。在目前的工作中，Ahn和他的同事测试了他合成的一种名为ERX-41的新型化合物对乳腺癌细胞的影响，包括那些含有雌激素受体（ER）和不含有的乳腺癌细胞。虽然对ER阳性乳腺癌患者有有效的治疗方法，但对三阴性乳腺癌（TNBC）患者却没有什么治疗选择，TNBC缺乏雌激素、孕激素和人表皮生长因子受体-2（HER2）的受体。TNBC通常影响40岁以下的女性，并且比其他类型的乳腺癌有更差的结果。Ahn说：“ERX-41化合物没有杀死健康细胞，但它消灭了肿瘤细胞，而不管癌细胞是否有雌激素受体。事实上，它杀死三阴性乳腺癌细胞的效果比杀死ER阳性细胞的效果更好。”“这在当时让我们感到困惑。我们知道它一定是针对TNBC细胞中雌激素受体以外的东西，但我们不知道那是什么。”为了研究ERX-41分子，Ahn与合作者合作，包括共同通讯作者GaneshRaj博士，UT西南医学中心HaroldC.Simmons综合癌症中心的泌尿学和药理学教授，以及UTHealthSanAntonio的产科和妇科教授RatnaVadlamudi博士。Ahn的生物有机/药物化学实验室的前UTD研究科学家Tae-KyungLee博士参与了该化合物的合成工作。研究人员发现，ERX-41与一种叫做溶酶体酸性脂肪酶A（LIPA）的细胞蛋白结合。LIPA存在于一种叫做内质网的细胞结构中，这是一种处理和折叠蛋白质的细胞器。Ahn说：“为了让肿瘤细胞快速生长，它必须产生大量的蛋白质，而这对内质网造成了压力。癌细胞明显地过度产生LIPA，比健康细胞多得多。通过与LIPA结合，ERX-41阻碍了内质网的蛋白质处理，内质网变得臃肿，导致细胞死亡。”该研究小组还在健康小鼠中测试了这种化合物，并观察到没有不良影响。“我们花了几年时间来追寻到底是哪种蛋白质受到了ERX-41的影响。这是最困难的部分。我们追逐了许多死胡同，但我们没有放弃，”Ahn说。“三阴性乳腺癌特别隐蔽--它针对的是年轻的女性；它具有侵略性，而且对治疗具有抗性。我真的很高兴我们发现了一些有可能为这些病人带来重大改变的东西。”研究人员将这种化合物喂给患有人类形式的癌性肿瘤的小鼠，肿瘤变小了。事实证明，该分子还能有效地杀死从切除肿瘤的病人身上收集的人体组织中的癌细胞。他们还发现，ERX-41对其他内质网压力升高的癌症类型有效，包括难以治疗的胰腺癌和卵巢癌以及...PC版：https://www.cnbeta.com/articles/soft/1309299.htm手机版：https://m.cnbeta.com/view/1309299.htm

新型药片靶向"不可药用"蛋白质 选择性杀死癌细胞

新型药片靶向"不可药用"蛋白质选择性杀死癌细胞现在，美国希望之城医院的研究人员开发出了一种名为AOH1996的药片，它能抑制一种与癌症相关的PCNA形式，并在临床前研究中取得了可喜的成果。该研究的合著者之一琳达-马尔克斯（LindaMalkas）说："PCNA就像一个包含多个登机口的大型航空站枢纽。数据表明，PCNA在癌细胞中发生了独特的改变，这一事实使我们能够设计出一种只针对癌细胞中PCNA形式的药物。我们的杀癌药片就像一场暴风雪，关闭了一个关键的航空枢纽，只在携带癌细胞的飞机上关闭所有进出航班。"临床前研究表明，AOH1996能有效治疗来自乳腺癌、前列腺癌、脑癌、卵巢癌、宫颈癌、皮肤癌和肺癌的细胞。此外，它对健康细胞无毒。研究人员在70多种癌细胞系和几种对照细胞中对这种药物进行了测试，发现AOH1996能通过破坏细胞的正常繁殖周期选择性地杀死癌细胞。具体来说，AOH1996针对的是所谓的"转录复制冲突"，当负责基因表达和基因组复制的细胞转录和复制机器相互碰撞时，就会发生这种冲突。这些冲突会产生基因组不稳定性，这是癌细胞的一个特征。AOH1996能阻止DNA有缺陷的细胞分裂，导致癌细胞死亡，但允许健康细胞继续分裂。AOH1996可靶向PCNA蛋白的癌症变体。这里我们看到未经处理的癌细胞（左）和经AOH1996处理的癌细胞（右）正在发生细胞死亡（紫色）。这项研究的第一作者顾龙（LongGu）说："从来没有人把PCNA作为治疗目标，因为它被认为是'不可药用'的，但很明显，CityofHope能够针对这种具有挑战性的蛋白质开发出一种研究药物。我们发现PCNA是导致癌细胞核酸复制错误增加的潜在原因之一。现在我们知道了问题所在，并能对其进行抑制，我们将深入挖掘以了解这一过程，从而开发出更多个性化、有针对性的癌症药物。"研究人员还发现，AOH1996使癌细胞更容易受到会造成DNA或染色体损伤的癌症治疗方法的影响，这表明它可以成为联合疗法中的一种有用工具。虽然以前的研究曾调查过以PCNA为靶点治疗癌症的疗法，但这些疗法似乎并没有在实验室实验中取得进展。希望之城"目前正在进行一期临床试验，以评估这种药片在治疗复发性实体瘤方面的安全性。这项研究发表在《细胞化学生物学》（CellChemicalBiology）杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1374999.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1374999.htm

人工智能如何协助科学家找到让CAR-T细胞杀死癌细胞的“词汇”

人工智能如何协助科学家找到让CAR-T细胞杀死癌细胞的“词汇”这项研究最近发表在《科学》杂志上，它是第一次将先进的计算技术应用于一个传统上通过试错实验和使用预先存在的分子而不是合成分子来设计细胞的领域。这一进展使科学家能够预测他们应该在细胞中包括哪些元素--天然的或合成的--以使其具有有效应对复杂疾病所需的精确行为。癌症是一种以身体内细胞的异常生长和分裂为特征的疾病。肿瘤可以影响身体的任何部分，可以是良性的（非癌症）或恶性的（癌症），通过血液或淋巴系统扩散到身体的其他部分。细胞和分子药理学拜尔斯特聘教授温德尔-林博士说："这是该领域的一个重要转变，只有拥有这种预测能力，我们才能到达一个地方，迅速设计出新的细胞疗法，开展所需的活动。"他是加州大学旧金山分校细胞设计研究所的负责人，并领导了这项研究。大部分治疗性细胞工程涉及选择或创造受体，当这些受体被添加到细胞中时，将使其能够执行新功能。受体是架设在细胞膜上的分子，用于感知外部环境，并向细胞提供如何应对环境条件的指令。将正确的受体放入一种称为T细胞的免疫细胞中，可以重新编程，使其识别并杀死癌细胞。这些所谓的嵌合抗原受体（CARs）已经对一些癌症有效，但对其他癌症无效。Lim和主要作者KyleDaniels博士是Lim实验室的研究员，他们关注的是位于细胞内部的受体部分，包含一串氨基酸，每个图案都像一个命令"单词"，指导细胞内的一个行动。这些词如何被串联成一个"句子"，决定了细胞将执行什么命令。今天的许多CAR-T细胞被设计成带有受体，指示它们杀死癌症，但也在短时间内休息一下，就像说："打掉一些流氓细胞，然后休息一下。"结果是，癌症可以继续生长。该团队认为，通过以不同的方式组合这些"词语"，他们可以产生一种受体，使CAR-T细胞能够完成工作而不需要休息。他们制作了一个由近2400个随机组合的命令句子组成的图书馆，并在T细胞中测试了其中的数百个，以了解它们在打击白血病方面的有效性。接下来，Daniels与计算生物学家SimoneBianco博士合作，他在研究时是IBMAlmaden研究中心的研究经理，现在是Altos实验室的计算生物学主任。比安科和他的团队，也是在IBMAlmeden的研究人员萨拉-卡波尼博士，以及当时在IBM做博士后、现在在Altos实验室的王尚英博士，将新的机器学习方法应用于数据，生成全新的受体句子，他们预测这将更加有效。"我们改变了句子中的一些词语，并赋予它新的含义，"丹尼尔斯说。"我们预测性地设计了T细胞，它们不需要休息就能杀死癌症，因为新的句子告诉它们，'把那些流氓肿瘤细胞打掉，然后继续打'。""整体绝对大于部分之和，"Bianco说。"它使我们不仅能够更清楚地了解如何设计细胞疗法，而且能够更好地理解生命本身的基本规则，以及生物如何做它们所做的事情。"鉴于这项工作的成功，卡波尼补充说："我们将把这种方法扩展到多样化的实验数据中，并希望能重新定义T细胞设计"。研究人员相信这种方法将产生用于自身免疫、再生医学和其他应用的细胞疗法。丹尼尔斯对设计自我更新的干细胞感兴趣，以消除对献血的需求。他说，这种计算方法的真正力量超出了制作命令句子的范围，而是理解分子指令的语法。丹尼尔斯说："这是制作细胞疗法的关键，它能准确地完成我们希望它们做的事情。这种方法促进了从理解科学到工程的现实应用的飞跃。"...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1339927.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1339927.htm

钙过量 - 科学家开发出杀死癌细胞的新方法

钙过量-科学家开发出杀死癌细胞的新方法钙离子在细胞功能中起着至关重要的作用，但如果钙离子含量过高，就会对细胞造成危害。研究人员最近开发出一种化合物，可通过调节细胞内的钙离子流入来靶向摧毁肿瘤细胞。这种创新方法利用了肿瘤组织内已有的钙离子，无需外部钙源。《AngewandteChemie》杂志上发表的一篇论文详细介绍了这一研究成果。生物细胞需要钙离子来维持线粒体（细胞的动力室）的正常运转。然而，如果钙离子过多，线粒体过程就会失衡，细胞就会窒息。由韩国首尔梨花女子大学的尹珠英（JuyoungYoon）领导的研究小组与来自中国的研究小组一起，利用这一过程开发出了一种协同抗肿瘤药物，它可以打开钙离子通道，从而在肿瘤细胞内引发致命的钙离子风暴。研究人员瞄准了两个通道，第一个是外膜上的通道，另一个是内质网中的钙通道，内质网也是一个储存钙离子的细胞器。位于外膜的通道在暴露于大量活性氧（ROS）时打开，而内质网中的通道则被一氧化氮分子激活。为了产生能打开外膜钙通道的ROS，研究人员使用了染料吲哚菁绿。这种生物活性剂可通过近红外线照射激活，不仅能引发导致ROS的反应，还能使环境升温。研究小组解释说，局部高温会激活另一种活性剂BNN-6释放一氧化氮分子，从而打开内质网中的通道。在肿瘤细胞系试验成功后，研究小组又在植入肿瘤的小鼠体内测试了一种注射制剂。为了创造出一种生物兼容的复合药物，研究人员将活性成分装入了微小的改性多孔硅珠中，这种硅珠对人体无害，但能被肿瘤细胞识别并转运到细胞内。将这些微珠注入小鼠血液后，研究人员观察到药物在肿瘤内积聚。照射近红外线成功地触发了作用机制，接受这种制剂的小鼠几天后肿瘤就消失了。作者强调，这种离子流入方法可能也适用于相关的生物医学研究领域，因为类似的机制可以激活不同于钙离子通道的离子通道，从而找到新的治疗方法。编译来源：ScitechDaily...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1415569.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1415569.htm