研究发现小鼠自带先天性基因疗法 可避免基因突变
研究发现小鼠自带先天性基因疗法可避免基因突变在成为成熟的信使核糖核酸（mRNA）之前，前mRNA会在细胞核内被修改。内含子（RNA的非编码部分）被去除，外显子（RNA的编码部分）被拼接在一起，形成成熟的mRNA。然后，成熟的mRNA被输出到细胞质中，细胞的核糖体"机器"在那里将遗传信息解码成细胞过程所需的蛋白质。但是，RNA也可以通过非编码RNA来调节基因活动，因为非编码RNA的基因序列并不用于生成蛋白质。4.5SH就是这样一种非编码RNA，它只存在于小鼠和大鼠等小型啮齿动物体内。4.5SH基因形成了一个大型的串联重复序列集群，即在一个基因中多次重复的DNA短序列，每个细胞中的分子数超过10,000个。由日本北海道大学研究人员领导的一项新研究发现，4.5SHRNA的作用是规避小鼠DNA在mRNA成熟过程中发生的突变。该研究的通讯作者之一中川伸一说："4.5SHRNA于20世纪70年代被发现，尽管它在许多类型的组织中大量存在，但其功能40多年来一直是个谜。"研究人员发现，敲除小鼠的4.5SH基因是致命的，会导致小鼠在胚胎阶段死亡，这表明4.5SHRNA是小鼠体内一种重要的非编码RNA。中川说："众所周知，小鼠基因组中编码重要蛋白质的基因有许多致命突变。"4.5SHRNA具有大量清除这些突变的能力--本质上，它是一种天然的基因疗法，可以防止突变"。RNA测序显示，4.5SHRNA能保护转录组（所有RNA转录本的集合，包括编码和非编码）免受异常外显子的影响，否则这些异常外显子会引入过早的终止密码子，即终止蛋白质翻译过程的信号，或者移帧突变，即改变序列读取方式的插入或缺失。通过分析4.5SHRNA的分子结构，研究人员发现它由两部分组成：一个是能识别异常外显子的传感器模块，另一个是能与异常外显子碱基配对的效应模块，以防止它们通过一种叫做替代剪接的过程并入mRNA中。在替代剪接过程中，一个突变的外显子会在剪接过程中被跳过，从而产生一种功能相似的新蛋白质（称为异构体），而不会丢失原有的蛋白质。中川说："据我们所知，这是第一个自然产生的RNA能够以明确的开/关方式调节替代剪接的例子。我们的研究还表明，这种非编码RNA中的很大一部分可能参与控制替代剪接。"4.5SHRNA可作为小鼠的天然基因治疗剂，防止RNA变异（左）。通过对4.5SHRNA进行工程设计，有可能将其用于治疗人类遗传疾病（右）中川真一/北海道大学通过了解4.5SHRNA的模块化结构，研究人员设计出了一种可编程剪接调节器（嵌合RNA），以诱导跳过感兴趣的目标外显子。他们设计的嵌合RNA可以成为基因工程的有用工具。中川说："我们的发现表明，通过修改4.5SHRNA的传感器模块，有可能开发出只识别特定基因突变的新型基因治疗药物，这样我们就有可能阻止与疾病相关的有毒区域表达。"这项研究发表在《分子细胞》（MolecularCell）杂志上。...PC版：https://www.cnbeta.com.tw/articles/soft/1404415.htm手机版：https://m.cnbeta.com.tw/view/1404415.htm
